CCB抗动脉粥样硬化循证和机制PPT课件

-,1,钙拮抗剂50年的发展历程,CCB类降压药诞生*多种功效，及适应症*因其短效，心血管事件发生率高,维拉帕米1963硝苯地平1972地尔硫卓1974,非洛地平1981尼群地平1981依拉地平1983贝尼地平1988硝苯地平控释片1987维拉帕米缓释片1982;COER1991,氨氯地平1986拉西地平1989乐卡地平1989阿折地平1989,缓释/控释*通过缓释/控释技术获得中长效的降压效果.*仍没有预防心梗的作用,长效制剂*可预防各类心血管事件,-,2,CCB抗动脉粥样硬化的循证依据动物研究和人体研究细胞分子生物学机制,-,3,Nissenetal,fortheCAMELOTinvestigators.JAMA.2004;292:2217-2226.,安慰剂(n=49),依那普利(n=40),氨氯地平(n=47),P均值的患者N=136,0,0.4,0.8,1.2,1.6,2.0,2.4,安慰剂(n=95),依那普利(n=88),氨氯地平(n=91),粥样斑块体积百分比的改变(%),P.001,P=0.08,P=0.31,P=0.12,CAMELOT/NORMALISE:IVUS冠状动脉粥样硬化斑块体积,-,4,ELSA欧洲拉西地平抗动脉粥样硬化研究,主要入选标准年龄4575岁SBP:150210mmHg;DBP:95115mmHg颈动脉超声检查的最大血管内膜中层厚度(IMT)320mg/dL胰岛素依赖糖尿病心肌梗塞(过去12个月之内)中风(过去6个月之内)颈动脉内膜剥脱术史,ZanchettiAetal.Circulation.2002;106:2422-2427.,-,5,0123,导入期,剂量调整期,剂量维持期,-1013,4567891011随访,61218243036424859天,25mg,12.5mg,氢氯噻嗪(如需要),6mg,4mg,50mg,100mg,12.5mg,25mg,安慰剂,阿替洛尔,氢氯噻嗪(如需要),临床检查,月,拜访,药物治疗,检测项目,血压,试验期,B超,拉西地平,ELSA研究设计,ZanchettiAetal.Circulation.2002;106:2422-2427.,-,6,Intima内膜Media中层Adventitia外层,-,7,颈动脉内膜中层厚度(IMT),CBMmax:双侧颈总动脉远端和分叉处共四处血管壁最大IMT的平均值,颈外动脉,颈总动脉,分叉,颈内动脉,颈内动脉,颈总动脉,增厚:1.0,1.3mm,斑块:1.3mm,正常:1.0mm,分类,位置,ZanchettiAetal.Circulation.2002;106:2422-2427.,-,8,ELSA研究终点,主要研究终点4年间颈动脉IMT(CBMmax)变化次要研究终点研究结束时，动脉粥样硬化斑块数量增加或减少患者比例致死性或非致死性心血管事件发生率及总死亡率,ZanchettiAetal.Circulation.2002;106:2422-2427.,-,9,ELSA患者人群,安全性评估,N=2,334(拉西地平:n=1177;阿替洛尔:n=1157)随机分组患者接受至少一种剂量的治疗ITT人群,N=2,035(拉西地平:n=1023;阿替洛尔:n=1012)至少有一个基线期及一个随后的可读扫描数据的患者完成试验人群,N=1,519(拉西地平:n=755;阿替洛尔:n=764)成为期4年研究的患者,ZanchettiAetal.Circulation.2002;106:2422-2427.,-,10,剂量调整:如果舒张压下降5mmHg，但仍不低于95mmHg,ZanchettiAetal.Circulation.2002;106:2422-2427.,ELSA用药情况,-,11,ZanchettiAetal.Circulation.2002;106:2422-2427.,治疗相关的变化率:颈动脉壁CBMmax,-,12,CBMmax-完成试验人群,ZanchettiAetal.Circulation.2002;106:2422-2427.,CBMmax平均变化(mm),P=0.007,(mm/年),(mm/年),*,*最终结果减去基线值,-40%,-38%,-,13,减少,无变化,增多,25.3%,31.3%,20.4%,14.8%,P=0.0036,颈动脉斑块消退患者-完成试验人群,斑块数量变化,53.9%,54.3%,60,50,40,30,20,10,0,ZanchettiAetal.Circulation.2002;106:2422-2427.,患者百分比(%),-,14,1.0,0.1,0.2,0.3,0.5,1.5,2.0,ELSA:心脑血管事件和死亡,心肌梗塞,中风,所有死亡,心绞痛住院,其他次要心血管事件,所有严重不良事件,拉西地平(n=1177),阿替洛尔(n=1157),17,14,33,17,11,30,主要心血管事件,心血管死亡,8,201,18,9,27,4,13,17,27,186,拉西地平较好,阿替洛尔较好,相对危险性及95%CI,事件类型,ZanchettiAetal.Circulation.2002;106:2422-2427.,35%,18%,50%,23%,+55%,-,15,比较降压药抗动脉粥样硬化的作用活性药物vs安慰剂（IMT为主要终点）,AllACEIsHeterogeneity2=18.1P=0.003BCAPSELVAAllbBsHeterogeneity2=3.7P=0.05PREVENTAlltrialsHeterogeneity2=25.9P=0.001,*Control:Active,Trial,Difference(m/y,95%CI),Favoursactivetreatment,Favourscontrol,-100,0,100,-7(-12to-2)p=0.01,n*,BaselineIMT(m)*,Change/y(m)*,-50,50,-10(-33to13)p=0.41,-6(-12to0.4)p=0.07,929:1161390:39344:35434:428186:1911549:1780,893:912897:8941258:1259,8:712:-1211:-4,WangJG,etal.Stroke2006;37:1933.,-,16,KoshiyamaTopouchianPontremoliStantonELVERAAlltrialsHeterogeneity2=4.5P=0.34,*ACEIs:CCBs,Trial,Difference(m/y,95%CI),FavoursCCBs,FavoursACEIs,-100,0,100,-23(-42to-4)p=0.02,11:1118:2116:1534:3563:63142:145,n*,:680:720820:840792:7631057:1019,BaselineIMT(m)*,Change/y(m)*,22:-104-80:-40-65:-110-27:-480:-17,-50,50,比较CCBsvsACEIs抗动脉粥样硬化的作用（IMT为主要终点）,WangJG,etal.Stroke2006;37:1933.,-,17,CCB抗动脉粥样硬化的循证依据动物研究和人体研究细胞分子生物学机制,-,18,HighBloodPressureandCardiovascularPrevention,1996;5(Supplement3):57,前臂血流的增加(%),正常血压者,高血压患者,乐息平治疗2月的高血压患者,*p0.05*p0.01,0,100,200,300,400,500,600,700,缓激肽,乙酰胆碱,*,*,高血压患者的内皮依赖性血管扩张,-,19,BAEJH,etal.InternJourofCardio,2005;101:377-383,老年冠心病患者内皮功能：FMD,0,1,3,4,5,安慰剂(n=48),2,FMD(%),4.72.1,4.71.1,乐息平(4mg/天)(n=48),4.21.6,4.41.5,-,20,apo-E基因敲除小鼠的主动脉粥样硬化面积,CristoforiP,etal.JournalofHypertension,2000;18:1429-1436,apo-E缺乏小鼠是与目前人类动脉粥样硬化损害最接近的动物模型之一，标本用油红染色,拉西地平组：3mg/kg/天，10周,对照组：赋形剂，10周,-,21,CCB抗动脉粥样硬化的循证依据动物研究和人体研究细胞分子生物学机制,-,22,动脉粥样硬化形成分子机制,-,23,改善内皮功能：大鼠主动脉内皮细胞释放NO,CrespiF,etal.NeurosciLetters,2001;298:171-174,内皮NO水平(电流测定值),-,24,*p0.01,apo-E基因敲除小鼠增高的血浆内皮素水平,apo-E缺乏小鼠的血浆内皮素水平显著升高，且与其主动脉粥样硬化损害程度密切相关C57BL/6为无apo-E缺乏的野生型小鼠,*对照：apo-E缺乏小鼠给予赋形剂,CristoforiP,etal.JournalofHypertension,2000;18:1429-1436,-,25,拉西地平治疗52周对高血压患者血清脂质过氧化酶活性的影响,Yamakado,1994,用拉西地平前,0,1,2,4,5,3,血清脂质过氧化酶(nmol/ml),用拉西地平后,*p0.05,*,6,7,-,26,正常饮食ApoE缺乏小鼠,肾组织匀浆TBARS含量(nmol/g),*p0.01*p0.001（与高脂饮食ApoE缺乏小鼠比较）,107.51.85,高脂饮食ApoE缺乏小鼠,151.58.80,99.59.08,高脂饮食ApoE缺乏小鼠+拉西地平(1mg/Kg),高脂饮食ApoE缺乏小鼠+拉西地平(3mg/Kg),高脂饮食ApoE缺乏小鼠肾组织过氧化反应,*,*,*,TBARS为脂质过氧化反应的主要终产物之一，其水平可评价氧化应激反应强度,KyselovicJ,etal.JPharmacolExpTher,2005;315:320-328,-,27,BAEJH,etal.InternJourofCardio,2005;101:377-383,抗炎作用：老年冠心病患者hsCRP,0,0.2,0.6,0