规范化指导下的个体化CRRT处方

规范化指导下的个体化CRRT处方,CRRT对严重感染-脓毒症抗菌药物影响,体内蓄积引起肾脏毒性,MODS（AKI）,CRRT,药物,可清除药物造成治疗浓度不足,病 例,患者男，63岁 主诉：突发右侧肢体偏瘫伴寒颤发热1天、无尿6小时 体检： 神志模糊、体温：T40.6C、R30次/分、BP120/65mmHg 、SaO295%；HR110次/分,律不齐，右侧上下肢肌力0 既往史：高血压病史10年 二尖瓣置换术10年 脑梗1年,实验室检查,血常规：WBC 18.2109/LN% 94.5%,CRP 160mg/l，PCT 100ng/ml 肾功能：Cr 343umol/LproBNP 35000pg/ml血乳酸3.2 mmol/L心电图：快速心房颤动心彩:二尖瓣置换术后，左房扩大，三尖瓣轻度返流胸片： 二尖瓣置换术后,肺淤血伴感染血培养：金黄色葡萄球菌（MRSA）头颅CT:左基底节梗塞,诊 断,急性脑梗塞伴感染：金黄色葡萄球菌血流感染感染性心内膜炎？ 冠心病(CAD)、心衰、房颤、二尖瓣置换术后 急性肾损伤（AKI),治 疗,抗感染：万古霉素 1g q12h ivgttAKI治疗: 血液净化（CVVHDF）,问题,急性肾损伤时血液净化治疗对万古霉素有无影响？,CRRT治疗期间影响抗菌药物清除的三大因素,机体,药物,CRRT,机体因素,机体因素,血流动力学的不稳定 脏器功能的不稳定 营养障碍 代谢紊乱 氧合低下 免疫功能低下,危重病患者特点,增加药物分布容积 延长药物半衰期 改变药物蛋白结合率,影响药物的有效目标治疗浓度,低白蛋白血症与危重病人的预 后,北美7个ICU 455 严重感染病人 前瞻性研究,Crit Care Med 2000; 28:31373145,血清白蛋白浓度（g/L）,危重病人影响抗菌药物的分布和代谢,Pea D, Viale P. Clinical Infectious Disease 2006;42:1764-71,抗生素 稀释或流失,抗生素肾排泄加快,抗生素肾排泄减少,药物因素,1.Nicolau DP. Am J Manag Care.2000;6(suppl):S1202-S1210.2. Delacher S, Derendorf H, Hollenstein U, et al. J Antimicrob Chemother. 2000;46:733-739.,重症感染决定药物疗效的因素,药物,影响血液净化清除的药物因素,分子量,清除途径,容积分布,电荷,（一）药物的清除途径,机体清除主要包括肝、肾及其他代谢途径体外清除主要包括透析、滤过、吸附和置换等 ClT=ClR +ClNR +ClEC ClT 代表药物的总清除率 ClR 代表肾脏对药物的清除率 ClNR 代表肾外途径对药物的清除率 ClEC 代表体外对药物的清除率,药物的清除途径,在正常情况下，如果特定药物主要经肾脏清除（肾清除百分比25-30% )时,CRRT时该药物必须调整剂量；如果特定药物主要经非肾脏（如肝脏）清除（肾清除百分比30% 时,血透患者在使用该药物时必须调整。如果一个小分子量药物，分布容积小，70的蛋白结合率，那么尽管只有 分布容积 蛋白结合率 分子量,机械因素(CRRT),血液净化模式对抗菌药物清除影响,小分子药物经透析膜以弥散方式清除（CVVD)中分子药物经对流方式清除(CVVH）大分子以吸附方式清除(HP),不同的血液净化方式对不同种类药物的代谢影响程度并不相同,以弥散方式(CVVD)药物清除：Sd=Cd/Cp,透析液饱和度（sd)=药物透析液浓度(cd)/血浆浓度(cp),Sd,药物BP药物的分子量膜的特性（表面积、膜通透性或孔径）透析液的Qd/Qb,CVVHD时药物清除（CLHD)=Sd X Qd X Kdrel,对流方式药物清除滤过系数（SC),SC=滤出液药物浓度/血浆药物浓度(SC=0-1),药物的分子量、蛋白结合率，电荷和滤过膜特性以及CRRT血流速度及超滤率等均会影响滤过系数,SC越小接近0,该药物越不容易清除，反之亦然,超滤率对药物清除影响,有研究者：应用不同超滤率观察CVVH对哌拉西林、他唑巴坦的清除影响结果发现当超滤率在25ml/(kg.h)时哌拉西林、他唑巴坦的清除率分别是（31+13）（19+8.1）ug/ml;当超滤率增加到35-45mL/(kg.h)哌拉西林、他唑巴坦的清除率分别增加到58+24 ug/ml和28.8+56.6 ug/ml结论：超滤率对哌拉西林、他唑巴坦清除有影响,第13届连续性肾脏替代治疗国际研讨会,超滤率越大、药物清除越多,以对流/弥散方式的药物清除（CVVHDF),CLHDF=CLHD+CLHF=QD Sd Kdrel Quf SC,高容量(HVHF)有利于药物的清除,置换液方式对药物清除影响,后稀释： 药物清除率（ml/min）= 超滤率（ml/min）（1-蛋白结合率） 前稀释： 药物清除率（ml/min）=超滤率（ml/min）（1-蛋白结合率）血流速/（血流速+置换液流速）,不同CRRT模式的溶质清除,Mode of CRRT Calculation of CRRT clearance,CVVH(post-dilution) CL=QfXScCVVH(pre-dilution) CL=Qf X Sc XQb/Qb+Qrep)CVVHD CL=Qd XSdCVVHDF CL=(Qf+Qd)X Sd,Qf-超滤率、Sc-筛选系数 、Qb=血流率、 Qrep=液体置换率 、Sd =饱和系数,CVVHDFCVVH,CRRT滤器膜影响抗菌药物浓度,膜的性能（表面积、膜通透性或孔径）影响药物清除膜面积越大，膜孔径越大,清除率越高通过膜吸附清除的物质如2微球蛋白、肿瘤坏死因子和氨基糖甙类药物等，膜的表面积影响更为显著高通量膜,聚丙稀膜吸附力较强(聚砜膜聚丙烯腈醋酸纤维素)）,血流量、透析液流量及超滤量,血流速度越快，药物越易接触透析膜进入透析液中透析液流速越快，药物从透析液中移出越快，维持了弥散所需梯度。在选择较高通量的滤膜的基础上，增大跨膜压，提高超滤量也可有效增加中、大分子药物的清除。但过多的超滤，使血细胞比容增大，反而使药物的弥散清除率降低。,(CRRT)治疗期间如何调整抗菌药物的剂量,药物剂量的调整,药物清除程度,机体清除,肾外器官,肾脏,CRRT清除,不需调整剂量,肾功能正常,无需增加剂量,肾功能障碍,根据血药浓度,增加剂量,抗菌药物剂量调整的最终目的,达到有效的血液浓度 减少抗菌药物的毒副作用,必须结合药物的PK/PDVd将决定初始和负荷剂量，总的清除率（Cltot）决定给药间期,负荷计量不需调整,负荷计量主要取决于药物的分布容积(Vd),Vd影响因素:全身体液量,组织灌注,蛋白结合,脂溶性,PH值等,危重症患者应增大抗菌药物的初始负荷计量,药物维持剂量的调整,CRRT清除,肾功能 程度,内生肌酐清除率（CCr）,药物的PK/PD,氨基糖甙类抗生素,增加用药的单次剂量以达到较高的峰浓度，随后CRRT降低药物浓度至谷值以减轻其副作用，用药间隔不变,计算公式：单次用药剂量（CRRT）=药物剂量(肾衰无尿时) 1+体外循环清除率/（体内药物清除率2用药间隔/半衰期）,-内酰胺类抗生素,抗菌作用与其血药浓度持续大于MIC有关，因此在进行CRRT治疗时可不改变其单次投药剂量，而缩短用药间隔,计算公式 投药间隔（CRRT）=投药间隔（肾衰无尿时）体内药物清除率/（体内药物清除率+体外循环药物清除率）,万古霉素,中分子量，不易被透析清除，但易被CRRT清除由于半衰期延长,达到血稳态时间延长CRRT期间的推荐使用剂量: 负荷剂量：15-20mg/kg 维持剂量：常用量：1g,q12h CRRT时：2L/h相当于CCr 30ml/min 1g,q2448h 1L/h相当于CCr15ml/min 1g,q4896h,利奈唑胺,50%肝脏代谢,30%原形从肾脏排泄,肾衰患者无需调整剂量推荐剂量:600mg q12hr(谷浓度4mg/L)CRRT期间无需调整剂量,碳青霉类,亚胺培南-西司他丁：70%原形从肾脏排泄 常用量：0.51g, q6h CRRT时：2L/h相当于 CCr 30ml/min ，0.5g,q8h 1L/h相当于CCr15ml/min 0.5g,q12h美罗培南：常用量： 0.51g,q6h CRRT时：2L/h相当于CCr 30ml/min 0.5,q12h 1L/h相当于CCr15ml/min 0.5g,q24h,CRRT常用抗菌药物剂量调整,CRRT常用抗菌药物剂量调整,回到病例,诊 断,急性脑梗塞伴感染（SEVER SEPSIS)急性肾损伤（AKI)冠心病(CAD)、房颤、二尖瓣置换术后,血培养:金黄色葡萄球菌（MRSA）,治 疗,抗感染：1、万古霉素 1g q12h ivgtt 2、亚胺培南/西司他丁（1g q12h ivgtt）保护肾脏：血液净化（CVVHDF）,病程记录D2,体温36.7C血常规：WBC17.31109/L，N% 86.8%，CRP 49mg/l，PCT 63.23ng/ml,谷浓度17.38g/ml 峰浓度41.04g/ml,行CRRT期间万古霉素血药浓度,1g q12h,病程记录D6,神清，体温37.8C血常规： WBC 7.91109/L，N% 78.9%，CRP 57mg/l，PCT 12.27 ng/ml。 肾功能：Cr 264.7umol/L，24h尿量130ml。 proBNP11329pg/ml。,万古霉素 减量0.5g q12h ivgtt,未行CRRT,患者Cr 264.7umol/L=CrCL 28.57ml/min根据热病：CrCL10-50ml/min万古霉素 1g q24-96h,谷浓度9.47g/ml峰浓度23.04g/ml,万古霉素治疗MRSA问题 CVVHDF模式对万古霉素清除的影响与剂量调整,选用万古霉素的理由,患者入院时脓毒症休克，在感染灶不明、病原菌不明的情况下经验性给予亚胺培南/西司他丁联合万古霉素进行广覆盖的抗感染治疗。热病,起效慢，不适合严重感染。同样有肾毒性且无法监测浓度。,对金黄色葡萄球菌只有抑菌作用。患者心衰，需控制补液量。,首选方案，且临床高度怀疑感染性心内膜炎,万古霉素治疗MRSA问题,万古霉素为时间依赖性且具有中度PAE的抗菌药物 主要PK/PD参数：TMIC和AUC/MIC对复杂性感染，包括由MRSA引起心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎、医院获得性肺炎等，万古霉素血药谷浓度应达到1520 mg/L,CVVHDF模式对万古霉素清除的影响与剂量调整,万古霉素说明书提到：在肾功能中重度损害时（Clcr为1050mL/min），万古霉素剂量为每37日1000mg，即每日最大总剂量为330mg。说明书中透析对药物清除的影响为：血液透析和腹膜透析不能有效清除本药，但有报道表明，血液灌注或血液滤过可提高清除率。本例患者使用的CRRT模式为持续的血液透析滤过（CVVHDF模式），通过对流加弥散的原理清除溶质。,有研究报道， CVVHDF可清除7616.5%的万古霉素 DelDot ME，Br J Clin Pharmacol,2004,58(3):259-268那么，CVVHDF究竟能除多少药物，给药剂量又该如何调整呢？,患者本次CVVHDF期间万古霉素给药量1500mg，滤液中总量1000.8mg该患者的数据表明，CVVHDF模式22.5h能清除66.72%的万古霉素