粘膜免疫医学PPT

粘膜免疫系统Mucosal Immune System,1,No Response(Tolerance),Response(Immune Activation),mucosal barrier,2,2,粘膜免疫系统（mucosal immune system）：- 粘膜上皮组织及分泌物 - 粘膜相关淋巴组织 （mucosal-associated lymphoid tissue, MALT） - 栖息（正常）微生物群 (commensal flora),3,第一节 粘膜上皮组织,4,1.生理屏障作用 - 物理屏障 - 化学屏障 - 生物屏障 栖息微生物群,5,6,2.诱导炎症反应和调节免疫应答EC（enterocytes，肠上皮细胞)分泌炎性调节性细胞因子 - 炎性细胞因子：IL-1, IL-15,TNF-,IL-6 - 调节性细胞因子：TGF，IL-10EC表达CKRs - IL-2R、，参与EC与黏膜相关淋巴组织的相互作用.,6,7,3.细胞内运送作用 EC摄取肠腔的分子和颗粒,以囊泡形式运送到细胞 基底面，释放到细胞外,或反方向转运到粘膜表面， 称为转吞作用（transcytosis）。 特殊的粘膜屏障功能 1）受体介导：pIgR，FcRn 2）M细胞介导,受体介导的转吞作用 - pIgR（poly-Ig receptor) 单向, 运送pIgA、pIgM 至肠腔,阻止抗原的进入。pIgA 获得分泌片段成为 SIgA 。 - FcRn(neonatal Fc receptor) ：双向，运送IgG。,8,FcRn在胎盘滋养层细胞、血管内皮细胞、肠上皮细胞和乳腺上皮细胞均有表达。思考：FcRn在胚胎期、新生儿期和成年期的作用,胚胎期：将母体IgG转运给胎儿血循环（胎盘FcRn)新生儿期:将母体初乳中IgG转运给胎儿血循环 (肠上皮FcRn） 调节血清IgG水平（血管内皮肠上皮FcRn）成年期：调节血清IgG水平（血管内皮肠上皮FcRn），运输母源IgG（胎盘乳腺上皮FcRn）,9,M 细胞（microfold/membraneous cells)介导的转吞作用 -滤黏膜上皮组织的特化上皮细胞 -摄取和运输腔道内的抗原性物质到基底侧 -诱导抗原特异性的免疫应答 作用于B 细胞快速产生抗体,10,Initiation of Gut Responses,11,M 细胞（microfold/membraneous cells)介导的转吞作用一些病原体还可直接利用M细胞作为侵入工具。通过其转吞作用将细菌或病毒转运到粘膜上皮下空间，引起全身性感染。,Some pathogens gain entry via M-cells (salmonella, shigella),12,13,4. EC 表达PRR（TLRs 为主）识别微生物PAMP， 区别病原菌和正常菌群 - 栖息微生物在粘膜腔，病原微生物在基底侧。 - 栖息微生物长期刺激导致粘膜腔TLRs下降， 而胞内TLRs、NOD-like receptors增加， 发挥免疫监视作用。 - PRR介导双向作用 促进炎症, 如Crohns disease,食物过敏等。 抑制炎症，如抑制气道高反应性等。,第二节 粘膜相关淋巴组织与细胞,14,黏膜相关淋巴组织（mucosal-associated lymphoid tissue, MALT） 黏膜免疫系统（mucosal immune system，MIS）：指呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道黏膜固有层和上皮细胞下散在的无被膜淋巴组织，以及某些带有生发中心的器官化的淋巴组织，如扁桃体、小肠的派氏集合淋巴结（Peyers patches，PP）及阑尾等。,15,15,16,1. 黏膜相关淋巴组织组成和定位 肠相关淋巴组织 （Gut-associated lymphoidtissue ,GALTs ): Peyers patches(PPs) 孤立淋巴滤泡（ILFs) 肠系膜淋巴结（MLN ),17,18,1. 黏膜相关淋巴组织组成和定位 GLATs鼻相关淋巴组织（Nasal-associated lymphoid tissue ,NALTs): 淋巴细胞位于鼻咽和软腭鳞 状上皮下，可直接接触空气和食物中的抗原。滤 泡内以B细胞为主。 支气管相关淋巴组织(Bronchus-associated lymphoid tissue, BALTs),19,效应和记忆性T细胞为主 肠上皮内淋巴细胞（intraepithelial lymphocyte, IEL)位于粘膜 上皮细胞之间，多为T细胞。 固有层内淋巴细胞（lamina propria lymphocyte,LPL ) 位于固有层。,2、黏膜免疫系统不同于外周的淋巴细胞库,1） IEL (Intraepithelial lymphocyte),20,主要为T淋巴细胞，少量NK、NKT. 小肠CD8+T 细胞为主. CD8TCRT 细胞为特殊粘膜T细胞 T 数量多 NK（NKG2D)识别IEC表达的 MIC A/B NKT 识别 CD1提呈的脂类抗原,21,粘膜IEL独特发育方式,多数IEL来自传统胸腺单阳性T细胞。 某些发育阶段的胸腺细胞，离开胸腺， 移行至肠道，分化为 CD8TCRT 细胞。 胸腺外IEL发育，如肠道隐窝斑,21,TCRT 和CD8TCRT 细胞发挥生物学 作用无 MHC 类分子限制性,TCR缺乏多样性，无MHC 分子限制性，偏向固有免疫细胞。CD8TCRT 细胞为特殊的粘膜T细胞TCRT细胞识别CD1：脂类/糖脂类抗原TCRIEL 表达NKG2D，识别杀伤MIC A、B+ 肠细胞,22,粘膜相关不变 T 细胞: - TCR不变，高异质性。 识别MHCI关联分子MR1 对肠道结核、伤寒、金葡菌敏感。 - CD8-CD4- TCR或 CD8TCRT - MHC-related 1 ( MR1)限制性T细胞,2） 固有层淋巴细胞（LPL),23,多数 CD4+ T、47+ Tm,IgA+IgG+/IgM+/ B细胞,3. 粘膜相关淋巴细胞的定居和再循环,肠道粘膜的小血管-MALT-受抗原刺激后-区域LN(如肠系膜LN)-胸导管-血液流至全身-肠道粘膜的小血管-重新进入MALT。MALT淋巴细胞特定的再循环及其选择性地分布是由淋巴细胞homing receptors和粘膜表面细胞的 addressin 介导，因此，粘膜区域的抗原刺激引发的抗体应答主要限于MALT局部。,24,粘膜相关的淋巴细胞归巢,T、B 细胞表面47 与 PP/LP HEV MadCAM-1、PNAd、 VCAM-1参与T、B细胞归巢 至PP 或LP。 T、B 细胞表达CCR9 与 EC 表面CCL25结合， 参与T、B 细胞定居于LP。 IEL细胞表面E7 与 EC表面E-cadherin结合 参与IEL定居于小肠上皮。 趋化因子受体,25,4. 黏膜局部DC独特分布,In FAE: CD11b+ DC 、CD11b- CD8- DC abundantIn IFR : CD8+ DC abundant，CCR7 on CD8+DC binding CCL19/21 and migrating to IFRIn SED and IFR: B220+DC（pDC)功能： - 介导免疫应答 - 抑制免疫应答,26,27,5. 黏膜内肥大细胞与黏膜免疫应答及超敏反应有关粘膜肥大细胞 分布：人肠道粘膜和肺泡 特点：依赖于T细胞（Th 分泌的IL-3) 结缔组织肥大细胞 分布：人皮肤和肠粘膜下层的结缔组织， 血管周围 特点：无T细胞依赖性,28,6. 黏膜局部抗体,29,粘膜：IgA2为主，约占60 分泌型IgA（SIgA）：dIgA+J+SC TGF-、IL5 对肠道蛋白酶有更强的抵抗力 IgA:IgM:IgG = 40:3:1,SIgA 的合成与分泌,30,SIgA为何能抗蛋白水解酶的水解作用？,1、黏膜局部防御功能免疫应答诱导部位和效应部位GALTs摄取抗原的方式效应细胞的分化2、对暴露于粘膜免疫系统的大多数抗原产生 免疫耐受3、栖息微生物群参与黏膜免疫系统的自身稳定,三、粘膜免疫系统的功能,31,1、黏膜局部防御功能 免疫应答诱导部位和效应部位 粘膜移行系统（Mucosal migration system, MMS )： 初始T、B细胞与APC作用受抗原刺激 后，从粘膜诱导部位经淋巴液进入血流，再返 回定居到效应部位(黏膜固有层，黏膜上皮细 胞)，在此分化为效应细胞发挥粘膜局部保护 性功能。,32,33,GALTs摄取抗原的方式 - M 细胞经转吞作用转运抗原给DC、巨噬细胞 - EC 经PRR、FcRn摄取抗原， 提呈给IEL、NK、T - DC 突起伸入肠腔摄取抗原， 移行至LP、MLN，提呈抗原给CD4+T（分化为 Th1、Th2、Th17 或Tr1、Th3）,34,35,效应细胞的分化活化和再循环和定居 - 初始T细胞受抗原刺激后分化 效应T细胞（Th1、Th2、Th17） 和调节性T细胞(Tr1、Th3)。 - CD8+DC 多为CD8+DC，可交叉提呈抗原活化 CTL。 - Th 定居在绒毛边界和隐窝，CTL在上皮。 - B细胞受抗原刺激，至肠系膜淋巴结分 化成熟，再循环定居在LP分泌抗体。,36,37,Th,巨噬细胞,dIgA,SIgA,浆细胞,B,M细胞,上皮细胞,辅助,38,2. 对暴露于粘膜免疫系统的大多数抗原 产生免疫耐受,39,口服耐受（oral tolerance ） T细胞无能： 由于缺乏共刺激分子，虽有EC 提供第一 信号，CD分子缺乏，T细胞凋亡. CD8(+)/CD8(-) LP DC 上调FasL 杀伤特异Te, 诱导耐受,2. 对暴露于粘膜免疫系统的大多数抗原产生免疫耐受,40,口服耐受（oral tolerance ） 调节性和抑制性T细胞、DC细胞产生抑制性因子 - CD25+CD4+Treg：TGF-、IL-10 - Tr1： IL-10； Th3：TGF-； 肠DC：IL-10 - CD8+CD28- T 细胞诱导APC表达ILT3、ILT4,40,口服耐受在疫苗研究和临床疾病治疗中的应用,与病原体竞争空间与营养利于全身淋巴样组织发育MALTs 在没有外来病原体刺激，也合成SIgA。介导粘膜自稳： - EC 表达的TLR参与诱导粘膜保护因子， Treg 表达TLR，抑制免疫、保持耐受。 - 非甲基化CpG作用于EC， 维持抑制、自稳。 - 栖息微生物群转变为条件致病菌 eg;Crohn 病,3. 栖息微生物群参与黏膜免疫系统的自身稳定,41,4. 肠道病原体与局部免疫应答,中性粒细胞、单核细胞诱导T、B细胞活化肠细胞损伤炎症表达MIC A/B，活化T的杀伤作用HIV、polio virus、伤寒杆菌