第八章-近代有机合成的策略.ppt

第八章近代有机合成策略,1,第八章近代有机合成策略,8.1基团的保护和去保护,8.2基团的反应性转换,8.3合成路线设计简介,第八章近代有机合成策略,2,8.1基团的保护和去保护,在合成中，不少反应物分子内往往存在不止一个可发生反应的部位。此时，可将不希望作用的敏感部位引入合适的基团（称保护基），使之变成能经受所要发生的反应的结构。待反应完成后，在无损分子其余部分的温和条件下除去保护基，以重新释放出原来的基团。如:,第八章近代有机合成策略,3,8.1.1醇、酚羟基的保护,1.醚类衍生物,(1)甲醚保护基生成甲醚为保护羟基的经典方法。该保护基很容易引入，且对酸、碱、氧化剂和还原剂都很稳定。,第八章近代有机合成策略,4,(2)烯丙醚和苄醚,烯丙醚和苄醚是羟基常用保护基之一，用于寡糖及糖苷的合成。,主要缺点是难于脱保护。一般用氢卤酸回流脱保护，但易使分子中其它基团受破坏。用三卤化硼，可在缓和条件下脱甲基：,第八章近代有机合成策略,5,第八章近代有机合成策略,6,(3)四氢吡喃醚保护基,酸催化下，2,3-二氢-4H-吡喃与醇加成生成四氢吡喃醚（THP），这是最常用的保护醇羟基的方法之一，在酚中应用较少。,第八章近代有机合成策略,7,DTP为潜手性化合物，因此，该试剂不适合于手性醇的保护。,对于二羟基化合物的保护，可用形成缩醛（酮）的方法。如：,2.缩醛和缩酮衍生物,第八章近代有机合成策略,8,常用羟基成酯保护：乙酰化，-卤代酰化，取代苯甲酰化，烷氧羰基化等。,3.羧酸酯衍生物,第八章近代有机合成策略,9,例,烷氧羰基化：氯代甲酸酯常用于甾体、糖类化合物羟基的保护。,第八章近代有机合成策略,10,酚的酰化一般用酰卤和酸酐为酰化剂，在碱性条件下反应。,一般酚酯比醇酯更容易分解,在酚、醇的乙酸酯共存时，采用TsOH-SiO2可选择性地脱酚羟基上的乙酰基。,8.1.2氨基的保护,第八章近代有机合成策略,11,伯胺和仲胺容易被氧化，且易发生烃化，酰化、与醛酮缩合等亲核性反应，因此，在涉及氨基酸、肽、糖肽，氨基糖等生物活性分子的反应中常需要保护。,第八章近代有机合成策略,12,三苯甲基保护基特点；（1）三苯甲基体积大，可形成较大的空间障碍，利于基团保护；（2）保护基易上也易脱。卤代三苯甲基在碱存在下容易与氨基反应；保护基在酸性条件下（如HAc,无水HCl/CH3OH中）易除去。,1.烃基保护基：三苯甲基,第八章近代有机合成策略,13,2.酰基保护基,例1.乙酰化：保护氨基最常用的方法之一。,选择性酰化：,第八章近代有机合成策略,14,例1.乙酰化：保护氨基最常用的方法之一。,选择性酰化：,去保护基：,第八章近代有机合成策略,15,例2：卤代乙酰化,为解决酰基化产物脱保护基较困难的问题，采用卤代乙酰基作保护基，利用卤素的影响使该保护基易于水解而脱去。,例3：烷氧羰基化：,第八章近代有机合成策略,16,胺经烷氧羰基化可得到氨基甲酸酯类衍生物，这类保护基易上也易脱去，作为氨基酸的保护基可使消旋化降至最低，因此，在氨基保护中，氨基甲酸酯类衍生物比酰胺衍生物应用更普遍。,常用烷氧羰基保护基：苄氧羰基；叔丁氧羰基。,第八章近代有机合成策略,17,例4：邻苯二甲酰化,第八章近代有机合成策略,18,8.1.3羰基的保护,1.缩醛和缩酮衍生物,上保护基,活性:醛非环酮及环己酮环戊酮,-不饱和酮-单取代及二取代酮芳香酮,第八章近代有机合成策略,19,稳定性:对酸不稳定对还原剂,中性或碱性条件下的氧化剂及Grignard试剂稳定,应用实例:,选择性保护空间位阻小的羰基,例1:,第八章近代有机合成策略,20,例2:,例3:缩硫醛作为保护基,2.烯醇醚和烯胺衍生物:保护,-不饱和羰基,上保护基:,第八章近代有机合成策略,21,稳定性:对酸不稳定,对碱性稳定,应用实例:,例1:,例2:,第八章近代有机合成策略,22,例3:丙二腈保护,生成二氰基烯基衍生物,对酸稳定,对碱敏感。,8.2基团的反应性转换,在有机反应中，很大一部分可看作广义的酸碱反应，而每一类化合物依其结构，表现出亲电性或亲核性：,第八章近代有机合成策略,23,“极性反转”：为了完成反应，将某试剂的电性由亲电或亲核暂时向其相反电性转变，称极性反转。如，羰基极性反转：,“极性反转”在许多缩合反应中得到应用。,使羰基进行发生反转的方法有两类：（1）将羰基直接转化成酰基负离子；（2）使用酰氧负离子等价体。,常用等价体：1，3-二噻烷；-氰醇衍生物；烯醇醚衍生物等。,第八章近代有机合成策略,24,例1,例2,安息香缩合反应,第八章近代有机合成策略,25,例3：,例4：,第八章近代有机合成策略,26,“合成设计”：在有机合成的具体研究工作中对拟采用的方法进行评价和比较，从而确定一条最经济有效的合成路线。,“合成设计”目的：简练、正确及巧妙地装配复杂的有机分子。,由结构简单的基本有机原料结构较复杂的目标化合物重要天然化合物的结构确认；合成是一切研究的基础合成样品，才可能进行各种研究；,新药开发：平均10000个新化合物，才能找到一个真正成为新药的化合物；,8.3合成路线设计简介,第八章近代有机合成策略,27,颠茄酮的合成,Corey:逆合成分析法；计算机辅助合成设计。,第八章近代有机合成策略,28,一、常用术语：,1.靶分子及其变换；靶分子（targermolecule,TM）：通指所需合成的有机分子。,2.合成子及其等价试剂,合成子（synthon)：组成靶分子或中间体骨架的各个单元结构的活性形式称之。,第八章近代有机合成策略,29,等价试剂（equivalentreagent）：合成子的实际存在形式。,如：,合成子可以是离子、自由基或周环反应所需的中性分子。,第八章近代有机合成策略,30,二、合成路线评价,合成树：将TM所有可能的“切断”连同所得的中间体汇集成图，即为合成树。,合成树的每一分支，都是一条可能的合成途径。,实际上，只有某些键的“切断”是有意义的。至于哪些“切断”可行，则受有机合成化学的基本规律制约。因此，对合成路线需进行评价。,第八章近代有机合成策略,31,理想的合成路线：高效、安全性好（绿色）,根据合成路线长短，产率高低、原料是否经济易得，反应条件是否温和，是否对环境造成污染等,（1）合成步骤少，总收率高,每增加一步反应，不仅会使总产率减低，在实际生产中还可能因此多建一个车间。要避免“一条线”似的合成路线，尽可能采用“汇聚式”路线。如：,1、评价标准,第八章近代有机合成策略,32,减少官能团转化次数，尽量用“一锅法”,减少各步后处理，减少损失；减少中间试剂，提高经济效益。,第八章近代有机合成策略,33,（2）原料易得，价廉,了解可能选用的原料理化性质，纯度，操作难易程度，来源及价格等信息，通过化工原料和试剂目录或手册查。,（3）合成过程的安全性,对于新药研制，实验室合成为主，以得到新化合物为目标，因此，只要能使用的试剂，不考虑来源，价格及反应条件。,对于药物的工艺路线研究，考虑实现工业化生产为主，研究路线时，应考虑实施工业化生产的可能性。,（4）环境安全性,第八章近代有机合成策略,34,反应条件温和，“三废”少，对环境污染小。所用试剂，溶剂的毒性尽量小，化学稳定性好，尽量避免使用易燃易爆品。,例1,第八章近代有机合成策略,35,例2,例3,第八章近代有机合成策略,36,2、文献方法的应用,对于简单分子或某些已知结构的衍生物：查阅有关专著、综述或化学文摘后，进行方法比较，再选择。,对于新反应：借鉴已有反应进行尝试性探索。,三、合成路线选择实例,例：-苯乙醇是一种合成香料，俗称玫瑰油，是天然玫瑰提取物的替代品。请根据所学知识和实验方法，提出可能的合成路线，并最终确定一或两种最佳方案。,第八章近代有机合成策略,37,分析：-苯乙醇为芳香醇类，用芳烃合