甲硝唑不良反应临床报告文献分析.doc

成人高等教育毕业设计（论文）题 目：甲硝唑不良反应临床报告文献分析专 业： 药学专业 学习层次： 专 科 形式： 函 授 年 级： 2015级 学 号： 姓 名： 陈润平 指导教师： （2017 年 5 月）广东食品药品职业学院成人教育处制毕业论文成绩考核表指导教师评语： 指导教师 （签章） （公章） 2017 年 月 日评审小组意见： 负责教师 （签章）成绩： 2017 年 月 日注：毕业论文要求具有中级以上职称的教师或专业技术人员为指导教师，指导教师应对学生实习过程中的实验技能、论文完成情况和综合能力作出全面评语。成绩评定由学校评审小组按论文实际水平评定。成绩按优秀、良好、中等、及格、不及格五级记分。甲硝唑不良反应临床报告文献分析摘 要：目的分析国内外甲硝唑引起的不良反应并分析其一般规律,为合理用药提供参考。方法以甲硝唑为关键词检索2002年1月-2012年12月CNKI与CALIS系统中有关不良反应的个案报道,对用药原因、给药剂量、不良反应发生时间、临床表现等进行回顾性分析。结果 75例患者中国内以静脉滴注给药居多占55.0%,国外口服给药占80.0%;联合用药34例占45.3%,单独用药41例占54.7%;选择甲硝唑治疗的原因主要包括牙周疾病占22.7%、预防感染占22.7%、生殖系统占14.7%及胃肠道感染占12.0%等;甲硝唑的主要不良反应为全身性损害占29.3%、皮肤及附件损害占22.3%、神经系统损害占13.3%等,出现不良反应的日剂量集中在0.5g占84.0%,不良反应发生时间集中在给药后3d内占76.0%。结论:临床应重视甲硝唑致ADR,警惕其严重ADR(如过敏性休克、精神异常)的发生,确保用药安全。但常规剂量口服较安全临床仍应重视其不良反应的危害性,尽量避免长期与大剂量使用。 更多还原关键词：甲硝唑; 不良反应; 全身性损害; 皮肤损害; 甲硝唑为硝基咪唑类抗厌氧菌药物的代表，又名灭滴灵，可抑制细菌脱氧核糖核酸的合成，干扰细菌的生长、繁殖，最终致细菌死亡。甲硝唑除对放线菌的作用较弱外，对几乎所有的厌氧菌都有良好的杀菌作用，且对脆弱拟杆菌也有效，但对需氧菌均无效。临床广泛用于腹腔、阴道和口腔等部位的疾病感染1。笔者现将甲硝唑所致不良反应（ADR）的文献资料进行统计与分析，以为临床用药提供参考与借鉴。1 资料与方法以“甲硝唑”、“灭滴灵”为题名检索词，检索万方数据库（19982015 年）中有关甲硝唑致ADR 的文献资料，排除（1）非病例报道；（2）重复报道。经检索后，符合筛选标准的文献资料共174 篇，包含212例病例。将所得病例按患者年龄、性别、给药途径、原患疾病、 ADR 发生时间、表现、转归进行归纳与分析。2 结果2.1一般资料给药途经中，135例（63.68）为静脉滴注，67例（31.60）为口服，5 例（2.36）为外用，3 例（1.42）为冲洗，静脉滴注-外用和口服-灌洗各1例（0.47）；用药原因以（术后）预防用药为主，共52 例（24.53），其余病例的原患疾病多为牙周疾病和厌氧菌感染，其中牙龈（髓）炎25例（11.79）、牙周炎13例（6.13）、冠周炎和阑尾炎各 12 例（5.66）、盆腔炎 8 例(3.77)。甲硝唑致ADR 患者性别与年龄。2.1.1表1病例性别与年龄分布（n）Tab 1 Age and sex distribution（n）性别年龄/岁合计构成比101120213031404150516061707180 80不详/男性11117252512841010449.06女性01022322012640110750.47不详001000000010.47合计1214057452414811212100.00构成比/ 0.479.9118.8726.8921.2311.326.603.770.470.47100.002.2ADR 发生时间ADR 发生时间详见表2。表2ADR 发生时间Tab 2 Onset time of ADR时间d1d2d33 d合计10 min1129 min 30 min例数/n232477264022212构成比/10.8511.3236.3212.2618.8710.38100.002.3ADR 构成与临床表现甲硝唑致ADR 的表现形式各异，可累及神经、肝肾、呼吸、消化、心血管、血液、运动等人体各系统。ADR 构成与临床表现详见表3。2.4过敏史、预后与转归所有病例中，21 例（9.90）无过敏史，11 例（5.19）有过敏史，其余病例过敏史不详。对磺胺过敏者6 例，其中3 例同时对其他药物过敏（1例为青霉素、螺旋霉素，1例为解热镇痛药，1 例为卡那霉素）；对青霉素过敏者2 例；3 例过敏药物不表3 ADR 构成与临床表现（n）3.3神经系统Tab 3 Clinical manifestations and constitute of ADRs（n）神经系统ADR 的发生率也较高，精神异常、双硫仑样反应是其主要表现形式。甲硝唑可抑制乙醛脱氢酶，干扰乙醇在累及系统例数构成比/临床表现（例数）变态反应9846.23药疹（26）、过敏性休克（24）、荨麻疹（7）、过敏反应（5）、疱疹（5）、高热（4）、局部溃烂（3）、皮体内的氧化，因而可加强乙醇的作用，导致双硫仑反应，使血炎（3）、变态反应（2）、咽喉过敏（2）、濒死感（2）、口腔炎（2）、角膜炎（2）、舌炎（2）、血管神经液中乙醛蓄积7，而有9例（90.00）双硫仑样反应病例为酒后性水肿（1）、眼脸口腔水肿（1）、阴道黏膜炎（1）、皮肤反应（1）、咽部水肿（1）、静脉炎（1）、口出现，提示应用甲硝唑后，应避免饮酒和接触含酒精药（物）炎（1）、唇炎（1）、眼炎（1）品。精神异常病例均为静脉滴注，9例（75.00）发生于用药次神经系统5626.42精神异常（12）、双硫仑样反应（10）、呕逆（3）、癫痫（3）、双下肢（皮肤）麻木（2）、四肢强直性日至第5日。出现精神异常，可能与以下原因有关：1）甲硝唑痉挛（2）、末梢（周围）神经炎（2）、视力障碍（2）、口腔溃疡（2）、锥体外系（2）、抽搐（2）、暂时性视力障碍（1）、多发性神经病（1）、口唇麻木肿胀（1）、静止性震颤（1）、面部肿胀（1）、意识静脉给药后，有效浓度可持续12 h，且血清蛋白结合率低于障碍（1）、惊厥（1）、颤抖（1）、抑郁（1）、近视（1）、复视（1）、耳鸣（1）、耳聋（1）、嗜睡（1）5，可使血药浓度长期保持较高状态，并使机体各组织器官肝肾系统188.49血尿（5）、尿潴留（4）、出血性膀胱炎（2）、转氨酶升高（2）、肾损害（2）、尿路刺激征（1）、胆囊（包括神经中枢）处于药物高浓度状态，进而影响体内电解质胀痛（1）、黄疸（1）的平衡与稳定；2）甲硝唑能通过血脑屏障，健康人脑脊液中的运动系统83.77肌张力障碍（5）、膝关节疼痛（2）、全身肌肉疼痛（1）药物浓度约为同期血药浓度的45，这可使药物更易作用于呼吸系统83.77哮喘（4）、咳嗽（3）、呼吸暂停（1）神经中枢，诱发ADR。提示在应用甲硝唑时，应尽量避免与有消化系统83.77 腹痛（4）、消化道出血（1）、胃出血（1）、急性胃炎（1）、呕吐（1）心血管系统 83.77 频发性室性早搏（2）、窦性心动过缓（2）、心律失常（2）、阵发性室上性心动过速（1）、心悸（1）中枢神经系统毒性或能增强血脑屏障通透性的药物联用；对血液系统31.42紫癜（2）、白细胞血小板减少（1）于代谢功能异常的患者和需长期用药者，则应密切关注精神其他52.36 黑毛舌（2）、血糖升高（1）、泌乳减少（1）、色斑（1）症状的变化。合计212100.003.4肝肾损伤详。有家族过敏史者1 例（0.47）。有甲硝唑用药史者8 例出现肝肾系统ADR 的病例中，8 例为静脉滴注，6 例为口（3.77）。服；于用药第2 天及以后发生的为13 例（72.22）。提示由于经对症处理后，112例（52.83）于处理当日缓解或痊愈，甲硝唑口服吸收迅速且完全，肝肾损害的出现与用药途径关93例（43.87）在14 d 内痊愈。有1例32岁的女性患者在口服系不大；肝肾系统ADR 多为迟发型反应。可能的原因为：甲硝甲硝唑后，颈部瘙痒、局部呈红色，并在6个月后形成不褪色的唑半衰期长，代谢时70通过肝脏，30通过肾脏，长期高浓度褐色斑2。有1例（0.47）死亡病例为42岁的女性患者，在静可加重肝肾负荷，也更易出现药物体内蓄积。鉴于此，临床在脉滴注用药第4天时，发生过敏性休克，于当日死亡3。给患者用药前，应详细了解患者病史、过敏史，定期监测其肝肾2.5因果关系评价功能，注意药物对肾脏的潜在影响并适当调整用药方案8，尤其依据国家药品不良反应监测中心的ADR 报告表中有关是与有肝肾损害的药物联用时及肝肾功能不全者使用时。ADR 分析的5个问题，对所有病例进行关联性评价。212例病3.5心血管系统例中，评价为“肯定”的有54例（25.47），“很可能”的为151例文献中出现了8 例心脏方面的ADR，6 例（75.00）为口（71.23），“可能”的为7例（3.30）。服，2 例为静脉滴注；5 例（62.50）发生于第2 天及以后。提3 讨论示心脏方面的ADR 应与用药时间和药物的体内蓄积相关。鉴3.1重点人群与发生时间于有7 例（87.50）为心律失常病例，而药源性心律失常的发由表1可知，甲硝唑ADR 的发生与性别关系不大；多发于病机制不完全明确9，有基础性心脏疾病患者用药时，临床应3140岁的人群（26.89）。由表2 可知，ADR 发生时间从即注意监测其心功能变化情况。刻到数日以后都有，以第1天发生的为多（58.49），尤其是用鉴于（术后）预防用药为甲硝唑的首要用药原因，有资料10药30 min 后（36.32）。发生ADR 的患者多为静脉滴注用药，显示腹部手术患者围术期抗菌药物以甲硝唑的应用率最高多无甲硝唑用药史。静脉滴注用药患者中，用药中的前30 min（48.6），临床应注意掌握（术后）预防用药的指征，减少不必内发生ADR 的为40例（30.30）。提示甲硝唑所致ADR 可能要的用药，以降低ADR 的发生。同时，由于甲硝唑临床应用广以迟发型为主；临床重点关注人群为3140 岁和静脉用药患泛，使其引起的ADR 类型多样、表现复杂，临床应警惕甲硝唑者，尤其是首次用药者。重点时段为用药首日和静脉用药的致严重ADR（如过敏性休克、精神异常），以确保用药安全。前30 min。参考文献3.2过敏性休克 1 赵延斌.口服甲硝唑片致罕见不良反应1例J.中国医院由表3可知，变态反应发生率高居首位，且表现形式多样，药学杂志，2008，28（24）：2 152.药源性疾病中最常见的药疹和过敏性休克病例位居前列（分 2 李惠云，贾玉礼，王存玉.甲硝唑致奇痒后留褐色斑1例别占26.53、24.49）。发生过敏性休克的为7 例男性和17J.医药导报，2005，24（1）：50.例女性；6 例（25.00）无过敏史，1 例（4.17）有过敏史；2 例 3 付树华.静脉滴注甲硝唑致严重后果1例J.临床误诊误（8.33）有用药史；除2 例为口服、1 例为冲洗外，其余21 例治，2009，22（5）：75.（87.50）均为静脉滴注用药，与陈吉生4报道的药源性过敏性 4 陈吉生.药源性过敏性休克 522 例分析J.中国药房，休克以静脉用药发生率最高相符。23例（95.83）发生于用药2005，16（1）：55.首日，其中17例（70.83）于15 min 内发生，均高于丁小丽等5 5 丁小丽，雷招宝，付 萍.甲硝唑致过敏性休克40例文献报道的92.50和62.50。且1 例于过敏性休克发生当日死分析J.药学与临床研究，2010，18（3）：310.亡。虽然有资料6显示，相对于健康者，有药物过敏史者，更易 6 汤 静，刘皋林.注射用头孢噻肟钠致过敏性休克48 例发生药物过敏性休克。但对无家族史、无过敏史、无用药史者文献分析J.抗感染药学，2008，5（1）：61.和用药等情况不详的患者，更应重视其首次用药过程的体征 7 郑雪冰，孙晓莉，李 苹.甲硝哩致双硫仑样反应18例临变化，尤其是静脉用药的前15 min 内。床分析J.中国急救医学，2007，27（2）：189.3. 结论 甲硝唑作为临床常用的抗厌氧菌和滴虫药，说明书描述其不良反应多为胃肠道反应或神经系统症状，偶见荨麻疹、瘙痒等。由于其不良反应轻微且发生率低，因此常被临床医师忽略。经调查发现，甲硝唑的不良反应与说明书的描述存在略微不同 其可引起的不良反应主要有全身性损害占、皮肤及附件损害占神经系统损害占全身性损害主要表现为过敏性休克、变态反应、发热等；皮肤损害主要表现为固定性药疹、荨麻疹、瘙痒、水泡等；神经系统损害主要表现为手足麻木、行走困难、锥体外系反应、抽搐等，不良反应大多为可逆的。 甲硝唑引起不良反应的日剂量在 时占，当日剂量 时，国 内 有 例 占，日剂量，国外例占，不良反应是否随日剂量的升高而增加在本调查中未能体现。在不良反应发生时间上，国外多集中在给药后发生占，国内多集中在内占，这与国内外的给药病因、给药途径、给药剂量等因素不同密切相关。本次调查有例属于不可逆不良反应，一例单独口服甲硝唑，后因肝脏坏死死亡；另一例截瘫的患者因感染先口服甲硝唑，术后静脉滴注，给药期间分别与万古霉素、利福平、磺胺甲噁唑甲氧苄啶、替考拉宁联合使用，在给药个多月后发生不可逆脑病，表现为嗜睡和构音障碍；例均属于大剂量服用甲硝唑而导致严重不良反应，临床需予以注意。另外在调查中发现例甲硝唑较罕见的不良反应骨骼肌与关节损害，一例岁女性以日剂量口服甲硝唑后，出现双脚肌肉酸痛并蔓延至双腿；曹景丽等报道一例岁女性静脉滴注甲硝唑以及一例岁男性口服甲硝唑后均出现双膝关节疼痛。由本次调查可见，甲硝唑的不良反应仍属轻微，只要发现及时，措施得当均可治愈，建议在用药前详细询问患者过敏史，尽量避免大剂量长期服用。合并用药与甲硝唑不良反应的关系在本次调查中未能体现，与该药的药物相互作用还有待进一步研究探讨。琴等报道一致，因此预防医院获得肺炎是今后工作的重点。 抗菌 物使用 本次调查抗菌药物使用率为，已达到卫生部三级医院抗菌药物使用率 要求，其中内科抗菌药物使用率、外科抗菌药物使用率、其他科抗菌药物使用率，可见妇科和儿科存在滥用抗菌药物的现象，今后的工作中应重点监测控制；抗菌药物使用率的科室有肝胆外科、胃肠外科、骨外科、产科、儿科、新生儿科，应加强对这些科室的培训及监管，严格规范使用抗菌药物。调查结果还显示，抗菌药物使用目的上治疗用药多于预防用药