第十四篇-肝生化.ppt

BiochemistryinLiver 第十四章肝脏生化 主要内容 第一节肝的生物转化作用第二节胆汁酸代谢第三节胆色素代谢 肝有双重的血液供应系统和两条输出管道 肝具有丰富的血窦 肝含有数百种酶类 故称为 物质代谢中枢 概述 一 肝的形态与结构的特点 肝细胞分带示意图 表示血流方向 肝在蛋白质 糖类 脂类 维生素等代谢中起着重要作用 还参与体内的分泌 排泄 生物转化等重要过程 肝被称为人体的 物质代谢中枢 又被誉为人体的 化工厂 知识链接 肝在维生素 激素代谢中的作用肝合成并分泌的胆汁酸盐有利于脂溶性维生素A D K E的吸收 因此 适量进食动物的肝脏对维生素A缺乏引起的夜盲症 维生素K缺乏导致的出血倾向和维生素B12缺乏造成的巨幼红细胞性贫血等有预防作用 肝是激素灭活的主要场所 严重肝病时 由于激素的灭活作用减弱 致血中激素水平升高 会导致相应临床症状的发生 如雌激素灭活障碍 可出现男性乳房女性化 蜘蛛痣 肝掌等 肾上腺皮质激素 醛固酮激素灭活障碍 可引起高血压 水肿 抗利尿激素灭活障碍 可引起水肿和腹水等表现 第一节肝的生物转化作用 一 生物转化的概念与意义 二 生物转化的类型及酶系 三 影响生物转化的因素 一 生物转化的概念与意义 一 生物转化的概念 非营养物质经氧化 还原 水解 结合反应使其极性增强 水溶性增加 易随胆汁或尿液排出体外 这一过程称为生物转化 biotransformation 肝的生物转化作用 解毒作用 第一相反应 氧化 还原 水解反应第二相反应 结合反应 主要类型 一 第一相反应 1 氧化反应 二 生物转化的类型及酶系 单加氧酶系 monooxygenase 生物转化的氧化反应中最重要的酶系 又称微粒体内依赖P450的加单氧酶 组成 CytP450 NADPH NADPH CytP450还原酶 RH O2 NADPH H ROH NADP H2O 催化的主要反应 因该酶能直接激活氧分子 其中一个氧原子加入底物分子中 使之羟化生成羟化物或环氧化合物 另一氧原子被还原为水 故又称为混合功能氧化酶 加单氧酶反应 2 单胺氧化酶系 monoamineoxidase MAO 存在于线粒体内 可催化胺类生成相应的醛类 3 脱氢酶系 胞液 醇脱氢酶 ADH 线粒体 醛脱氢酶 ALDH 催化的主要反应 课堂互动长期酗酒为何能引起肝损伤 2 还原反应 接受NADPH的氢 分别将硝基化合物和偶氮化合物还原为相应的胺类 3 水解反应 乙酰水杨酸 水杨酸 乙酸 肝细胞的微粒体和胞液中含有多种水解酶类 分别催化脂类 酰胺类 糖苷类化合物水解 以降低或消除其生物活性 1 葡萄糖醛酸结合反应 是体内生物转化最重要 最普遍的结合反应 葡糖醛酸基的直接供体是 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 UDPGA 二 第二相反应 例如 胆红素 苯甲酸 类固醇激素 吗啡和苯巴比妥类药物均可在肝中与葡萄糖醛酸发生结合反应 进而排出体外 2 硫酸结合反应 1 硫酸供体是3 磷酸腺苷5 磷酸硫酸 PAPS 2 反应由硫酸转移酶催化 硫酸基转移酶 3 酰基化反应 异烟肼乙酰辅酶A 该反应由肝细胞液中的乙酰基转移酶催化 乙酰基的直接供体 乙酰CoA 课堂互动如何促进磺胺类药物的排泄 磺胺类药物在肝内虽大部分通过乙酰化灭活 但经乙酰化后 磺胺类药物的溶解度反而降低 在酸性尿中易于析出 故在服用磺胺类药物时应服用适量的小苏打 以提高其溶解度 利于随尿排出 甲基的供体 S 腺苷甲硫氨酸 SAM 4 甲基化反应 该反应由肝细胞液和微粒体中的多种甲基转移酶催化 5 谷胱甘肽结合反应 环氧萘谷胱甘肽S 二氢萘醇谷胱甘肽 6 甘氨酸结合反应 表14 1参与肝生物转化的酶类 酶细胞内定位辅酶或结合供体底物 第一相反应氧化酶类单加氧酶系微粒体NADPH O2脂溶性化合物单胺氧化酶线粒体黄素辅酶各种胺类物质脱氢酶胞液或微粒体NAD 醇或醛还原酶类微粒体NADH或NADPH硝基化合物和偶氮化合物水解酶类胞液或微粒体脂类 酰胺类 糖苷类第二相反应葡糖醛酸转移酶微粒体尿苷二磷酸葡糖含 OH SH和 NH3 醛酸 UDPGA COOH等化合物硫酸基转移酶胞液PAPS醇 酚和芳香族胺类等乙酰基转移酶胞液乙酰CoA芳香胺 胺 氨基酸甲基转移酶胞液与微粒体SAM含 OH SH和 NH3化合物谷胱甘肽转移酶胞液与微粒体谷胱甘肽卤代化合物或环氧化合物酰基转移酶线粒体甘氨酸酰基COA 大多数非营养物质在肝内进行生物转化常需要经几步反应 形成各自的代谢途径 进而排出体外 而且 一种非营养物质在体内往往有多条代谢途径产生多种代谢产物 生物化具有连续性 多样性的特点 难点释疑如何解释生物转化的连续性 生物转化的连续性是指大多数非营养物质需连续经过两次或两次以上的生物转化反应才能排出体外 例如 有些物质经氧化 还原和水解后 仍需要进行结合反应才能排出体外 如乙酰水杨酸 阿司匹林 被水解为水杨酸后 在肝脏需再经过羟化反应 或与甘氨酸进行结合反应后 才能随尿排出体外 所以 服用乙酰水杨酸的病人尿中可出现多种生物转化的产物 三 影响生物转化作用的因素 影响因素 年龄 性别 疾病 诱导物 抑制物等 1 肝疾病对生物转化的影响 2 年龄 性别对生物转化的影响 3 毒物或药物的诱导作用 1 生物转化的概念 非营养物质经氧化 还原 水解 结合反应使其极性增强 水溶性增加 易随胆汁或尿液排出体外的过程 2 肝脏是机体生物转化的主要器官 3 肝的生物转化反应类型包括氧化 还原 水解 结合反应 4 生物转化具有连续性 多样性的特点 5 生物转化具有解毒和致毒双重性 6 影响生物转化的因素主要包括年龄 性别 疾病 诱导物等 点滴积累 第二节胆汁酸代谢 胆汁酸以钠盐或钾盐的形式存在 即胆汁酸盐 简称胆盐 bilesalts 胆汁酸 bileacid 是胆汁的主要成分 肝胆汁 金黄色 由毛细胆管 小叶间胆管 肝管 总肝管排入到胆囊并储存 胆囊胆汁 暗褐或棕绿色 肝细胞 胆囊 初分泌 一 胆汁酸的结构与分类 甘氨胆酸牛磺胆酸甘氨鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸 脱氧胆酸 石胆酸 胆酸 鹅脱氧胆酸 次级胆汁酸 肠道细菌 初级胆汁酸 游离型胆汁酸 结合型胆汁酸 结构分类 1 游离胆汁酸 2 结合胆汁酸 3 次级胆汁酸 1 部位肝细胞的胞液和微粒体中2 原料胆固醇 胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路限速酶 胆固醇7 羟化酶 3 过程 一 初级胆汁酸的生成 胆固醇 7 羟化酶 限速步骤 7 羟胆固醇 OH 胆酰辅酶A生成 7 羟4胆固烯3酮 7 12 二羟4胆固烯3酮 羟化 7 12 二羟4胆固烯3酮 3 7 12 三羟5 胆烷酸 转位侧链氧化 3 7 12 三羟5 胆烷酸 胆酰辅酶A 链断裂 2CoASH CH3CO SCoA 鹅脱氧胆酰辅酶A生成 7 羟4胆固烯3酮 3 7 二羟5 胆烷酸 转位侧链氧化 3 7 二羟5 胆烷酸 鹅脱氧胆酰辅酶A 链断裂 2HSCoA CH3CO SCoA 胆酰辅酶A 鹅脱氧胆酰辅酶A 甘氨胆酸牛磺胆酸 甘氨鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸 甘氨酸 甘氨酸 CoASH CoASH CoASH 牛磺酸 牛磺酸 结合性初级胆汁酸 二 次级胆汁酸的生成 1 部位小肠下段和大肠2 过程 胆酸鹅脱氧胆酸 脱氧胆酸 石胆酸 胆酸 鹅脱氧胆酸 二 胆汁酸的肠肝循环 胆汁酸随胆汁排入肠腔后 通过重吸收经门静脉又回到肝 在肝内转变为结合型胆汁酸 经胆道再次排入肠腔的过程 胆汁酸肠肝循环的意义 将有限的胆汁酸反复利用 以满足人体对胆汁酸的需要 胆汁酸肠肝循环的过程 三 胆汁酸的功能 一 促进脂类的消化与吸收立体构型 亲水与疏水两个侧面 二 抑制胆汁中胆固醇的析出而形成结石胆汁中胆汁酸 卵磷脂与胆固醇的正常比值 10 1 比值小于10时可导致结石形成 胆汁酸作为一种较强的乳化剂 使疏水的脂类在水中乳化成只有3 10 m的细小微团 既有利于消化酶的作用 又有利于脂类的吸收 难点释疑胆汁酸为什么是较强的乳化剂 胆汁酸分子内即含有亲水性的羟基 羧基 磺胺基等 又含有疏水的烃核和甲基 在立体构型上两类基团恰位于环戊烷多氢菲核的两侧 构成亲水和疏水两个侧面 故有很强的界面活性 能降低油 水两相的表面张力 这种结构特性使其成为较强的乳化剂 课堂互动熊胆为什么具有很高的药用价值 1 胆汁酸是胆汁的主要成分 分为初级胆汁酸和次级胆汁酸 2 游离型初级胆汁酸包括胆酸和鹅脱氧胆酸 结合型初级胆汁酸包括甘氨胆酸 牛磺胆酸 甘氨鹅脱氧胆酸和牛磺鹅脱氧胆酸 次级胆汁酸包括脱氧胆酸和石胆酸 3 7 羟化酶是胆汁酸生成的限速酶 受多种因素的调节 4 胆汁酸的肠肝循环使有限的胆汁酸最大限度的发挥作用 满足了机体的生理需求 5 胆汁酸的主要功能是促进脂类的消化 吸收和排泄胆固醇 点滴积累 胆色素 bilepigment 第三节胆色素代谢 胆色素 bilepigment 是铁卟啉化合物在体内分解代谢的主要产物 胆红素是胆汁中的主要颜色 呈橙黄色 具有毒性 可引起脑组织不可逆的损害 胆绿素 biliverdin 胆红素 bilirubin 胆素 bilin 胆素原 bilinogen 一 胆红素的生成 生成部位肝 脾 骨髓单核 巨噬细胞系统的微粒体与胞液中 2 胆红素来源体内的铁卟啉化合物 正常人每天约生成250 350mg胆红素 约80 来自衰老红细胞中Hb的分解 图注 M CH3P CH2CH2COOHV CH CH2 二 胆红素的运输 未结合胆红素在血浆中的溶解度较高 不能自由通过生物膜产生毒性作用 磺胺药 水杨酸 胆汁酸等可竞争性结合 抑制胆红素 清蛋白复合体生成 胆红素形成后可进入血液 主要以胆红素 清蛋白复合体的形式进行运输 与清蛋白结合的胆红素在加入乙醇和尿素等破坏氢键后 才能与重氮试剂反应 故称间接胆红素或未结合胆红素 三 胆红素在肝中的代谢 1 摄取与转运肝细胞膜 肝细胞对胆红素有极强的亲和力 当未结合胆红素随血液运输到肝时 胆红素与清蛋白分离 被肝细胞摄入 在胞浆与配体Y蛋白或Z蛋白结合 转运至内质网 2 转化 肝内质网 在胆红素 尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶 UGT 催化下 生成葡糖醛酸胆红素 单酯或二酯 能与重氮试剂直接反应 故称直接胆红素或结合胆红素 葡糖醛酸胆红素的生成 两种胆红素的区别 间接胆红素直接胆红素其它名称血胆红素肝胆红素游离胆红素与葡糖醛酸结合未结合结合与重氮试剂反应慢或间接反应迅速 直接反应水中溶解度小大经肾可随尿排出不能能对细胞膜的通透性及毒性大小 四 胆红素在肠道的代谢 结合胆红素 胆素原 肠道细菌 葡萄糖醛酸 还原 胆素 氧化 1 在肠道的变化 游离胆红素 2 胆素原的肠肝循环 肠道少量胆素原可有被肠黏膜细胞重吸收 经门静脉入肝 其中大部分再随胆汁排入肠道 形成胆素原的肠肝循环 胆素原肠肝循环的过程 五 血清胆红素与黄疸 各种病因导致体内胆红素生成过多 或肝摄取 转化及排泄能力下降时 引起血清胆红素浓度升高 正常人血清胆红素总量为3 4 17 1 mol L 0 2 1mg dl 其中未结合胆红素占4 5 其余为结合胆红素 黄疸 高胆红素血症 隐性黄疸 血胆红素为17 1 34 2 mol L显性黄疸 血胆红素超过34 2 mol L 课堂活动如何鉴别黄疸及黄疸的程度 黄疸分类 肝细胞性黄疸 溶血性黄疸 阻塞性黄疸 三种黄疸血 尿 粪的变化 难点释疑如何记忆不同类型黄疸 血 尿 粪各项主要指标变化的相关性 1 血中未结合胆红素增加 结合胆红素不变 尿中无胆红素 尿胆素原和尿胆素增加 粪胆素原增加 2 血中结合胆红素增加 尿中出现胆红素 尿胆素原和尿胆素减少 粪胆素原减少 1 胆色素是铁卟啉化合物在体内分解代谢的主要产物 包括胆绿素 胆红素 胆素原和胆素等 2 在血中 胆红素以胆红素 清蛋白复合体的形式存在和运输 因此被称为血胆红素 又可被称为未结合胆红素或游离胆红素 间接 反应 胆红素 3 胆红素进入肝细胞后 形成胆红素 Y蛋白和胆红素 Z蛋白而被转运至肝的滑面内质网 大部分转化成葡糖醛酸胆红素 结合胆红素随胆汁排入到肠道后 在肠菌作用下逐步还原成胆素原 约有10 20 的胆素原经肠肝循环代谢 4 高胆红素血症时 可引起机体黄疸 5 临床上根据黄疸的病因不同 可将其分为溶血性黄疸 肝细胞性黄疸 阻塞性黄疸 点滴积累 1 人体内能进行生物转化最主要的器官是A 肾脏B 肠C 肝脏D 肺2 消胆胺能降低血液的物质是A 血氨B 脂肪C 磷脂D 胆固醇3 能转化为胆汁酸的物质是A 三脂酰甘油B 磷脂C 胆固醇D 脂肪酸4 服用磺胺药 抗生素可能引起血液中升高的物质是A 葡萄醛酸 胆红素B 游离胆红素C 清蛋白 胆红素D Z蛋白 胆红素5 血液中胆红素主要运输形式是A 游离胆红素B Y 胆红素C 清蛋白 胆红素D 葡萄醛酸 胆红素 目标检测 一 单项选择题 在备选答案中只有一个是最正确的 6 在肝脏胆红素生物转化的主要反应是A 与乙酰基结合B 与硫酸结合C 与葡萄糖醛酸结合D 与甲基结合7 极易透过生物膜的胆色素是A 游离胆红素B 清蛋白 胆红素C 胆素原D 葡萄糖醛酸 胆红素8 胆红素主要来源于A 肌红蛋白B 血红蛋白C 细胞色素D 过氧化物酶9 初级胆汁酸中不包括A 胆酸B 鹅脱氧胆酸C 脱氧胆酸D 甘氨胆酸10 尿中可出现的胆红素是A 游离胆红素B Y蛋白 胆红素C 清蛋白 胆红素D 葡萄醛酸 胆红素 11 对未结合胆红素的错误描述是A 与清蛋白结合B 与葡糖醛酸结合C 不能随尿排出D 间接反应胆红素12 对结合胆红素的错误描述是A 直接胆红素B 肝胆红素C 重氮试剂反应直接阳性D 能通过细胞膜对其有毒性作用13 导致尿胆素原排泄减少的主要原因是A 胆道梗阻B 溶血C 肠梗阻D 肝细胞性黄疸14 结合胆红素是A 胆