抗菌药物概论

周黎明四川大学华西医学中心,第三十八章抗菌药物概论,Theprincipleofantibacterialagent,第三十八章抗菌药物概论,ThePrincipleofAntibacterialAgent,内容提要,1.抗菌素药物与细菌、机体的关系2.抗菌药物的常用术语3.抗菌药物的作用机制4.细菌耐药性5.抗菌药物合理应用原则,教学基本要求,掌握:抗菌药物的常用术语：抗菌谱、化疗指数。抗菌药物的作用机制。细菌耐药性的概念、分类。抗菌药物合理应用原则。熟悉：细菌耐药性的机制。抗菌药物的常用术语：抗菌素药、抗生素、抑菌药、杀菌药、抗生素后效应。了解：抗菌药物，机体和细菌之间的关系。化疗药物、抗微生物药物的概念。,机体-抗菌药-细菌之间的关系,抗菌谱（antibacterialspectrum）抗菌药物的抗菌范围。广谱抗菌药指对多种病原微生物有效的抗菌药，如四环素（tetracycline）、氯霉素（chloromycetin），第三、四代氟喹诺酮类（fluoroquinolones），广谱青霉素和广谱头孢菌素。窄谱抗菌药指仅对一种细菌或局限于某属细菌有抗菌作用的药物，如异烟肼（isoniazid）仅对结核杆菌有作用，而对其他细菌无效。抗菌药物的抗菌谱是临床选药的基础。,抗菌药物的常用术语,抗菌药物的常用术语,抗菌药（antibacterialdrugs）对细菌有抑制和杀灭作用的药物，抗生素和人工合成药物（磺胺类和喹诺酮类等）抗生素（antibiotics）由各种微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生，能杀灭或抑制其它微生物的物质。抗生素分为天然的和人工半合成的，前者由微生物产生，后者是对天然抗生素进行结构改造获得的半合成产品。,抑菌药（bacteriostaticdrugs）*是指仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物，如四环素类、红霉素类、磺胺类等。杀菌药（bactericidaldrugs）*是指具有杀灭细菌作用的抗菌药物，如青霉素类、头孢菌素类、氨基苷类等。,抗菌药物的常用术语,最低抑菌浓度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）*测定抗菌药物抗菌活性大小的一个指标。*指在体外培养细菌1824h后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。最低杀菌浓度（minimumbactericidalconcentration,MBC）*是衡量抗菌药物抗菌活性大小的指标。*能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度称为最低杀菌浓度。*有些药物的MIC和MBC很接近，如氨基苷类抗生素，有些药物的MBC比MIC大，如-内酰胺类抗生素。,抗菌药物的常用术语,化疗指数（chemotherapeuticindex，CI）*是评价化学治疗药物有效性与安全性的指标，常以化疗药物的半数动物致死量LD50与治疗感染动物的半数有效量ED50之比来表示：LD50/ED50，*或者用5%的致死量LD5与95%的有效量ED95之比来表示：LD5/ED95。*化疗指数越大，表明该药物的毒性越小，临床应用价值越高。*对青霉素类药物，化疗指数大，几乎对机体无毒性，但可能发生过敏性休克这种严重不良反应。,抗菌药物的常用术语,抗生素后效应（postantibioticeffect，PAE）*细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下降，低于MIC或消失后*细菌生长仍受到持续抑制的效应,抗菌药物的常用术语,首次接触效应（firstexposeeffect）*抗菌药物指在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间(数小时)以后，才会再起作用。*氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。,抗菌药物的常用术语,抗菌药物的作用机制,1.抑制细菌细胞壁的合成2.改变胞浆膜的通透性3.抑制蛋白质的合成4.影响核酸和叶酸代谢,抗菌药物的作用机制,细菌耐药性,1.细菌耐药性产生的原因2.耐药性的种类3.耐药的机制4.耐药基因的转移方式5.多重耐药的产生与对策,细菌耐药性,1.细菌耐药性产生的原因*天然抗生素是细菌产生的次级代谢物，用以抵御其它微生物，保护自身安全的化学物质*人类将细菌产生的这种物质制成抗菌药物用于杀灭感染的微生物，微生物接触到抗菌药，也会通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵抗抗菌药物，形成耐药性。,2.耐药性的种类*固有耐药（intrinsicresistance）固有耐药性又称天然耐药性，是由细菌染色体基因决定，代代相传，不会改变的，如链球菌对氨基苷类抗生素天然耐药。*获得性耐药（acquiredresistance）。获得性耐药是由于细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭。如金黄色葡萄球菌产生-内酰胺酶而对-内酰胺类抗生素耐药。,细菌耐药性,3耐药的机制产生灭活酶抗菌药物作用靶位改变改变细菌外膜通透性影响主动流出系统,细菌耐药性,产生灭活酶:使抗菌药物失活细菌产生的抗菌药物灭活酶是耐药性产生的最重要机制之一，使抗菌药物在作用于细菌之前即被酶破坏而失去抗菌作用。这些灭活酶可由质粒和染色体基因表达。-内酰胺酶*由染色体或质粒介导。*对-内酰胺类抗生素耐药，使-内酰胺环裂解而使该抗生素丧失抗菌作用。,细菌耐药性,细菌耐药性,氨基苷类抗生素钝化酶：细菌在接触氨基苷类抗生素后产生钝化酶使后者失去抗菌作用。常见的氨基苷类钝化酶有乙酰化酶、腺苷化酶和磷酸化酶。其他酶类：细菌可产生氯霉素乙酰转移酶灭活氯霉素产生酯酶灭活大环内酯类抗生素。金黄色葡萄球菌产生核苷转移酶灭活林可霉素。,抗菌药物作用靶位改变：由于改变了细胞内膜上与抗生素结合部位的靶蛋白细菌与抗生素接触之后产生一种新的、原来敏感菌没有的靶蛋白靶蛋白数量的增加,耐药的机制,改变细菌外膜通透性：,耐药的机制,改变细菌外膜通透性：*很多广谱抗菌药都对铜绿假单胞菌无效或作用很弱，主要是抗菌药物不能进入铜绿假单胞菌菌体内，故产生天然耐药。*细菌接触抗生素后，可以通过改变通道蛋白（porin）的性质和数量来降低细菌的膜通透性而产生获得性耐药。*在铜绿假单胞菌还存在特异的OprD蛋白通道，该通道允许亚胺培南通过进入菌体，而当该蛋白通道丢失时，同样产生特异性耐药。,耐药的机制,突变（mutation）：*对抗生素敏感的细菌因编码某个蛋白的基因发生突变，导致蛋白质结构的改变，不能与相应的药物结合或结合能力降低。*突变也可能发生在负责转运药物的蛋白质的基因、某个调节基因和启动子，从而改变靶位、转运蛋白或灭活酶的表达。*喹诺酮类（回旋酶基因突变）、利福平（RNA聚合酶基因突变）的耐药性产生都是通过突变引起的。,耐药基因的转移方式,转导（transduction）：*由噬菌体完成，由于噬菌体的蛋白外壳上掺有细菌DNA，如这些遗传物质含有药物耐受基因，则新感染的细菌将获得耐药。*药物耐受基因将此特点传递给后代。,耐药基因的转移方式,转化（transformation）：*细菌将环境中的游离DNA（来自其它细菌）掺进敏感细菌的DNA中，使其表达的蛋白质发生部分的改变。*肺炎球菌耐青霉素的分子基础即是转化的典型表现，耐青霉素的肺炎球菌产生不同的青霉素结合蛋白（PBPS），该PBPS与青霉素的亲和力低。*对编码这些不同的PBPS的基因进行核酸序列分析发现有一段外来的DNA。,耐药基因的转移方式,接合（conjugation）：*细胞间通过性菌毛或桥接进行基因传递的过程。*编码多重耐药基因的DNA可能经此途径转移，它是耐药扩散的极其重要的机制之一。*可转移的遗传物质中含有质粒的两个不同的基因编码部位一个编码耐药部分，叫耐药决定质粒（R-determinantplasmid）；另一个质粒称为耐药转移因子（resistancetransferfactor）,含有细菌接合所必须的基因。*两个质粒可单独存在，也可结合成一个完整的R因子。,耐药基因的转移方式,多重耐药的产生与对策多重耐药的概念：细菌对多种抗菌药物耐药称为多重耐药(multi-drugresistanceMDR)，又名多药耐药。,多重耐药的产生与对策,抗菌药物合理应用原则,1.尽早确定病原菌2.按适应证选药3.抗菌药物的预防应用4.抗菌药物的联合应用5.防止抗菌药物的不合理使用6.患者的其它因素与抗菌药物的应用,尽早确定病原菌*对其进行体外抗菌药物敏感试验，从而有针对性的选用抗菌药物。*如果病人感染症状很重，可在临床诊断的基础上预测最可能的致病菌种。*根据细菌对各种抗菌药的敏感度与耐药性的变迁，选择适当的药物进行经验性的治疗。,抗菌药物合理应用原则,按适应证选药*各种抗菌药物有不同的抗菌谱，即使有相同抗菌谱的药物还存在药效学和药动学的差异，故各种抗菌药物的临床适应证亦有所不同。*例如，广谱青霉素类的氨苄西林曾是治疗大肠埃希菌感染的基础药物，然而目前报道大肠埃希菌的耐药已达80%，所以严重的大肠埃希菌感染应选用第三代头孢菌素类和氟喹诺酮类治疗。,抗菌药物合理应用原则,抗菌药物的预防应用预防用药仅限于以下几种情况：苄星青霉素，普鲁卡因青霉素或红霉素常用于风湿性心脏病患儿及常发生链球菌咽炎或风湿热的儿童和成人，以防风湿热的发作，而且需数年以上疗程的预防用药，直到病情稳定；若在流行性脑膜炎发病的季节，可用磺胺嘧啶口服做预防用药；,抗菌药物合理应用原则,进入疟疾区的人群在进入前二周开始服用乙胺嘧啶与磺胺多辛的复方制剂，时间不宜超过3个月；青霉素、阿莫西林、头孢唑啉可分别用于风湿性心脏病、先天性心脏病人工瓣膜患者、进行口腔、上呼吸道、尿道及心脏手术前；用青霉素或阿莫西林用于战伤、复合外伤、闭塞性脉管炎患者截肢手术后，以防止由产气荚膜杆菌引起的气性坏疽，对青霉素过敏者可用克林霉素或甲硝唑；胃肠道，胸腹部手术后用药13天。,抗菌药物合理应用原则,抗菌药物的联合应用（1）联合用药的适应证：不明病原体的严重细菌性感染，为扩大抗菌范围可选联合用药，待细菌诊断明确后即调整用药。单一抗菌药物尚不能控制如腹腔穿孔所致的腹膜感染。结核病、慢性骨髓炎需长期用药治疗。,抗菌药物合理应用原则,抗菌药物的联合应用（1）联合用药的适应证：两性霉素在治疗隐球菌脑炎时可合用氟胞嘧啶，减少两性霉素的毒性反应。大剂量青霉素治疗细菌性脑膜炎时可加入磺胺等联合用药的目的是利用药物的协同作用而减少用药剂量和提高疗效，从而降低药物的毒性和不良反应。,抗菌药物合理应用原则,一般将抗菌药物作用性质分为四大类型*第一类为繁殖期杀菌药（），如-内酰胺类抗生素；*第二类为静止期杀菌药（），如氨基苷、多粘菌素类抗生素等，它们对繁殖期、静止期细菌都有杀菌作用；*第三类为快速抑菌药（），如四环素、大环内酯类；*第四类为慢速抑菌药（），如磺胺类药物等。,抗菌药物合理应用原则,联合应用的四种效果：*产生协同（+）*