非瓣膜病心房颤动患者应用新型口服抗凝药物中国专家建议

.,非瓣膜病心房颤动患者应用新型口服抗凝药物中国专家建议,.,主要内容,前言分类房颤的并发症房颤的抗凝治疗,.,前言,普通人群的发生率0.77%(30-85岁)男性多于女性房颤的发生与年龄相关40-50岁：0.5%80岁：7.5%致死致残主要原因：血栓栓塞性并发症-脑卒中,.,房颤分类,初发AF,首次发现，不论其有无症状和能否自行复律。,阵发性AF,持续1年。,.,心房颤动的并发症,房颤与栓塞房颤与心衰房颤与心肌缺血房颤与心动过速性心肌病,.,房颤与栓塞,卒中占80，外周血栓栓塞占20卒中：Framingham研究：年卒中率平均5%，50-59岁为1.5%,80-89岁为23.5%非瓣膜病房颤卒中率普通人群的2-7倍瓣膜病房颤卒中率普通人群的17倍,非瓣膜病房颤的5倍孤立性房颤：卒中率为1.3，外周栓塞：约70%外周栓塞在下肢血管，上肢占15肾动脉加内脏血管占15,.,房颤与心衰,心衰与房颤存在共同的危险因素，常同时存在，互相促进，互为因果。随心功能恶化房颤的发生率增加，心功能4级患者半数存在房颤，住院的房颤患者中1/3存在心力衰竭,.,房颤与心肌缺血,房颤合并冠心病的比例不高（0.6%），但房颤可使冠心病患者缺血加重ACS患者中新发生房颤4.4-7.5%，且明显增加近期和远期死亡率,.,房颤与心动过速性心肌病,多发生在心功能障碍和室率持续增快的患者具有可逆性,.,抗凝治疗,房颤抗凝治疗：CHADS2评分房颤转复抗凝：升级（48h肝素化）,.,危险分层-CHADS2评分新拓展,老,新,2分口服抗凝治疗,.,抗凝药的选择,CHADS2评分1分：ASA81-325mgCHADS2评分1分：ASA81-325mg或华法林CHADS2评分2分:华法林,.,华法林,通过减少凝血因子II、VII、IX与X的合成等环节发挥抗凝作用。只有所有依赖于维生素K的凝血因子全部被抑制后才能发挥充分的抗凝作用，因此华法林的最大疗效多于连续服药4-5天后达到，停药5-7天后其抗凝作用才完全消失。开始治疗给予1.5-3.0mg/d，使INR2.0-3.0INR值持续稳定，每4周监测1次INR即时检测技术（point-of-caretest,POCT）,.,凝血过程,.,华法林禁忌,围手术期或外伤明显肝肾功能损害中重度高血压（血压160/100mmHg）凝血功能障碍伴有出血倾向活动性消化性溃疡妊娠其他出血性疾病,.,影响INR的因素,.,INR增高或发生出血性并发症的处理,.,HAS-BLED出血风险积分,积分3分，提示出血高风险！须警惕，并定期复查积分0-2分，出血低风险,.,新型抗凝剂,TFPI(tifacogin),Idraparinux,Rivaroxaban（利伐沙班）Apixaban（阿哌沙班）LY517717YM150DU-176bBetrixabanTAK42,Dabigatran（达比加群酯）,口服,胃肠外,DX-9065aOtamixaban,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II(thrombin),Fibrin,Fibrinogen,AT,APC(drotrecoginalfa)sTM(ART-123),AdaptedfromWeitzJI.ThrombHaemost2007;5Suppl1:65-7.,TTP889,APC活化蛋白CAT抗凝血酶sTM可溶性血栓调节素TF组织因子TFPI组织因子途径抑制物,.,抗凝药种类,凝血酶间接抑制剂：肝素、低分子量肝素凝血酶直接抑制剂：Dabigatran（达比加群酯）、比伐卢定维生素K拮抗剂：华法林X因子抑制剂：Rivaroxaban（利伐沙班）、Apixaban（阿哌沙班）,.,欧洲心房颤动诊治指南建议所有具有抗凝适应证的非瓣膜病房颤患者，经过评估血栓和出血风险后均应该优先选择NOAC。鉴于上述证据本建议推荐下列情况下优先使用NOAC：(1)不能或不愿接受华法林治疗的患者，包括不能或不愿监测INR。（2）未经过抗凝治疗的患者。（3）以往使用华法林出现出血或INR不稳定的患者,.,（一）药物代谢动力学特点,NOAC口服后起效快，半衰期短，每日1次或2次服药，部分通过肾脏清除，肾功能不全患者需要减量。达比加群酯是前体药，生物利用度较低，因此药物吸收或清除过程中的变化就引起血药浓度波动。NOAC与其他药物相互作用很少，但与细胞色素P4503A4和P-糖蛋白的强诱导剂和强抑制剂联合应用时禁忌或谨慎。（表1）,.,.,.,NOAC与凝血检测服用NOAC无需进行常规凝血监测。但是在某些特殊情况下可能需要定量评价NOAC的抗凝作用，如急诊手术、严重出血或血栓事件、合并用药、可疑过量等。NOAC对凝血指标影响的最大程度出现在其到达血浆峰浓度时，大约在服药后24h。此外，应该估算不同患者NOAC的半衰期，如不同肾脏功能患者的达比加群半衰期差异很大。需要注意的是，明确服药时间与凝血指标的采血时间十分重要。,.,(一)特异性定量指标,定量评价NOAC抗凝强度的实验室指标在临床中并非常规。INR不适于监测NOAC。蝰蛇凝血时间可定量评估达比加群的活性，如蝰蛇凝血时间升高3倍提示出血风险增加。稀释的凝血酶时间与达比加群的血浆浓度呈直线相关。但是，遇到急诊手术时，还不清楚安全的稀释凝血时间界值。显色底物法抗Xa因子活性可评估利伐沙班和阿哌沙班的血浆浓度。但是，还不清楚提示出血或血栓危险升高的界值。稀释PT或调整可以定量评价因子Xa抑制剂的抗凝作用。,.,(一)特异性定量指标,对常规凝血指标的影响1达比加群酯：活化的部分凝血酶原时间（APTT）可以定性评价达比加群的水平和活性，但不同APTT试剂的敏感性差异很大。对于服用达比加群酯150mg、2次/d的患者，峰浓度APTT大约为对照的2倍，给药后12hAPTT约为对照的1.5倍。因此，如果达比加群谷浓度时APTT超过正常上限2倍，提示出血风险增加。达比加群对PT或INR的影响很小。2.因子Xa抑制剂：不同因子Xa抑制剂对于PT和APTT的影响变异度极大，尤其是APTT，还与不同检测试剂有关。利伐沙班剂量依赖性延长PT，而阿哌沙班对PT的影响较弱。目前临床上常用的检测PT方法为比浊凝固法，其与因子Xa抑制剂血药浓度的相关性差，但若PT延长超过2倍时提示出血风险增加。NeoplastinPlus方法的检验试剂国际敏感度指数较高，与利伐沙班血浆浓度相关性更好，呈剂量依赖性。,.,NOAC适应证和剂量推荐,荟萃分析显示，低剂量组NOAC出血发生率更低，但是预防卒中事件较高剂量组稍逊。因此，应该根据患者的特点选择恰当剂量。为减少出血风险，某些患者应该选择低剂量，如HAS-BLED评分较高（3分）、高龄（80岁）、肾功能不全肌酐清除率（CrCl）：3050ml/min、合并用药等。总之，所有适合抗凝治疗的患者均可考虑给予NOAC，但还需考虑肾功能、患者依从性等实际问题。在充分评估出血风险的前提下，建议CHA2DS2评分1分以上的患者均可选择NOAC。存在药物过敏史、严重肾功能异常或肝功能异常、合用具有明显相互作用的药物、活动性出血的患者均为NOAC的禁忌证。,.,NOAC适应证和剂量推荐,（二）剂量推荐1达比加群酯：达比加群酯150mg，2次/d适用于出血危险低的患者。达比加群酯110mg，2次/d适用于出血风险较高的患者，如：HAS-BLED评分3分、年龄75岁、中度肾功能不全（CrCl3050ml/min）；联用相互作用的药物等（表2）。2利伐沙班：建议多数患者使用利伐沙班20mg、1次/d。下列患者可选择利伐沙班15mg、1次/d：高龄、HAS-BLED评分3分、Crcl3049ml/min的患者；对Ccrl1529ml/min患者，抗凝治疗应慎重，如需要可给予15mg,1次/d。ROCKET-AF研究利伐沙班剂量为20mg，但是，日本批准的利伐沙班级联为15mg，中国台湾批准剂量为1520mg。3.阿哌沙班：阿哌沙班推荐剂量是5mg，2次/d，满足以下情况中任意2项的患者，推荐使用阿哌沙班2.5mg，2次/d：年龄80岁；体重60kg；血清肌酐132.6mol/L。,.,新型口服抗凝治疗的长期管理,尽管NOAC与华法林比较有优势，但是对长期服药患者仍然需要进行规范的管理，否则难以保证最佳的长期临床效果。与华法林比较，NOAC半衰期短，漏服后抗凝作用很快会消失，因此保证长期治疗的依从性至关重要。,.,新型口服抗凝治疗的长期管理,随访：所有患者应该至少每3个月进行1次专门的随访，由有经验的医生或在专业门诊进行。每次随访应该收集下列重要信息：（1）服药依从性，最好能检查患者带回的药物包装。（2）合并用药情况，包括处方、非处方药以及中药。（3）血栓栓塞并发症，包括中枢神经系统、外周血管及肺循环。（4）询问不良反应，任何可能的不良反应，重点是出血。（5）询问出血事件，发生轻微出血的患者不要轻易停药或减量，如较为频繁或影响患者的生活质量，需要个体化处理。（6）实验室检测：每年检测1次血红蛋白及肝、肾功能。每13个月检测1次尿便潜血。随访周期需要根患者服用NOAC的种类、出血风险及肾功能情况确定，如服用达比加群酯的老年患者可能需要更加严密的监测肾功能。如患者CrCl3060ml/min应该每6个月监测1次，CrCl1530ml/min的患者每3个月监测1次。发生任何可能影响患者肝脏和肾脏功能的情况时，随时监测。,.,不同口服抗凝药物的转换,不同抗凝药物转换过程中需要注意保证抗凝不中断的前提下，尽量减少出血风险。6.1从华法林转换为NOAC：停用华法林后监测INR，当INR118）可双联抗血小板治疗。患者CHASD2评分为中高危（1分），GRACE评分为低危且ACS后13个月（置入DES术后6个月）可考虑华法林单药治疗，尤其是HAS-BLED3分患者。患者GRACE评分较高(118)，且HASBLED3分，应该口服抗凝药物联合氯吡格雷612个月。,.,特殊临床情况,3.稳定性冠心病患者新发房颤：以往研究证实，ACS后华法林可替代阿司匹林。稳定性冠心病伴房颤患者可以根据CHASD2评分给予华法林单药治疗。房颤3期临床研究中约1520的患者有心肌梗死病史，NOAC的疗效和安全性在有无心肌梗死病史亚组间无差异。因此，也可以选择NOAC。但是对于冠心病事件风险较高的房颤伴稳定性冠心病事件患者，如选择达比加群酯，应考虑同时联合抗血小板治疗。,.,特殊临床情况,（八）房颤复律治疗目前尚无NOAC治疗的房颤患者进行复律治疗的前瞻性研究数据。3期临床研究亚组分析提示：NOAC与华法林相比，联合经食道超声（TEE）的复律治疗患者两组卒中风险无差异。如果患者服用NOAC依从性好，复律是安全可靠的，否则可考虑术前经食道超声检查。房颤超过48h的患者复律前至少进行3周口服抗凝治疗，复律后至少治疗4周。,.,特殊临床情况,（九）急性卒中和（或）短暂性脑缺血发作发生卒中的患者应该与神经内科共同协商抗栓治疗的必要性和策略。1出血性卒中：目前没有关于如何处理服用NOAC患者发生出血性卒中的数据，NOAC目前也还没有特异性拮抗剂。原则是尽快纠正抗凝活性，立即停药并给予支持治疗。可以考虑浓缩凝血酶原复合物或重组因子Vlla。颅内出血患者的长期治疗需要根据血栓风险和出血复发的风险个体化处理。应寻找并纠正颅内出血的病因，否则抗凝是禁忌的。此时，可考虑介入治疗，如射频消融术根治房颤或左心耳封堵术。如血栓风险高且出血风险低，稳定至少14d最好1个月后，经影像学检查证实没有再出血，重新开始NOAC。,.,特殊临床情况,2缺血性卒中和（或）短暂性缺血发作：急性缺血性卒中的患者即使在溶栓时间窗内，如48h内服用抗凝药物，不建议溶栓治疗。此时，可以考虑给予颅内血管介入治疗。非瓣膜病房颤患者发生缺血性卒中后，应该评估病因，尤其是充分抗凝治疗下（如华法林INR23）发生缺血性卒中的患者。缺血性卒中后何时开始抗凝治疗尚缺少证据。应根据个体情况给予处理，如取决于梗死面积大小、年龄、CHASD2和（或）CHA2DS2-VSc评分、是否接受再灌注治疗等。欧洲心律失常学会指南建议：短暂性脑缺血发作1d后起始NOAC；梗死面积小或非致残性卒中，3d后起始NOAC；中度卒中患者，6d后起始NOAC；大面积梗死如无继发性出血，12d后起始NOAC。低剂量达比加群酯或标准强度华法林（INR23）治疗下发生缺血性卒中的患者，应该调整为高剂量达比加群酯（150mg，2次/d）或因子a抑制剂。,.,特殊临床情况,（十）合并肿瘤房颤合并恶性肿瘤患者的数据很少，3期研究均除外恶性肿瘤患者。此时，需要两个学科会诊协商，综合考虑患者预期寿命、抗肿瘤治疗及肿瘤相关的出血和血栓风险。总体上，肿瘤患者往往处于高凝状态，但是肿瘤疾病和抗肿瘤治疗又会带来出血风险，如泌尿系统、消化系统、手术、化疗药物导致的血小板减少等。合并肿瘤的房颤患者卒中预防优选华法林和肝素。既往接受NOAC抗凝治疗的患者可继续治疗，接受放疗或化疗的患者NOAC适当减量或停用，尤其是治疗具有明显骨髓毒性时，同时严密监测肝肾功能、血小板计数和出血迹象。,.,凝血瀑布,IXa,Va,II,新抗凝药,AdaptedwithpermissionfromWeitzJ,HirshJ.Chest2001;119:95S.,.,口服前体药物，转化为达比加群起效强效、可逆性、直接凝血酶抑制剂(DTI)半衰期为14-17h,85%经由肾脏排泄生物利用度为6.5%起效迅速可预测的稳定的抗凝效果较少发生药物相互作用，无药物食物相互作用无需进行常规凝血监测通过特异性阻断凝血酶（游离型或血栓结合型）活性发挥强效抗血栓疗效，凝血酶是血栓形成过程中的关键因素2010ESC指南推荐：当需要口服抗凝治疗时，达比加群可考虑作为华法林的替代治疗2012中国共识：在现阶段，新型口服抗凝剂主要适用于非瓣膜性房颤患者,新型口服抗凝剂：达比加群酯,Dabigatranetexilateisinclinicaldevelopmentandnotlicensedforclinicaluseinstrokepreventionforpatientswithatrialfibrillation,.,达比加群酯与华法林的比较,Dabigatranetexilateisinclinicaldevelopmentandnotlicensedforclinicaluseinstrokepreventionforpatientswithatrialfibrillation,.,达比加群酯与华法林的比较-RELY研究,.,57,RE-LY:研究设计,EzekowitzMDetal.AmHeartJ2009;157:80510;ConnollySJetal.NEnglJMed2009;361:113951,主要目的:证实达比加群非劣效于华法林随访期至少为1年，最长为3年，中位随访期为2年,AF，伴有1项高危因素无禁忌症*,达比加群110mgBIDn=6000,华法林1mg,3mg,5mg(INR2.03.0)n=6000,达比加群150mgBIDn=6000,*严重心脏瓣膜疾病，筛选之前14天内发生卒中，筛选之前6个月内发生严重卒中，出血风险增高，肌酐清除率30mL/min，活动性肝病，妊娠；BID=每日两次;INR=国际标准化比率,.,58,达比加群150mg显著降低卒中或全