抗凝药物在肾脏疾病中的合理应用

抗凝药物在肾脏疾病中的合理应用,南京军区福州总医院肾脏科,正常生理状态下的凝血/抗凝-纤溶,生理情况,凝血,抗凝/纤溶,凝血 血管壁 血小板（ADP、5-HT、PF3、TXA2等， 特别ADP使血小板产生不可逆聚集）抗凝/纤溶 最重要：AT-III（占5070%）：凝血酶、XIIa、Ixa、Xa和激肽释 放酶 蛋白C ：依赖vitK，V、VIII，Xa与PF3结合；增加t-PA 纤溶：t-PA/u-PAPAI 其他纤溶酶的抑制物：a2-纤溶酶抑制剂，a2-巨球蛋白， a1-抗胰蛋白酶,凝血/抗凝-纤溶,激肽释放酶前激肽释放酶胶原暴露 XII XIIa XI XIa IX IXa Ca+ VIII PF3 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 肽A 肽B,内源性途径,HMWK,X,Xa,Ca+ PF3,VIIaCa+,+,组织因子,血管损伤,外源性途径,血小板,血管损伤,血小板聚集,血小板栓子,XIII,+,XIIIa,纤维蛋白,Ca+,稳定的纤维蛋白,凝血块,正常血液凝固模式,V,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白,纤溶酶,纤溶酶原,纤维蛋白降解产物（FDP）,XIIat-PA尿激酶,PAI,a2-PIa2-Ma2-AT,凝血、纤溶平衡示意图,局部的纤溶与ECM降解,目前已认识到纤溶系统不仅起着维持血液中凝血与纤溶平衡的作用，而且参与了细胞外基质的降解PA激活的纤溶酶不仅可直接降解纤维蛋白及其它ECM成分，且为基质金属蛋白酶（matrix metalloproteases,MMPs）的激活剂,活化MMPs,肾脏疾病下（病理状态）凝血/抗凝-纤溶的变化,肾小球疾病的凝血及纤溶障碍机理,原位IC或CIC补体激活，组织损伤内皮细胞内源性与外源性凝血系统血小板聚集和活化肾小球内微血栓形成肾脏损伤,激素治疗对凝血/纤溶的影响,刺激血小板增生增加凝血因子活性通过封闭单核、巨噬细胞，阻止清除活化的凝 血因子降低肝素的释放血浆a2-PI水平升高,肾病综合征高凝状态,膜通透性增加肾小球滤过 大量蛋白 低蛋白血症 血容量下降尿中丢失增加， 肝脏合成增加，导致 血小板聚集 血液浓缩导致抗凝因子及 凝血因子、纤溶酶抑制纤溶酶原减少 因子及脂蛋白增加 高凝状态 肝血流量下降皮质激素治疗 免疫损伤 应用利尿剂，血液浓缩,肾脏局部纤溶低下,肾脏PA活性下调和/或PAI-1上调参与多种肾病的进展，包括 血栓性微血管病肾损害 狼疮性肾炎 新月体肾炎 放射性肾炎 系膜增生性肾炎,肾脏局部纤溶低下,IgAN伴肾功能异常者尿纤溶酶原激活物（PA）活性低下IgAN血浆中t-PA活性及尿PA活性明显低于正常、PAI-1活性无明显变化，尿PA活性降低IgAN早期肾组织t-PA抗原表达上调，晚期下调。肾组织u-PA抗原表达及尿PA活性均明显下降,凝血/抗凝-纤溶失衡后果,纤维蛋白在肾脏沉积 血管内血栓 血管外沉积新月体巨噬细胞在新月体形成中起重要作用 产生组织促凝剂-外源性系统-纤维蛋白-刺激肾小囊上皮细胞增生,凝血后果,凝血后果,全身和/或肾脏局部的高凝状态： 肾静脉血栓/外周血管血栓肾脏局部有血小板、凝血酶原活化、FRA沉积和/或微血栓形成,肾脏局部有血小板、凝血酶原活化、FRA沉积导致肾损伤的机制,凝血酶和纤维蛋白均能通过多种机制导制肾小球系膜细胞及内皮细胞的损伤活化的血小板PDGF、TGF-bMsC增殖/ECM合成凝血酶MsCPDGF、TGF-b、IACM-1、IL-8增殖 /ECM FRA和微血栓肾脏微循环障碍FRA内皮细胞损伤ICAM-1上调等,抗凝治疗的理论依据,抗凝治疗的理论依据,肾病综合征合并血栓栓塞并发症虽然没有全身的血栓前状态，但肾小球局部有纤维蛋白相关抗原，尤其交联纤维蛋白、D-二聚体的沉积，提示肾小球局部存在高凝状态肾炎患者肾小球内纤维蛋白相关抗原沉积与蛋白尿及肾功能减退显著相关,抗凝治疗的理论依据,无论抗凝药还是纤溶剂使肾小球FRA减少均能明显减少蛋白尿、改善肾功能、延缓肾小球硬化的进展抗凝治疗具有抗凝以外的多方面的作用调节细胞增殖、抑制炎症反应、舒张血管、抗补体、抗血小板活化、促进纤溶和细胞外基质降解、抑制细胞外基质的合成与组装,应用抗凝及纤溶剂的临床指征,临床指征,肾静脉血栓及外周静脉血栓（股、肱）四肢麻木及疼痛，可排除其他原因乳糜腹水舌下静脉瘀血征明显肾病综合征伴严重高脂血症，利尿反应差四肢干燥而腹水为突出表现,实验室指标,血小板升高、血色素升高Fib升高PT/APTT缩短血FDP值正常，尿FDP升高血液流变学证据血浆VIII相关抗原升高血t-PA下降，PAI-1升高,病理指标,微血栓毛细血管内瘀血新月体FRA肾小球内VIII相关抗原存在肾组织t-PA/u-PA表达下降,共同指征,病理指标,病理类型,膜性肾病膜增生性肾炎新月体肾炎增生性肾炎IgAN（Lee分级III以上）HUS血栓性血小板减少性紫癜,其他指标,长期使用大剂量激素者有脑血栓及脑梗塞病史者有血小板活化的证据： -血小板球蛋白（-TG） 血小板颗粒膜蛋白-140（GMP-140）血液净化中抗凝,常用抗凝剂/纤溶剂,常用抗凝剂/纤溶剂,抗凝药： 肝素钠、肝素钙、低分子肝素、华法林血小板解聚药： 潘生丁、阿司匹林、盐酸噻氯匹定、硫酸氯 吡格雷（泰嘉）、培达等纤溶药物： 尿激酶、链激酶、t-PA、蝮蛇抗栓酶、去纤 酶等中药：保肾康、丹参、水蛭等其他：前列地尔、灯盏细辛等,抗凝药的机制及应用,普通肝素能够催化抗凝血酶（AT-），灭活凝血酶（a）以及凝血因子a、a、a、a，从面发挥抗凝和抗栓作用。不同分子量肝素组分催化AT-来活a以及a的强度是不同的。高分子量肝素主要催化a的灭活，LMWH主要催化a的灭活。如果定义普通肝素的抗a/a比率为1：1，则LMWH的抗a/a比率为1：21：4。,肝素与低分子肝素,中和内皮细胞的电荷抑制脂多糖、干扰素-诱导的单核细胞组织因子、PA1-2表达等普通肝素和LMWH均可以直接抑制血小板粘附，促进组织因子途径抑制物（TFPI）释放有促纤溶的作用，本身具有促进纤维蛋白溶解的作用阻断凝血酶和纤维蛋白直接介导的细胞增殖和活化,肝素及低分子肝素不依赖于AT-的抗凝和抗栓作用,肝素及低分子肝素不依赖于AT-的非抗凝作用,抗炎作用：防止多形核白细胞（PMNs）和淋巴细胞移出血管至炎症外抗补体活性降低炎细胞的活性，比如能与单核细胞结合，诱导细胞表型转化、降低单核细胞介导的细胞促凝活性能抑制PMNs产生超氧阴离子，抑制中性粒细胞酶阻抑肥大细胞、巨噬细胞产生肿瘤坏死因子抑制系膜细胞分泌白细胞介素-6（IL-6）抑制内皮细胞表达单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）,肝素及低分子肝素不依赖于AT-的非抗凝作用,调节细增殖作用：,小剂量肝素（中位有效剂量25ug/ml）抑制系膜细胞和血管平滑肌细胞增殖，促进内皮细胞和成纤维细胞增殖，大剂量肝素（中位有效剂量200500ug/ml）也能抑制内皮细胞的增殖机制：促进TGF-从无活性的复合物中释放出来，后者促进成纤维细胞增殖并抑制其他类型细胞增殖；促进b-FGF诱导的内皮细胞增殖，抑制b-FCF介导的动脉平滑肌细胞增殖； 阻抑 PDGF)和ET-1的释放,肝素及低分子肝素不依赖于AT-的非抗凝作用,其机制：通过直接活化bFGF受体或促进bFGF与受体的相互作用，通过促进内皮细胞释放一氧化氮(NO)，促进cAMP的形成促进 ATP敏感钾通道活化使血管平滑肌松弛另抑制ET-1的释放，并减弱血管对外源ET-1的反应,肝素具有扩张血管和降低血压的作用：,对脂质代谢的影响：低分子肝素可以促进脂蛋白脂酶的释放和保护其活性，因而可以降低血脂，而普通肝素无作用调节细胞外基质的代谢：促进内皮细胞表达细胞外基质降解酶t-PA活性，促进肾小球细胞外基质金属蛋白酶MMP-9的表达，从而促进细胞外基质的降解,肝素及低分子肝素不依赖于AT-的非抗凝作用,普通肝素与低分子肝素的区别,普通肝素 低分子肝素治疗方案 复杂 简单，剂量单一生物利用度 低 高半衰期 23h 35h出血倾向 较大 小血小板减少 易产生 不易骨质疏松 抑制骨形成只只影响骨形成 促进骨吸收降脂作用 无 有 主要作用 灭活a 催化a的灭活,不同低分子肝素的比较,抗Xa的活性 抗Xa/IIa 性质 产地 剂型 剂量 （IU/mg）立迈青 100 4.0 钙盐 中国兆科 粉剂 2500/5000克塞 100 3.8 钠盐 法国 水剂 速避林 95 3.6 钠盐 赛诺菲 水剂 0.30.6法安明 140 2.7 钠盐 瑞典 水剂 5000栓复新 80 3.5 钠盐 意大利 水剂 0.4天普洛新 不详 2.54.0 钙盐 中国 水剂 5000吉派林 不详 34.1 钠盐 中国 水剂,香豆素类,华法林抑制肝脏合成凝血酶原、凝血因子X、IX、VII，通过与维生素K的竟争对抗而发挥其药理作用13d才起作用，停药数天后才消失,抗凝剂的用法,肝素：50100mg/d VD 14d为1疗程低分子肝素：5000u，4060U/Kg,皮下注射 或静点,312月华法林：2.53mg/d,低分子肝素治疗增殖性肾炎,41例增殖性肾炎: 肾病综合征27例,急进性肾炎综合征5例,慢性肾炎综合征9例,均为激素治疗不敏感的患者 有中等度以上系膜细胞增殖及不同程度硬化,并有新月体形成、粘连、微血栓及纤维蛋白相关抗原(FRA)沉积等肾小球内凝血表现 病理诊断包括局灶节段肾小球硬化(9例)、新月体肾炎(4例)、膜增殖性肾炎(6例)、IgA肾病(11例)和狼疮性肾炎(11例),低分子肝素治疗增殖性肾炎,表1尿蛋白和肌酐清除率变化(xsx) 组别 例数 尿蛋白(g/24h) 肌酐清除率(ml/min)对照组0周 20 5.810.69 59.504.43 4周 20 4.600.71* 62.434.73 8周 14 3.981.10* 58.576.53 12周 7 4.531.49* 57.007.93观察组0周 21 6.220.89 50.106.19 4周 21 2.770.59* 56.106.10 8周 11 3.100.68* 57.208.53 12周 7 2.370.84* 58.3411.13,注:配对检验治疗前后比较,*P0.05,*P0.01;两组治疗前后差值比较,P0.05,Rostoker等用低分子量肝素针对有高凝状态的66例成人肾病综合征患者进行了治疗,有效防治血栓栓塞并发症,但未报道尿蛋白和肾功能变化守田吉孝等用低分子量肝素治疗10例增殖性肾炎并伴有不同程度硬化的患者进行自身对照观察,4周后尿蛋白由2.41.9g/24h降至1.81.4g/24h,但也未发现肾功能有改善,低分子肝素治疗增殖性肾炎,血小板解聚药的作用机理,腺苷酸环化酶,磷酸二酯酶,cAMP,ATP,5AMP,膜磷脂,花生四烯酸,PGG2(H2),TXA2,环氧化酶,诱导血小板聚集及血管收缩,阿司匹林,(-),噻氯匹定,激活,西洛他唑,抑制,氯吡格雷,双嘧达莫,抑制TXA2合成酶,Ca+,Ca+,Ca+,藏颗粒,Ca+,释放反应(ADP,5-HT),二次聚集,GPIIb/IIIa受体单抗,不同血小板解聚药的比较,氯吡格雷 噻氯匹定 阿司匹林 西洛他唑作用机理 抑制血小板 与氯吡格雷 抑制环氧 抑制磷酸二 ADP受体,同 相似 化酶 酯酶,抑制 时抑制花生 ADP,胶原 四烯酸,胶原, 肾上腺素 凝血酶等引起 花生四烯酸生物利用度 口服易吸收 24h48h 抗酸药保护 双分隔模型 2h达高峰 才发挥作用 剂及食物影响 t1/2 a:2h;b18h PH,影响其吸收 药效 为噻氯匹定 弱 对非TXA2依 为阿司匹 6倍以上 赖的血小板聚 林的7.27.8 集无效 倍安全性 胃肠道发生 副作用多重 胃肠道反应多 头晕头痛4.19% 率低于阿司 TTP 胃出血2.66% 消化道1.55% 匹林且轻 中粒减少 心悸1.19% 罕见中粒 (2.4%) 血小板减少,阿司匹林 40100mg/d 双嘧达莫 150300mg/d氯吡格雷 2550mg/d 西洛他唑 50100mg/d,纤溶药物的应用,尿激酶,尿激酶(UK)系促纤溶药物改善肾病综合征时高凝状态和减轻肾病综合征的症状,对降低肾病综合征时并发血栓的危险性具有一定的意义国外研究发现它对IgAN具有降蛋白尿、改善肾功能作用,重复活检病例:FRA减少促纤溶药物有可能可通过清除沉积的纤维蛋白，保护内皮细胞功能，阻抑肾小球内凝血向炎症转化而延缓IgAN的进展,尿激酶,UK+ACEI治疗IgAN,75例Lee 分级III级的IgA肾病（IgAN）随机分单用血管紧张素转换酶抑制剂（A）组(苯那普利10mg/d) 及尿激酶（UK）联合苯那普利组（UA组），对比观察两组的疗效及UK联合 A对其血浆PA/PAI的影响。治疗3个月时UA组与A组总有效率分别为69.57%、39.47%，P0.05。A组尿NAG酶无显著变化、肌酐清除率（Ccr）显著下降，PT及纤维蛋白原（FIB）无显著变化,UK+ACEI治疗IgAN,而UA组尿NAG酶明显下降、Ccr无明显变化，PT 延长、FIB水平明显降低，可使患者低下的血浆t-PA 及尿PA活性