抗血管生成药物联合TKI治疗晚期非小细胞肺癌

抗血管生成药物联合TKI治疗晚期非小细胞肺癌的新进展-A+T模式指导晚期肺癌治疗临床应用,方勇浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科,肿瘤抗血管生成联合TKI应用病例肿瘤抗血管生成联合TKI治疗晚期NSCLC研究进展A+T模式的未来研究发展,主要内容,患者病史（1）,男性，赵，53岁主诉：“诊断为肺癌近一年，化疗后再次进展”于2016-3-30再次入院1年余前因“咳嗽痰中带血7天”就诊于永康市第一人民医院。查头胸腹部CT提示（2015-4-20）：左肺下叶癌伴左肺门及纵隔多发淋巴结增大，右侧肾上腺转移瘤考虑。颅脑MRI增强示“右侧额叶低密度灶，转移瘤考虑”。2015-4行肺部肿块穿刺活检，病理（HZ2015036916）：（左肺下叶）考虑腺癌，免疫组化结果：P63(+),CgA（-），TTF-1（+），CK5/6（-），CK-7(+),NapsinA（+），符合肺腺癌.分子病理：EGFR野生型。,并于2015-05-02至2015-07-30起永康市中医院予以紫杉醇210mgd1+顺铂针40mgd1-3静滴q3w化疗5周期。2015-05-19在浙江省人民医院行伽马刀治疗，具体方案：患者局麻下头架固定，头颅MRI定位，MR显示，经TPS规划，50%剂量曲线包绕，周边剂量21Gy，中心剂量42Gy，共11个靶点。2015-08-31起予“贝伐单抗400mg静滴d1+奈达铂针115mg/90mg静脉滴注d1+培美曲塞二钠(普来乐)针0.8g静脉滴注d1”方案化疗4次；于2015.12.17予“贝伐珠单抗针400mg静滴d1+培美曲塞二钠针0.8g静脉滴注d1”维持化疗。,患者病史（2）,上腹部CT（2016-3-31）,Whattreatmentstrategywouldyounextrecommend(pre-ASCO2012)?,1.免疫治疗,治疗策略您会如何推荐？,Q：,3.放化疗,4.TKI,5.TKI+AVASTIN,2016-3-31,2016-4-20,2016-5-9,肿瘤抗血管生成联合TKI应用病例肿瘤抗血管生成联合TKI治疗晚期NSCLC研究进展A+T模式的未来研究发展,主要内容,EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗,EGFRTKI单药治疗目前标准治疗PFS:9.2-13.7个月,Chen,etal.AnnOncol2013;Costa,etal,ClinCancerRes2014;Wu,etal.WCLC2013(abstP111-021);Goto,etal.LungCancer2013;Maemondo,etal.NEnglJMed2010;Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Sequist,etal.JClinOncol2013;Wu,etal.LancetOncol2013.,KATOT,etal.2014ASCOAbstract8005.,肿瘤异质性,TKI治疗的轮回,跷跷板理论,晚期NSCLC的抗血管生成治疗：有望突破化疗瓶颈,单靶点：靶向VEGF信号通路的单克隆抗体Bevacizumab（安维汀）：VEGF-ARamucirumab(Cyramza)：VEGFR-2多靶点：靶向VEGFR/PDGFR/FGFR的多靶点小分子TKINintedanib泛靶点内皮抑素（恩度）更安全不易耐药,适合长期维持治疗,CancerTreatRev,2014,40(4):548-57.,1.Sandler,etal.NEJM2006;2.Reck,etal.JCO2009;3.LucioCrin,etal.LancetOncol2010;4.FabriceBarlesi,etal.JCO2013;5.CaicunZ,etal.2013WCLCMO06.13.;6.MartinReck,etal.LancetOncol2014;7.KATOT,etal.2014ASCOAbstract8005;8.MauricePerol,etal.2014ASCOAbstractLBA8006.9.JCO(June1S),2005:7138;10.JCO,2010,28(15):7598;11。JThoracOncol.2011;6:11041109；12.中华肿瘤杂志,2013,35(8):618-622.,2010,2009,AVAiLbevacizumab+CGvsCG2,2014,LUME-Lung1nintedanib+docvsdoc6,2013,SAiLbevacizumab+chemovschemo3,AVAPERLbevacizumab+pem/cispem+bev4vsbev4,BEYONDbevacizumab+CPvsCP5,JO25567bevacizumab+erlotinibvserlotinib7,一线研究,二线研究,REVELramucirumab+docvsdoc8,抗血管生成治疗在晚期NSCLC的关键研究,2005,ENDOIIIendostar+NPvsNP9,ENDOIVendostar+chemovschemo10,ENDOTCendostar+TCvsTC11,2011,ENDO2ndendostar+docvsdoc12,一线/二线研究,EGFR突变患者的预后能否进一步提高？,Chen,etal.AnnOncol2013;Costa,etal,ClinCancerRes2014;Wu,etal.WCLC2013(abstP111-021);Goto,etal.LungCancer2013;Maemondo,etal.NEnglJMed2010;Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Sequist,etal.JClinOncol2013;Wu,etal.LancetOncol2013.,联合抗血管生成治疗,mPFS：？,贝伐珠单抗的多种作用对疗效提高(较传统治疗)很重要120,1.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.OConnor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.Escudier,etal.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.JHepatol2008;20.Ninomiya,etal.JSurgRes2009.,SAiL：中国患者的OS和TTP好于全球数据,中位OS为18.5个月(95%CI:16.319.6),中位TTP为8.8个月(95%CI:8.110.0),1.ZhouCC,etal.ClinTranslOncol2014;16:463-468.2.CrinoL,etal.LancetOncol2010;11(8):733-740.,BEYOND研究证实：贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇较单纯化疗PFS延长2.7月，OS延长6.6月,数据截止时间2013年1月27日ZhouC,etal.JClinOncol2015;33:2197-2204.,三种治疗模式,EGFR-TKI+BEV?,Chemo+BEV?,JO25567厄洛替尼+贝伐珠单抗vs.厄洛替尼单药一线治疗晚期EGFR突变阳性的非鳞NSCLC的随机开放研究,KATOT,etal.2014ASCOAbstract8005.TakashiSeto,etal.2014.LancetOncol.15(11):1236-44.,“厄洛替尼单药或联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变晚期非鳞NSCLC：一项多中心、随机、开放II期研究”,“比较厄洛替尼联合贝伐珠单抗与厄洛替尼单药一线治疗晚期EGR突变非鳞NSCLC的一项开放随机研究”,A+T初探：BeTa(2nd/3rdline)研究,标准一线化疗或放化疗治疗后进展NSCLC患者（N=636）,厄洛替尼150mg/d贝伐珠单抗15mg/kgd1q3w（n=319）,厄洛替尼150mg/d安慰剂（n=317）,治疗至疾病进展或毒性不耐受*,主要终点：OS次要终点：PFS,客观缓解率(ORR),客观缓解持续时间,安全性,EGFR和Kras表达与疗效终点相关性评估,R,HerbstRS,etal.Lancet.2011;377(9780):1846-54.,JO25567:厄洛替尼+贝伐珠单抗vs.厄洛替尼单药一线治疗晚期EGFR突变阳性的非鳞NSCLC的随机开放研究设计,主要终点:PFS(独立审核基于RECIST1.1标准)计划目标样本量150例，基于以下假设假设PFSHR0.7，80%的效力证明贝伐珠单抗联合厄洛替尼较厄洛替尼单药治疗的优效性，单侧1类错误概率为0.2次要终点:OS、肿瘤缓解，QoL、安全性探索性终点:生物标志物评估,分层因素:性别，吸烟状态临床分期EGFR突变类型,KATOT,etal.2014ASCOAbstract8005.TakashiSeto,etal.2014.LancetOncol.15(11):1236-44.,EB联合治疗组厄洛替尼150mgqd+贝伐珠单抗15mg/kgq3wN=75,E单药治疗组厄洛替尼150mgqdN=75,R,1:1,PD,PD,N=150既往未接受化疗的IIIB/IV期或术后复发的非鳞NSCLC*活化EGFR突变*19号外显子缺失21号外显子L858R年龄20岁ECOGPS0-1无脑转移,主要终点PFS:独立评估,KATOT,etal.2014ASCOAbstract8005.TakashiSeto,etal.2014.LancetOncol.15(11):1236-44.,EGFR突变状态与PFS,KATOT,etal.2014ASCOAbstract8005.TakashiSeto,etal.2014.LancetOncol.15(11):1236-44.,OLCSG1001:吉非替尼+贝伐珠单抗一线治疗NSCLCEGFR突变患者的2期研究,“2014ESMOAbstract1285P”Nogami,etal.2014ESMO“吉非替尼联合贝伐珠单抗一线治疗活化EGFR基因突变晚期NSCLC的II期研究：冈山肺癌研究协作组研究1001”EikiIchiharaetal,JThoracOncol.2015Mar;10(3):486-91.,OLCSG1001:研究设计,主要终点:1年PFS率次要终点:PFS/OS肿瘤缓解安全性,Nogami,etal.2014ESMOAbstract1285P,无进展生存期:PFS,EikiIchiharaetal,JThoracOncol.2015Mar;10(3):486-91.,P=0.006,结论,对于EGFR突变NSCLC患者，贝伐珠单抗联合吉非替尼疗效不错且耐受性良好.,厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗有活性EGFR突变，伴和不伴有T790M突变的晚期NSCLC患者的一项II期研究：SLCG和ETOPBELIEF研究,AphaseIItrialoferlotinib(E)andbevacizumab(B)inpatientswithadvancednon-small-celllungcancer(NSCLC)withactivatingepidermalgrowthfactorreceptor(EGFR)mutationswithandwithoutT790Mmutation.TheSpanishLungCancerGroup(SLCG)andtheEuropeanThoracicOncologyPlatform(ETOP)BELIEFtrial,3BA,R.A.Stahel,etal.ECC20153BA,主要终点：联合厄洛替尼和贝伐珠单抗治疗的、伴或不伴EGFRT790M突变的PFS次要终点：联合用药的疗效以及耐受性；BRCA1mRNA、AEG-1mRNA及T790M与PFS的关联EGFR-TKI和贝伐珠单抗治疗相关的分子标志物；包括T790M突变在内的EGFR突变的血浆纵向变化,研究设计,不同T790M突变状态PFS（n=109）,R.A.Stahel,etal.ECC20153BA,所有亚组显示PFS在T790M+组有更好的倾向性,R.A.Stahel,etal.ECC20153BA,肿瘤抗血管生成联合TKI应用病例肿瘤抗血管生成联合TKI治疗晚期NSCLC研究进展A+T模式的未来研究发展,主要内容,正在开展的A+T临床研究,1.NCT0