凝血与抗凝血平衡紊乱

.,病理生理学专题,凝血与抗凝血平衡紊乱,.,概述凝血系统功能紊乱*抗凝血系统功能紊乱*血管、血细胞的异常DIC*DIC的病因及诱因DIC的发病机制DIC的临床表现DIC诊断和防治的病理生理基础,.,机体的凝血与抗凝血平衡,动态平衡,.,公元2世纪,Galen(129-199)认为：血液在血管内如潮水般流向身体四周，然后自然消失。16世纪中叶才对此提出质疑。,19世纪初,Hewson证实凝块纤维源于血浆,Babingtong将其命名为纤维蛋白,并认识到它是由其前体纤维蛋白原转变而来（这是现代凝血概念的起源）。,血液凝固研究认识简史,17世纪初，W.Harvey(1578-1657)提出了血液循环理论。,17世纪中叶,M.Malpighi(1628-1694)用显微镜观察到毛细血管，并从血细胞和血清中分出“凝块纤维”，进行形态研究。,19世纪末,Buchanan发现“凝血酶”，随后Schmidt提出其前体凝血酶原的存在。由此形成了凝血机制的基本概念。,.,1964年，Macfarlane和Davie等分别提出了凝血的瀑布学说,少量FXII即能使大量凝血酶原转为凝血酶。内源凝血途径为主的基础。,20世纪初,1905年Morawitz综合有关研究结果提出凝血理论。这是外源凝血途径的基础，认为Fg/II/TF/Ca2+参与凝血。其后50年其他的凝血因子陆续被发现。,血液凝固研究认识简史,20世纪90年代，Davie和Broze先后对经典的凝血学说进行了修正，提出了组织因子途径学说。目前公认的就是凝血过程的两阶段学说。,21世纪后，随分子生物学的飞速发展，对内皮细胞功能凝血相关因子的基因表达、结构变化及抗凝治疗方面均有了新的认识与进展。14个因子（PK/HMWK）,.,凝血与抗凝血系统保持相对平衡,血液,（血管内）,（血管外）,（正常）,（异常）,不凝,凝固,凝固（血栓性疾病）,多发性微血栓DIC,消耗性凝血障碍,循环,止血,出血,不凝（血友病）,.,.,抗凝血系统,纤溶系统,凝血系统,【正常凝血系统激活】,1）机体的止血功能血管的痉挛收缩；血小板激活；启动凝血反应；血粘度增高。2）血液凝固的链式反应（1964-Macfarlane）血浆凝血因子;血液凝固的“反馈模型”理论3)血小板在止、凝血过程中的作用(1)一相聚集,形成血栓;(2)二相聚集,参与凝血:PF3的参与使反应效率增高106倍,释放Fbg，V,/vWF,XIII及ADP；其它活性:胶原,BloodCoagulation,.,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板激活,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,组织因子,外源性(组织因子)凝血途径,内源性(接触因子)凝血途径,pt,DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:5081950832MonroeDM,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2006;26:41-48,激活,.,共同凝血途径的三个阶段：,1.因子FX激活成FXa凝血酶原激活物的形成2.凝血酶原（FII）激活成凝血酶(FIIa）凝血酶的形成3.纤维蛋白原(Fbg)转变成纤维蛋白(Fbn)纤维蛋白的形成,.,【凝血因子异常】,一、与出血倾向有关的凝血因子异常1、遗传性血浆凝血因子缺乏血友病：A()，B()，C()血管性假血友病:1/3型(vWF),2型(vWF质)2、获得性血浆凝血因子减少1）凝血因子生成障碍Vk缺乏：致、合成肝功能严重障碍：凝血因子生成2）凝血因子消耗：如DIC时,.,与凝血因子异常相关的疾病,1、血友病,是一组由于遗传性凝血酶原激活物生成障碍造成的出血性疾病。包括:血友病A（缺乏症）血友病B（缺乏症）血友病C（缺乏症）血友病A是典型的性染色体(X染色体)隐性遗传疾病表现：内出血，创伤后出血不止,.,沙皇尼古拉二世和他的儿子阿列克谢,沙皇尼古拉二世和他的儿子阿列克谢,.,2、血管性假血友病,病因：vWF（血管性假血友病因子）缺乏,platelet,vWF,GPb-,GPb/a,actived,与凝血因子异常相关的疾病,vWF,.,二、与血栓形成倾向有关的凝血因子异常,1、相关基因改变(遗传)凝血/抗凝/纤溶/血小板膜R的各种基因突变2、血浆凝血因子水平和活性(遗传？)多态性基因R353Q突变是缺血性心脏病的危险因素/变异/点突变变异？3、环境因素（疾病或不良习惯）分娩/激素/手术/节食/吸烟/三高/内皮损伤4、获得性血浆凝血因子（应激）I因子与心梗、缺血性心脏病密切,.,凝血系统,.,抗凝系统的组成,细胞抗凝系统单核巨噬细胞系统/肝细胞系统：对凝血因子、组织因子、凝血酶原激活物及可溶性纤维蛋白单体的吞噬、清除作用。体液抗凝系统丝氨酸蛋白酶抑制物类蛋白酶类组织因子途径抑制物纤溶系统,【抗凝血系统】,1)细胞抗凝,单核吞噬细胞系统:凝血因子,TF,ET,Pln,免疫复合物等,肝细胞系统:合成PC,AT-,Plg.灭活a,a,a等,2)体液抗凝,(1)血浆抗凝物质,(2)蛋白C(PC)系统,(3)纤溶系统,TFPI：灭活a,a,内皮C合成！,AT-,HC-：抑,X,Pln,其它:肝素,2-MG,1-AT,C1抑制物等,(凝血调节系统),PC+Ca2+aAPC灭活Va/a/抑X,PS-APC抗凝(释放t-PA,灭活PAI),PCI:是APC的天然抑制物,TM:VEC的IIR,TM+II激活PCAPC,构成：Plg/PAs/PAIs/2-AP/TAFI等。,激活:两个途径t-PA,uPA和KK系统,纤维蛋白降解:,BloodCoagulationAndAnti-coagulation,PC,.,【三大抗凝体系】,外源性凝血途径,接触性血栓途径,激活,激活,激活,激活,激活,AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175,.,肝素类、戊糖及水蛭素抗凝作用位点,Va,Xa,IIa,VIIIa,激活,激活,激活,激活,激活,MackmanN.NATURE.2008;451:914-918,XIa,IXa,.,（一）AT-减少或缺乏与血栓倾向获得性缺乏,一、血浆中抗凝因子异常,.,遗传性缺乏,AT-缺乏/异常症通常可产生反复性、家族性深部静脉血栓症,AT-基因位于1号染色体，约19Kb。由于遗传因素引起的AT-基因变异，可导致AT-缺乏、异常症的发生。分为：型：质/量均(Ia/Ib)型：活性异常a/b/c,.,（二）蛋白C和蛋白S缺乏与血栓倾向,1、获得性缺乏,VitK缺乏或应用VitK拮抗剂等严重肝病、肝硬化等口服避孕药、妊娠等情况,PC和PS缺乏的原因：（二者均依赖Vk）,.,2、遗传性缺乏、异常症蛋白C和蛋白S缺乏均为常染色体显性遗传，包括数量缺乏和结构异常（临床上多形成深部静脉血栓）。3、APC抵抗指需在血浆中加入更多的APC，才能达到正常时同样部分凝血活酶时间(APPT)延长的现象（APC能够使Va和a因子失活）见于抗PC抗体、PS缺乏、抗磷脂综合征和V/基因突变。,（二）蛋白C和蛋白S缺乏与血栓倾向,.,二、血浆中纤溶因子异常,（一）纤溶功能亢进引起的出血倾向1、获得性纤溶功能亢进见于：富含tPA的器官损伤，某些恶性肿瘤，肝功能严重障碍，DIC时继发纤溶亢进，溶栓疗法（尿激酶/链激酶）2、遗传性纤溶亢进见于2-抗纤溶酶缺乏症、PAI-1缺乏症,罕见！,.,二、血浆中纤溶因子异常,（二）纤溶功能降低与血栓形成倾向1、遗传性原因所致纤溶功能低下PAI-1基因多态性改变、先天性PLg异常症2、获得性血浆纤溶活性降低血栓前状态、动/静脉血栓形成性疾病、高脂血症、缺血性中风及口服避孕药等患者往往有tPA降低及PAI-1增高等纤溶功能降低。,.,血栓形成相关的先天性异常,.,血管及各种血细胞在机体的凝血与抗凝平衡过程中发挥重要作用。,.,【血管内皮细胞在凝血抗凝中的作用】,1.产生许多生物活性物质:PGI2/NO/ADPase/扩血管/抑Pt2.调节凝血与抗凝血功能：异常时TF促进凝血；通过TFPI，TM-PC，肝素，2-巨球蛋白等抗凝3.调节纤溶系统功能：通过t-PA，u-PA的4.调节血管紧张度5.参与炎症反应的调节6.维持微循环的功能,一、血管内皮细胞的功能（血液与组织间的屏障）,VEC生理抗凝、病理促凝,.,二、血管内皮细胞的抗凝作用,VEC正常时不表达TF，产生TFPI生成PGI2/NO/ADP酶等扩血管物质，抑Pt聚集产生tPA，uPA等纤溶酶原激活物抗凝作用：表达TM表达肝素样物质产生2-巨球蛋白,.,【血管的异常】,一、血管内皮细胞的损伤1、机械刺激（压力、切应力、张力）2、生化刺激（激素/细胞因子/PAF/代谢产物等）3、免疫学刺激（内毒素/补体/活化的WBC/体内异物等）二、血管壁结构的损伤1、获得性血管损伤型、型超敏反应导致血管损伤2、先天性血管壁异常遗传性出血性毛细血管扩张症、单纯性紫癜,.,【血细胞的异常】,一、血小板在凝血中的作用及其异常（一）血小板在凝血中的作用,粘附,血管内皮损伤，内皮下胶原暴露,血小板与胶原结合,被胶原,凝血酶ADP,TXA2,PAF激活,（adhesion）,.,聚集（aggregation）血小板相互之间的结合静息时无聚集刺激时聚集伸出伪足，同时血小板脱颗粒,.,释放（release）致密颗粒释放ADP，5-HT颗粒释放纤维蛋白原、纤维连接蛋白等粘附性蛋白产生蛋白激酶C，TXA2等收缩（constrict）血管收缩，使血凝块硬化，止血过程更加牢固吸附（adsorption）悬浮于血浆中的pt其表面能吸附许多凝血因子,血小板的激活与作用,Platelet,.,血小板粘附在内皮下胶原,血小板不可逆聚集并释放,红细胞、白细胞、血小板示意图,.,（二）血小板异常,1、血小板数量异常1）血小板减少：400X109/L(原发:慢粒/真红/继发:感染)2、血小板功能异常先天性缺乏GPb/:巨大pt综合征1）遗传性因素:受体异常GPb/a先天异常:Glanzmanpt无力症GPa/a异常pt功能：尿毒症/肝硬化/骨髓增生/急白等2）获得性因素：pt功能：血栓前状态、血栓性疾病、糖尿病等,.,二、白细胞异常,白细胞增多时阻塞毛细血管，导致微循环障碍,激活的白细胞分泌炎性细胞因子，使内皮细胞单核细胞等释放大量组织因子，启动凝血系统。白细胞激活的酶类可损伤血管基底膜和基质。急性白血病早期40%患者可有出血倾向。,.,三、红细胞异常,红细胞数量的增多使血液粘滞度增高（例如：真性红细胞增多症时）。红细胞释放ADP增多促进血小板的聚集。红细胞的大量破坏可发生DIC。,.,DIC是指在某些致病因子作用下，机体凝血系统被激活，大量促凝物质入血,形成纤维蛋白微血栓，造成凝血物质和血小板大量消耗，同时继发纤维蛋白溶解亢进，使血液由高凝固状态转为低凝固状态的病理过程。,一、DIC的概念,.,Waterhouse-Friderichsensyndrome,二、DIC的病因及诱因,（一）DIC的病因,.,.,（二）影响DIC发生发展的因素（诱因）,吞噬、清除血液中的凝血酶，纤维蛋白等促凝物清除纤溶酶/FDP/内毒素等坏死组织，细菌等“封闭”其功能全身性Shwartzman反应（SanarelliG.1924年）,1、单核吞噬细胞系统功能受损：,.,2、肝功能严重障碍,蛋白C、AT-、纤溶酶原等合成减少凝血因子的灭活障碍肝细胞坏死，释放TF,.,有原发(遗传性AT-，PC,PS缺乏症)和继发之分。如：妊娠三周孕妇血中Pt、I/V/X/等渐；而AT-、t-PA、u-PA，PAI。随妊娠血液高凝明显，故产科意外易发DIC。强烈应激亦有此改变。,3、血液高凝状态,.,休克导致微循环障碍巨大血管瘤时微血管血流缓慢，出现涡流低血容量时，肝肾抗凝和纤溶功能受损缺氧、酸中毒加重MC,酸中毒时凝血因子酶活性升高，pt聚集性加强，肝素抗凝活性减弱。5、纤溶系统功能状态：高龄、吸烟、妊娠后期、糖尿病等可使纤溶功能，6-氨基己酸使用不当等。,4、微循环障碍,.,三、DIC的发病机制,DIC发生发展的机制十分复杂，许多方面尚未明了。现在认为：DIC是原发病全面触发了机体正常的凝血机制而致凝血物质消耗过多，血液由高凝固转变为低凝固的过程。我们按DIC发病的发展过程来动态研究其不同时期的主要特点和机制。典型的DIC经过一般分为三期：,.,（一）高凝期,血液凝固为顺序cascade，生理情况下，凝血瀑布链主要由TF+/a共同激活X,启动凝血过程。1.触发因素:1）组织损伤已知TF在各部位组织广泛存在(以脑,肺,胎盘为丰富)。TF的锚定和trigger作用。病因组织TF作用损伤入血,TF+Ca2+-PL,XXa,a,Thrombin,Fbg,Fbn,.,组织因子的活性,组织组织因子活性（/mg）肝脏10肌肉20脑50肺脏50胎盘蜕膜2000,.,2）血管内皮损伤,既往认为：病因作用血管内皮细胞广泛受损胶原暴露丝氨酸残基露出（活性部分）a,VEC表达大量TF,局部激活凝血系统,微VCP,激活*血小板,Pt粘附聚集释放反应,胶原,激活白细胞,现在认为：病因作用,刺激和损伤血管内皮细胞（VEC）,内皮损伤并非一种孤立事件,M,PMN,TVEC,TNF,IL-1,IFN,PAF,O2-.,C3,C5_,大量Fbn,用作制抑,+,用作凝抗,I,TF,TM/PC,TFPIHS/AT-t-PAPAI-1,.,.,内皮损伤诱发血栓形成示意图,凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带,胶原,组织因子,凝血酶IIa,血小板激活,凝血酶原II,ADP,TXA2,凝血瀑布,血栓,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板聚集,PollackCV,etal.TheJournalofEmergencyMedicine.2008(34)4:417-428,.,3)其它激活凝血系统的途径,大量胰蛋白酶释入循环激活凝血酶某些恶性肿瘤细胞分泌促凝蛋白溶酶体酶的释放蛇毒或蜂毒大量溶血,.,.,2.高凝期基本表现,在微血管内广泛形成微血栓阻塞微循环；但尸检往往不能发现这一病变。该期持续时间短，其临床症状常为原发病掩盖而不明显，故临床不易发现DIC的发生。实验室检查特点：凝血时间和复钙时间缩短，血小板粘附性增强。,.,（二）凝血因子消耗性低凝期,这是更重要的一期，它来自高凝期。机体血液之所以由高凝低凝状态，其根本原因在于原发病全面触发凝血系统后，造成了凝血因子的大量消耗。消耗较多的：、pt，其次为:，I等因此，临床上将DIC又称为消耗性凝血病。,1.机制：,.,该期持续时间长，常为DIC的主要临床经过和凝血特点，表现为程度不等的多部位出血或出血倾向。3.实验室检查特点：1)凝血酶原时间(PT)延长:II,12s,15s。【活化部分凝血活酶时间,APTT(反映水平)】2)纤维蛋白原(FIB)含量进行性:I,2.3g/L,1.6g/L3)血小板(PLT)进行性:100 x109/L或pt活化,2.基本表现：,.,.,（三）继发性纤溶亢进期(低凝期),DIC时，往往在原发病启动凝血系统的同时也就激活了纤溶系统，只是前者为一链式的瀑布反应，后者则是随病程发展PA逐步激活PLg的过程。当微血管中广泛形成纤维蛋白微血栓随凝血因子不断消耗贻尽，纤溶作用便会凸显出来。其激活途径如下所示：,1.纤溶酶原的激活：,外激活途径,内激活途径,纤溶酶原的激活,.,2.纤溶酶的作用：,1）降解Fbg和Fbn使微血栓溶解此外还可水解、a等。2）形成具有抗凝作用的FDP抑制纤维蛋白的聚合（X、Y、D）抑制凝血酶活性（Y、E）抑制血小板粘附聚集（most）,继发性纤溶亢进和Fbg,Fbn水解模式图,.,3.实验室检查特点：,1）血浆纤溶酶原：N=25556mg/L2）凝血块或优球蛋白(ELT)溶解时间缩短：3）FDP的测定：PlasmaProtamineParacoagulationTest(3P试验阳性)D-dimer(DD)：DIC继发性纤溶亢进时，D-二聚体在血浆中增多,该指标具特异性。,参考范围：20-400gL，500gL有临床意义,.,.,DIC过程中纤溶功能的变化及其影响,C凝血功能过度活化,出血,广泛微血栓形成,凝血亢进、抗凝、纤溶有所减弱,凝血低下、纤溶、抗凝增强,止、凝血功能障碍，出血倾向,DIC时凝血-抗凝血平衡紊乱的演变过程模式图,.,四、DIC对机体的影响和临床表现,DIC的临床表现可因原发病、DIC类型、分期不同而有较大差异，最常见表现有出血、休克、贫血及器官功能障碍等。,1882例DIC患者临床表现分析出血休克栓塞意识障碍微血管病性溶血病例数（n）18296204371328发生率（%）97.232.923.27.00.4,.,四、DIC对机体的影响和临床表现,常为DIC患者最初的表现。可有多部位出血倾向，如皮肤瘀斑，紫癜；呕血、黑便；咯血、血尿、牙龈出血、鼻出血及阴道出血等。出血程度不一，严重者可同时多部位大量出血；轻者可只有伤口或注射部位渗血不止等。,（一）出血,.,Bleeding,出血是最常见的临床表现,DIC出血（腹主动脉瘤）,.,.,1.凝血物质被消耗而减少：I,II,V,X,pt2.纤溶系统激活3.FDP的形成4.微血管损伤,导致出血的机制可能与下列因素有关：,.,（二）休克,微血管内广泛微血栓,.,（三）微血管病性溶血性贫血,DIC病人可伴有一种特殊类型的贫血，即微血管病性溶血性贫血。该贫血属溶血性贫血，其特征是：外周血涂片中可见一些特殊的形态各异的红细胞，称为裂体细胞(schistocyte)。外形呈盔形、星形、新月形等。统称为红细胞碎片；由于该碎片脆性高，易发生溶血。,.,红细胞碎片形成与裂体细胞,.,RBC悬挂在纤维蛋白索上（扫描电镜，左2000，右5200）,.,DIC是由于各种原因所致凝血系统被激活，全身微血管内微血栓形成，导致缺血性器官功能障碍。微血栓累及脏器不同，可有不同的临床表现，严重时可MSOF。肾：可导致双侧肾皮质坏死及急性肾衰肺：可出现呼吸困难,肺出血,导致呼衰,（四）器官功能障碍,.,消化系统：可出现吐泻、出血、黄疸、肝功能衰竭等肾上腺：皮质出血、坏死导致华-佛综合征(Waterhouse-Friderichsensyndrome)垂体：发生坏死，可致席汉综合征(Sheehansyndrome)神经系统：可出现神志模糊、嗜睡、昏迷、惊厥等非特异症状,.,Waterhouse-Friderichsensyndrome,Sheehanssyndrome,.,Microthrombus(myocardium),Microthrombus(liver),.,.,五、DIC的诊断及防