出血性疾病概述最新版本

.,出血性疾病概述,武汉大学中南医院血液内科肖晖,.,概念：由于遗传性或获得性原因，导致患者止血、凝血及纤维蛋白溶解机制缺陷或抗凝机制异常所致的一组疾病。,特点：自发性或轻微外伤出血难止；出血常发生于多部位或非寻常部位，呈广泛性或局部性；病情反复发作，且持续时问较长；不能解释的手术或创伤时出血严重；一般止血药物效果差，血液制品效果佳；部分病人有明显的过去出血史或家族史。,.,血管中流动的血液为什么不凝固破损的血管为什么能止血,生理状态下,机体内存在着复杂的凝血系统和抗凝系统,.,血栓,出血,止凝血与抗凝血的平衡,概述：,.,作为一个临床医生,如何正确选择实验室检查项目如何正确判断检验结果,首先应弄清正常的凝血与抗凝机制,.,正常止血机能,两个方面,四个因素,凝血机制,抗凝机制,血管壁（vesselwall）,血小板（platelet）,凝血系统（coagulationsystem）,抗凝及纤溶系统（anticoagulationandfibrinolytic）,凝血与抗凝机制的病理生理基础,.,一、血管壁的止血与抗凝作用,（一）血管壁的止血作用1.血管壁的完整性,是防止出血的重要保证血管内皮细胞之间及内皮下胶原与Vitc有关血小板参与血管壁的完整性和维持通透性,.,血管壁完整性破坏的出血机制,当Vitc缺乏或plt减少时，管壁抵抗力下降,内皮细胞间隙增大,脆性、通透性增加,RBC及血液成分外溢,出血,.,良好的弹力纤维-保持血管壁的柔韧性健全的神经纤维-维持血管壁的舒缩性带负电荷的胶原纤维-启动凝血过程,2.血管内皮下层,.,3.血管内皮细胞产生,VonWillebrandFactorvWF(vW因子)FibronectinFn(纤维结合蛋白)TissueFactorTF(组织因子FIII)EndouthelinET(内皮素),.,.神经反射管腔收缩血流变慢出血/停止.内皮细胞分泌vWF、Fn促进plt粘附.释放FIII启动外源性凝血途径.暴露内皮下胶原,当血管壁受损后,促进血小板粘附启动内源性凝血途径,.,当血管壁受损后的一系列变化,.神经反射,管腔收缩,血流变慢,出血/停止,.内皮细胞分泌vWF、Fn,促进plt粘附,.释放FIII,启动外源性凝血途径,.暴露内皮下胶原,促进血小板粘附启动内源性凝血途径,.,（二）正常血管壁抗血栓形成能力,血管内皮细胞合成前列环素(PGI2)扩张血管、抑制plt功能纤溶酶原激活物(PA)激活纤溶酶、清除小凝块血栓调节素(thrombomodulinTM)参与蛋白C系统的抗凝作用肝素或类肝素物质具有多种抗凝活性,.,创伤、炎症中毒、缺氧,管壁抗凝作用病理性血栓形成,.,血小板来自骨髓成熟的巨核细胞（一）静态下血小板形态蛋白质glycoproteinGP如：GPIaIbIIba代谢产生花生四烯酸、血栓烷A2磷脂(TXA2)、血小板活化因子等提供催化表面（PF3）,二、血小板在止血机能中的作用,包膜,.,（一）静态下血小板形态,膜下：微管与微丝框架变形活化胞浆：血栓收缩蛋白血凝块缩小、加固三种特殊颗粒：-颗粒、致密颗粒、溶酶体,.,1.粘附功能（adhesionfunction）指血小板具有粘附于血管内皮下胶原及其他异物表面的能力需要物质GPIb-vWFIII型胶原纤维结合蛋白（Fn）,（二）血小板功能,.,指活化后的血小板与血小板之间相互连接的特性参加因素GPIIb/IIIa纤维蛋白原钙离子聚集诱导剂：ADP、肾上腺素、TXA2、花生四烯酸,2.聚集功能（aggregationfunction）,IIb,IIb,.,粘附与聚集的结果,血小板大量聚集、粘附于血管破损处,形成白色血栓,暂时止血,.,3释放功能：(releasereaction),指血小板在诱导剂的作用下，将胞浆内特殊颗粒中的内含物释放出血小板的反应-颗粒致密颗粒溶酶体与血小板粘附、聚集、炎症反应、创伤修复动脉粥样硬化等作用有关,.,4血块收缩功能,血凝块,血小板血栓收缩蛋白,纤维蛋白网收缩,血清被挤出血块缩小加固,.,血小板第3因子（PF3）提供凝血因子催化表面,5血小板促凝活性,.,血小板止血功能（小结）,维持血管壁的完整性，毛细血管的通透性粘附、聚集在血管破损处，形成白色血栓释放活性物质，促进血小板聚集，增强血管收缩促进凝血过程血块收缩，形成稳固血栓,.,三、凝血因子与凝血过程,血液由流动状态变为凝胶状态称血液凝固。是由一系列凝血因子参加的、复杂的酶促反应和分子聚合过程,.,分为三个阶段，两个途径（内源性、外源性）,第一阶段：凝血酶原激活物形成第二阶段：凝血酶形成第三阶段：纤维蛋白形成,.,目前公认的凝血因子共14个，按罗马字命名的有12个，尚有高分子量激肽原(HMWK)，激肽释放酶原(PK)大多数由肝脏产生，其中II、VII、IX、X合成依赖于Vitk，称Vitk依赖因子正常情况下，所有因子都处于无活性状态凝血反应是凝血因子通过酶促反应而相继被激活，以瀑布效应形成纤维蛋白的过程,.,二、凝血机制(瀑布学说),内源性凝血途径外源性凝血途径共同途径,.,(一)内源性凝血途径,内源性凝血途径是指从F激活至Fa-a-Ca2+-PF3的形成（内源性因子激活物a）。,.,内源性凝血途径,a,表面接触(胶原纤维、白陶土、玻璃表面),固相激活,KKHMWKPK,液相激活,a,a,aaCa2+PF3,a,因子激活物,.,(二)外源性凝血途径,外源性凝血途径是指从F释放至F-a-Ca2+(外源性因子激活物)的形成。,.,外源性凝血途径,组织损伤,Ca2+,aa,a,aCa2+,a,因子激活物,.,(三)共同凝血途径,包括三个阶段：(1)凝血活酶的生成(2)凝血酶的形成(3)纤维蛋白的形成,.,a,共同凝血途径,a,Ca2+,aPF3,凝血活酶,(凝血酶原)a(凝血酶),(纤维蛋白原)纤维蛋白单体(FM),可溶性纤维蛋白,Ca2+,Ca2+a,不溶性纤维蛋白(交联纤维蛋白),.,凝血机制图,.,四、正常抗凝及纤溶系统,（一）细胞抗凝机制,单核-巨噬细胞,吞噬清除,凝血过程有关物质和产物,.,（二）体液抗凝机制,血液中存在多种抗凝物质及抗凝系统1抗凝血酶III（antithrombinIII，AT-III）AT-III灭活IIa、IXa、Xa、a、XIIa、激肽释放酶,肝素,.,2.组织因子途径抑制物(tissuefactorpathwayinhibitorTFPI),TF,a,a,TFPI,灭活a、TF、a,TF,a,.,3.蛋白C系统,蛋白C（ProteinC,PC）蛋白S（ProteinS,PS)血栓调节素（thrombomodulin,TM）活化蛋白C抑制物(activatedproteinCinhibitor,APCI),.,血管内皮细胞,蛋白C,蛋白Ca,凝血酶,血栓调节素,APCI,灭活Va、a,激活纤溶系统,血管内皮细胞,蛋白S,蛋白C系统抗凝机制,.,4其它,肝素辅因子-（HC-）抗凝谱同AT-活性仅AT-的1/3在肝素协同下作用可扩大1000倍肝素（heparin）生理状态下血液中含量甚微最重要的抗凝作用是增强AT-和HC-效应,.,（三）纤维蛋白溶解系（fibrinolysis，纤溶系统）,主要作用：分解纤维蛋白（原），清除血管内由于纤维蛋白沉积引起的阻塞，保持血流通畅,最重要的生理性抗凝系统,XIIaPK,纤溶酶原,纤溶酶,u-PAt-PA,.,纤维蛋白原纤维蛋白单体稳固纤维蛋白纤溶酶纤溶酶纤溶酶B1-42B15-42D二聚体、多聚体A、B、C、HA、B、C、HX、Y、D、EX、Y、D、EX、Y、D、E被降解的纤维蛋白（原）产物统称为FDP,.,凝血因子纤溶系统血小板抗凝系统血管内皮细胞,.,出血性性疾病的发病机制及分类,血管壁结构与功能异常血小板质与量异常凝血因子质与量异常抗凝及纤溶系统异常循环中抗凝物质增加复合因素,.,血管壁结构与功能异常,由血管壁结构及其周围支撑组织功能异常或受损所致遗传性：临床少见，如遗传性毛细血管扩张症、巨大海绵状血管瘤获得性：包括免疫性(过敏性紫癜)、感染性(败血症细菌栓塞性紫癜),.,血小板质与量异常,数量减少生成减少：指各种原因导致巨核细胞(血小板)生成障碍，如再生障碍性贫血、急性白血病、肿瘤骨髓浸润等。消耗过多：如弥散性血管内凝血(DIC)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、溶血尿毒综合征(Hus)等。破坏过多：如免疫性血小板减少性紫癜(ITP)。,.,血小板增多症常伴有血小板功能下降见于反应性血小板增多症、骨髓增殖性疾病、骨髓增生异常综合征的克隆性血小板增多症,.,血小板功能缺陷先天性：粘附异常(巨大血小板综合征、血管性血友病等)；分泌异常(灰色血小板综合征、贮存池病等)；活化异常(环氧化酶缺乏症、TxA：合成酶缺乏症等)；聚集异常(血小板无力症等)；促凝功能缺陷(PR缺乏症)。获得性：如药物、尿毒症、免疫性疾病、肝病、白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病、异常蛋白血症及抗血小板抗体等。,.,凝血因子质与量异常,获得性：多见，主要包括：重症肝病：缺乏纤维蛋白原、凝血酶原、因子V、X、)皿等；维生素K依赖性因子、X缺乏，见于胆道疾病、长期应用广谱抗生素、口服抗凝剂等。遗传性：最多见的是血友病甲(因子缺乏)；其次为血友病乙(因子缺乏),.,抗凝及纤溶系统异常,原发性：组织型纤溶酶原激活物(tPA)或尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)释放人血(前列腺、甲状腺、胰腺手术过度挤压)或抗纤溶酶活性降低(肝病、肿瘤)所致的纤溶亢进；继发性：凝血反应启动后因子a激活激肽释放酶原生成激肽释放酶，后者激活纤溶系统，见于DIC及各种血栓性疾病。先天性少见,.,循环中抗凝物质增加,因子抑制物血友病性，指反复输注因子产生抗体后致病；非血友病性，见于妊娠、自身免疫性疾病、淋巴系统恶性增殖性疾病、药物反应等。高肝素血症见于肝素应用过量、重症肝病(肝素灭活能力下降)等。,.,复合因素,弥散性血管内凝血。重症肝病性出血。,.,出血性疾病的实验检查,.,一、毛细血管抵抗力试验(capillaryresistanceTest,CRT),又称毛细血管脆性试验或束臂试验,毛细血管壁完整性内皮结构与功能血小板质与量,异常,脆性通透性,压力,易出血,原理,.,方法血压计袖带上臂加压8min在前臂直径5cm圆圈内计数出血点,(收缩压+舒张压)2,.,参考值男性0-5个女性0-10个10个为异常意义本实验观察血管壁、血小板的综合止血作用1.异常提示：毛细血管脆性、通透性2.常见于：血管壁结构与功能异常血小板质与量异常,.,二、出血时间（bleedingtime,BT）,原理测定毛细血管被刺破后至自然止血所需时间主要反映血管壁和血小板相互作用,.,方法,用标准弹簧针或刀片刺破皮肤2-3mm深，观察出血自然停止的时间参考值Duke法1-3min4min为延长Ivy法2-6min7min为延长BT测定器法6.92.1min9min为延长,.,意义,1.BT长短主要受血小板因素和血管壁因素的影响,.,意义,2.BT延长血小板明显50109/L血小板功能异常：血小板无力症或药物影响（如阿斯匹林、潘生丁）血管壁异常：遗传性毛细血管扩张症综合：血管性假性血友病（VWD）、DIC,.,意义,3BT缩短某些严重高凝状态或血栓性疾病心梗、脑梗、DIC高凝期,.,三、血小板计数（Plateletcount）,参考值100-300109/L400109/L为增加,.,意义,1血小板减少生成障碍：再障、白血病、骨纤、放射病破坏过多：ITP、SLE、脾亢消耗过多：DIC、TTP,.,2血小板增多一过性增多：急性大出血、溶血或脾切除术后持续性增多：骨髓增生性疾病：慢粒、真红、原发性血小板增多症,意义,.,血凝块,血小板血栓收缩蛋白,纤维蛋白网收缩,血清被挤出血块缩小加固,原理,四、血块退缩试验（clotretractiontest,CRT）,.,方法,全血标本注入试管中，静置，观察析出的血清占原有全血量的百分比,表示血块退缩的程度,.,参考值,30min-1h开始退缩18h-24h完全退缩退缩完全：析出的血清全血量,40-50%,.,意义,1主要用于血小板功能测定的初筛试验2退缩不良见于：a)血小板功能异常或量（尤其正常对照10s以上者延长正常对照5s以上者缩短,六、活化部分凝血活酶时间,（activatedpartialthromboplastintime,APTT）,.,与CT意义相同延长：1.主要检测内源性途径的凝血因子缺陷（如、/血友病甲、乙、丙）2.其次检测第二、三阶段因子，如凝血酶原、纤维蛋白原3.严重肝病、DIC.4.循环中抗凝物质增多5普通肝素应用的首选监测指标,意义,.,缩短：,高凝状态(hypercoagulationstate)（脑血栓、心梗、DIC高凝期）,.,七、血浆凝血酶原（Prothrombintime,PT）,原理组织因子(兔脑、胎盘、肺组织浸液)Ca2+血浆参考值QUIK法：11-13s,.,意义,为外源性途径的筛选试验延长：1因子II、V、VII、X单独或联合缺乏2严重纤维蛋白原降低（尤其1g/L时）3Vitk缺乏症、严重肝病4纤溶亢进（如DIC后期）5循环中抗凝物质增加，如SLE6口服抗凝剂的首选监测指标：INR2-3,.,缩短：,高凝状态（hypercoagulationstate）,.,八、凝血酶凝固时间（thrombinclottingtime,TT）,原理标准凝血酶血浆参考值16-18s超过正常对照3s为延长,.,意义,主要检测凝血过程第三阶段1纤维蛋白原质与量异常2FDP增多，如纤溶亢进3循环中抗凝物质增多，如AT-、肝素样物质4异常球蛋白增多，如多发性骨髓瘤,.,九、血浆纤维蛋白原定量,参考值双缩脲法：2-4g/L4g/L为异常意义减少：1先天性纤维蛋白原缺乏症2DIC（消耗过多）3严重肝病增高：1高凝状态：血栓性疾病，急性炎症手术创伤、恶性肿瘤等2生理性：部分正常老人，妊娠晚期,.,十、血浆鱼精蛋白副凝试验,原理纤溶过程中FDP鱼精蛋白十游离纤维蛋白单体凝集参考值正常人阴性,（plasmaprotamineparacoagulationtestPPPT,3P试验）,.,意义,阳性：1提示血中FDP增多，见于DIC/纤溶亢进2溶栓治疗后3假阳性：大出血（创伤、手术、咯血、呕血），恶性肿瘤、人工流产等阴性：1正常人2原发性纤溶3DIC晚期,.,初筛试验筛选试验确诊试验,实验项目的选择,NNNN凝血因子异常可能,+延长N不良血小板功能异常、vWD,+N/NN血管因素+延长不良血小板量减少,束臂Plt血块收缩结果试验BT计数试验判断,.,APTT、PT、TT、纤维蛋白原定量检测,进一步做以下筛选试验：,.,APTT、PT、TT、纤维蛋白原定量,1.仅有APTT延长提示内源性途径因子异常：尤其是、IX、XI不能用正常血浆纠正：提示抗、抗IX抗体存在,.,2.仅有PT延长提示外源性因子异常(FII、V、VII、X）Vitk缺乏（II、VII、IX、X为Vitk依赖因子）严重肝病延长不被正常血浆纠正：循环中抗凝物质增多,APTT、PT、TT、纤维蛋白原定量,.,3.全部异常纤维蛋白原缺乏症FDP增多血中抗凝物质增多肝功能衰竭进一步做有关因子的测定(确诊试验),APTT、PT、TT、纤维蛋白原定量,.,出血性疾病的临床诊断,(一)病史特征(二)出血频度、程度(三)临床表现,.,(一)病史特征,1年龄出生后出现的出血如脐带断端出血、幼年期出血是遗传性疾病的特征，见于各种凝血因子缺乏；产后数小时出现的紫癜和淤斑伴血小板减少，应考虑同种免疫性血小板减少性紫癜。,.,年轻或成年后出血多为获得性因素所致，如免疫性血小板减少性紫癜、凝血因子抑制物出现。轻度血友病可在成年后发病。老年期出血常与血管病变有关。随年龄增加而改善的出血，是血管性血友病及先天性血小板功能缺陷的临床特征老年人的免疫性血小板减少，应警惕继发于淋巴系统恶性增殖性疾病(恶性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病)的可能，凝血因子活性下降应考虑循环中存在病理性抗凝物质。,.,2性别血管性血友病属于常染色体遗传，男女均可患病，随着检测水平提高，证实该病在遗传性疾病中发病率最高。血友病甲在男性中占绝大多数，女性甚为罕见。青年女性常患免疫性血小板减少。,.,3.手术和创伤无诱因的出血或临上原发病不能解释的出血，常提示患者有严重的出血性疾病，如重型血友病或DIC。小手术或轻度外伤后出血，特别是渗血不止是遗传性疾病的重要特征。小手术或轻度外伤后延迟出血见于凝血机制障碍，而不常见于血管一血小板性出血。大型手术，特别是联合器官移植、严重创伤后的出血如果排除大血管损伤，表明可能伴发DIc。子宫、卵巢、前列腺、胰腺、甲状腺是纤溶酶原活化剂(tPA)含量最丰富的部位，这些部位手术后出血应考虑原发性纤维蛋白原溶解亢进的可能。小伤口或注射部位出血不止，常提示有血小板减少、严重凝血机制缺陷或复合性止凝血机制紊乱。,.,4药物药物过敏性紫癜，相关药物如青霉素、链霉素、磺胺药、异烟肼等；药物免疫性血小板减少性紫癜，相关药物包括水杨酸类解热镇痛药、多种抗生素药物致血小板生成减少，如抗肿瘤药物引起骨髓抑制；氢氯噻嗪、雌激素类选择性抑制巨核细胞生长。影响血小板功能的药物，包括：影响前列腺素合成的药物如阿司匹林，增加血小板cAMP类的药物如双嘧达莫、肝素及纤溶剂,.,(二)出血频度、程度,1经常性严重出血提示有遗传性凝血机制障碍、重症血管性血友病、重症肝病。2间歇性反复出血为血小板减少性疾病的常见表现。固定部位的反复出血，表明局部血管性病变如遗传性毛细