（医学PPT课件）糖尿病肾病诊治进展

糖尿病肾病的诊治进展,1,主要内容,糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的分期及发病机制糖尿病肾病的治疗,2,IntheUS,diabeticnephropathyaccountsformorethan40%ofnewcasesofESRD.USRDS2010,3,美国糖尿病肾病20年的发病趋势,deBoerIH,RueTC,HallYN,etal.TemporaltrendsintheprevalenceofdiabetickidneydiseaseintheUnitedStatesJ.JAMA.2011.305(24):2532-9.,4,肾活检4972例，DN124例,肾活检13541例，DN588例,金波，刘志红等.肾脏病与透析肾移植杂志；2009(2),肾活检病人中糖尿病肾病逐年增加,5,糖尿病肾病各阶段转归,VupputuriS.,NicholsG.A.,LauH.,etal.Riskofprogressionofnephropathyinapopulation-basedsamplewithtype2diabetesJ.DiabetesReaClinPract.2011,91(2):246-52.,6,主要内容,糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的分期及发病机制糖尿病肾病的治疗,7,糖尿病肾病分期,TervaerTW,MooyaartAL,AmannkK,etal.PathologicclassificationofdiabeticnephropathyJ.JAmSoc.2010,21(4):556-63.,8,如何判断糖尿病肾病的分期？,TervaerTW,MooyaartAL,AmannkK,etal.PathologicclassificationofdiabeticnephropathyJ.JAmSoc.2010,21(4):556-63.,9,I型(n=16)II型(n=16),Biesenbachetal.;NephrolDialTransplant(9),1994.,糖尿病肾病的进展速率基线时蛋白尿500mg/24小时和平均SCr为1.0mg/dl,10,糖尿病肾病的自然病程,11,糖尿病肾病的自然病程,12,影响糖尿病肾病病程的因素,AlwakeedJS,IsnaniAC,AlsuwaidaA,etal.Factorsaffectingtheprogressionofdiabeticnephropathyanditscomplications:asingle-centerexperienceinSaudiArabiaJ.AnnSaudiMed.2011,31(3):236-42.,13,糖尿病患者蛋白尿程度与肾功能恶化直接相关,14,糖尿病肾病发病机制,糖尿病高血糖,IGF-1、NO,AGE,肾小球细胞代谢异常,肾小球血流动力学异常,入球小动脉扩张出球小动脉收缩,肾小球高压,GBM电荷失衡,PKC活化,多羟基化合物代谢,细胞凋亡,TGF-、Ang、ROS,肾小球硬化,基因多态性,15,遗传因素在DN中的作用,血管紧张素转换酶（ACE）基因多态性ID型与DN发生有关醛糖还原酶（AR）基因多态性E2等位基因使AR表达增加，AR活性增加使山梨醇在细胞内大量产生葡萄糖转运蛋白（GluT）基因多态性使GluT1合成和活性增加载脂蛋白（Apo）基因多态性ApoE防止DN发生ApoH促进DN发生,16,微量白蛋白尿的筛查,17,对一些高危人群尿中出现白蛋白，即使是在“正常”范围，其肾脏病和心血管疾病的风险也要大大增高，而且尿白蛋白在25g/min水平，就有预测肾脏疾病风险的意义对于一个病程超过5年的1型糖尿病和诊断为2型糖尿病患者，如果尿白蛋白在“正常”上限，肾小球肾小球滤过率的测定有助于诊断,18,糖尿病肾病患者肾活检病理诊断结果分析,（南京N=104）,19,糖尿病肾病肾小球早期病变,肾小球肥大弥漫系膜区增宽（系膜细胞增生，细胞外基质积聚）GBM病变足细胞病变内皮细胞病变,20,正常对照肾小球肥大,21,肾小球系膜区增宽、细胞增生、基质增加,22,GeorgeJarad.JCI2006；116(8):2272-2279,GBM增厚、通透性增加,23,足细胞：肾小球滤过屏障的关键构件,足细胞,蛋白尿,足突,滤过膜,24,糖尿病肾病肾小球足细胞病变,A,C,B,A.对照,B.白蛋白尿,C.蛋白尿,D.大量蛋白尿,D,SuJian,LiuZhi-Hong,etal.2010,25,(A)Comparisonofpodocytedensityamongpatientswithdifferentdegreesofproteinuria.(B)Correlationbetweenthepodocytedensityandthedegreeofproteinuria.(C)Correlationbetweenpodocytenumberandthedegreeofproteinuria.,SuJian,LiuZhi-Hong,etal.2010,26,足细胞：肾小球硬化的启动环节,足细胞脱落,肾小球结构破坏,早期肾小球硬化,晚期肾小球硬化,足细胞损伤,27,糖尿病肾病肾小球晚期病变,系膜溶解，微血管瘤形成肾小球结节病变（K-W结节）滲出性病变（球囊滴，纤维蛋白帽）无肾小管的肾小球（atubularglomeruli）肾小球硬化/间质纤维化,28,肾小球结节样病变（K-W结节),A：肾小球系膜区重度增宽，基质大量增生，呈多个结节样改变，系膜细胞数减少，甚至消失（所示），外周毛细血管袢融合；B：肾小球系膜区呈结节样增宽，系膜基质疏松、淡染（所示），结节周边可见一层或数层同心圆排列的细胞（所示）,29,糖尿病肾病肾小管间质病变,肾小管肥大TBM弥漫增厚间质炎细胞浸润肾小管萎缩，间质纤维化,30,糖尿病肾病肾小管肥大的形成,高血糖氧化应激（ROS)ATIITGFB,31,肾小管间质病变程度影响病人预后,32,KrizW.,etal.NephrolDialTransplant1998,13:2781-2798,肾小球硬化,肾小管间质纤维化,33,肾小球出入球小动脉病变,出、入球小动脉透明变性是DN最常见，也是最早出现的血管病变。若上述病变发生在40mg/d)60%临床蛋白尿(300mg/d)54%糖尿病神经病变64%,41,强化治疗组糖尿病肾病危险度下降(DCCT),一级预防组二级预防组合计1.微量蛋白尿34%43%39%(UAE40mg/d)2.持续(2次)微量蛋白尿56%61%60%3.明显微量蛋白尿39%56%51%(UAE100mg/d)4.持续(2次)明显微量蛋白尿54%67%65%5.临床蛋白尿44%56%54%(UAE300mg/d)6.严重肾病(UAE300mg/d,Cr70ml/min/1.73m2)强化组2例，常规组5例,42,UKPDS结果：控制血糖,强化治疗组总的糖尿病相关终点12%心肌梗塞16%微血管病变终点25%白内障摘除24%视网膜病变进展21%微量白蛋白尿33%,43,UKPDS强化组与常规组比较,微血管病变25%激光治疗29%微量白蛋白尿24%(at9year)33%(at12year)30%(at15year)血清肌酐增加1倍60%(at9year)74%(at12year),44,2型糖尿病患者的高血压患病率,高血压的定义为160/95mmHg(WHO)或140/90mmHg(JNCV),高血压患病率(%),世界卫生组织,JNCV,正常白蛋白尿(n=323)微量白蛋白尿(n=151),大量白蛋白尿(n=75)所有2型糖尿病患者(n=549),Parvingetal,1996.,45,糖尿病患者中合并高血压,即使在新诊断出的糖尿病患者中.合并高血压会使以下情况双倍出现,微量白蛋白尿,左心室肥大,心肌梗塞的心电图征兆和明显的心血管事件病史,Kaplan,1997.,46,UKPDS：控制血压的结果,严格控制血压组144/82(多下降10/5)一般控制血压154/87严格控制血压对微血管病变的益处所有微血管病变37%(p=0.0092)视网膜病变进展（2级以上）34%(p=0.004)视力恶化47%(p=0.004)微量白蛋白尿29%(p=0.009)临床肾病39%(p=0.006),47,UKPDS：严格降压比强化降糖的意义更大,严格降压比强化降糖对心血管事件的影响,0-10-20-30-40-50,临床事件下降（%）,*,*,*,*,*与强化血糖控制相比，P0.05,TightGlucoseControl强化血糖控制,TightBPControl严格血压控制,48,MDRD:血压控制对糖尿病及非糖尿病肾病GFR的影响,0-2-4-6-8-10-12-14,9598101104107110113116119,r,=0.69;P0.05,130/85,140/90,GFR(mL/min/year),平均动脉压MAP(mmHg),未治疗的高血压,49,降压药的选择,利尿剂不作为糖尿病肾病高血压的一线用药,ACEI,ARB,CCB,降低血压，减少蛋白尿保护肾功能，首选,二氢吡啶类：扩张入球小A，肾小球内压升高加重蛋白尿非二氢吡啶类：如硫氮卓酮，尼卡地平扩张出球小A，肾小球内压降低减少蛋白尿,50,血管紧张素II诱导的肾损伤的机制,增高血压、出球小动脉压力和肾小球囊内压增加肾小球系膜对大分子的内流量增加蛋白尿小管-间质损害增加醛固酮、钠的重吸收刺激内皮素TGF-、PDGF（血小板衍生生长因子）、PAI-1（纤维蛋白溶酶原激活因子抑制物-1）刺激了原癌基因的生长增加NH3产物（生长，补充）,51,阻断RAS在DN治疗中的作用,减少UAE，防止或延缓糖尿病肾病的发生发展增强胰岛素敏感性，降低胰岛素抵抗，改善糖代谢阻止肾内AT-生成，扩张出球小动脉，降低肾小球内动脉压，改善肾血流动力学抑制AT-，从而抑制肾组织局部多种细胞因子如TGF-，PDGF等抑制肾小球基底膜增厚，防止硫酸肝素蛋白聚糖等负电荷丢失，减低膜通透性，减少UAE不影响性功能和自主神经功能,52,意向治疗,LIFE:新发糖尿病,Losartan,Atenolol,初次发生事件的患者比例(%),经调整的危险降低25%,p=0.001未经调整的危险降低25%,p=0.001,BDahlofetal.Lancet2002;359:995-1003,研究月数,53,RENAAL首要终点,终末期肾病,终末期肾病或死亡,血清肌酐加倍,0,12,24,36,48,月,事件%,p=0.010,危险性下降:20%,751,714,625,375,69,69,69,69,69,69,762,715,610,347,42,42,42,42,42,42,月,事件%,p=0.006,危险性下降:25%,751,692,583,329,52,52,52,52,52,52,762,689,554,295,36,36,36,36,36,36,0,12,24,36,48,月,事件%,762,715,610,347,42,42,42,42,42,42,751,714,625,375,69,69,69,69,69,69,p=0.002,危险性下降:28%,P,L,P,L,P,L,P(+常规治疗),L(+常规治疗),P(+常规治疗),L(+常规治疗),P=安慰剂L=氯沙坦,BrennerBMetalNewEnglJMed2001;345(12):861-869.,P(+常规治疗),L(+常规治疗),54,RENAAL:氯沙坦肾脏保护研究,RENAAL结果显示氯沙坦:提供优越的耐受性提供经证实的肾脏保护和心血管保护益处-ESRD危险性减少28%-因心衰住院的危险性减少32%-蛋白尿减少35%持续节省医疗保健费用,BrennerBMetalNewEnglJMed2001;345(12):861-869.,55,在2型病人中蛋白尿与各种原因死亡率间的关系,Galletal.,Diabetes(44):Nov.1995.,正常白蛋白尿,微量微白蛋白尿,大量白蛋白尿,n=191,n=86,n=51,*p0.05:正常白蛋白尿与微量白蛋白尿和大量白蛋白尿相比,*,56,蛋白尿的治疗问题,近期的临床研究证实:蛋白尿较基线水平降低30%可显著延缓肾病的进展PARADE(Proteinuria,Albuminuria,RiskAssessment,Detection,Elimination)报告认为:降压药物应同时具备降血压和减少蛋白尿的双重功效CCB宜在联合ACE抑制剂基础上使用二氢吡啶类CCB在一项研究中不能降低CV事件,而在联用ACE抑制剂的研究中能降低CV事件,可能与ACE抑制剂对蛋白尿的改善有关,57,ACE抑制剂与CCB对尿微量白蛋白的降低作用比较,0.400.200.00-0.20-0.40-0.60,ACE抑制剂钙通道阻滞剂受体阻滞剂对照,蛋白尿白蛋白尿,与基线比的对数改变,相比钙通道阻滞剂，p0.05相比对照组，p0.05,*,*,58,缬沙坦降低尿白蛋白研究(MARVAL),Novartis,DataonFile,周,与基线相比UAER%平均,氨氯地平,缬沙坦,0,4,8,12