新版GMP验证施管理规程.doc

目 的：建立组织机构，规定各部门在验证中的职责；描述验证文件体系，确保验证工作系统化、规范化，符合GMP要求。 适用范围：本规程适用于本公司GMP相关的验证活动：洁净厂房、公用系统、设备验证、工艺验证、清洁验证、仓储物流系统验证、实验室系统验证、检验方法确认与验证等验证。 职 责：质量副总、生产副总、质量保证部、生产技术部、设备动力部、物资仓储部、实验室、生产车间执行本规程。内 容：1 定义和缩写11验证：证明如何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。12 确认：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。适用范围：具体、针对达到对象，如设备、方法。13 校准：规定条件下，确定测量、记录、控制仪器或系统的示值（尤指称量）或实物量具所代表的量值，与对应的参照标准量值之间关系的一系列活动。14 合格标准：常指某一机器设备、设施安装后经检查和运行，或某项工艺的运行达到设计要求而准予交付使用的证明文件。15 验证总计划：是项目工程整个验证计划的概述。验证总计划一般包括：项目概述、验证的范围、所遵循的法规标准、被验证的厂房设施、系统、生产工艺、验证的组织机构、验证合格的标准、验证文件的管理要求、验证大体进度计划等内容。16 验证计划：验证总计划需要将整个项目分成若干个系统，如空调净化系统、制药用水系统、配制系统、灌装系统、灭菌、包装等，并按其特点编写验证计划及验证方案。验证计划按验证总计划制定，每一系统制定验证计划，它们是验证总计划的细化和扩展。17 验证方案：一个阐述如何进行验证并确定验证合格标准的书面计划。验证方案通常由三大部分组成：一是指令，阐述检查、校正及试验的具体内容；二是设定的标准，即检查及试验达到什么要求；三是记录，即检查及试验应记录的内容、结果及评估意见。18 验证报告：对验证方案及已完成验证试验的结果、漏项及发生的偏差等进行回顾、审核并作出评估的文件。19 CIP在线清洁：指系统或较大型设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的清洁工作。110 HVAC空调净化系统：在洁净厂房设计规范中称为净化空调系统。111 最差状况：系统导致工艺及产品失败的概率高于正常运行工艺的条件或状态，它在正常运行时可能发生。如纯化水系统中，当数个使用点同时大量用水时对系统的压力最大，故可以以此作为最差状况来考察系统的供水能力。112 变更：任何与已批准的验证方案不一致的有计划的改变，这些改变可能会影响最初的验证目标。113 再验证：指一项生产工艺、一个系统、设备或者一种原材料经过验证并在使用一个阶段后，旨在证实其“验证状态”没有发生漂移而进行的验证。2 验证工作的分类2.1 各种设施与介质的验证2.1.1 生产厂房设施2.1.2 空气净化系统2.1.3 制水系统2.1.4 压缩空气系统2.2 生产工艺验证2.2.1 产品生产工艺的回顾性验证2.2.2 产品工艺参数的变动验证2.2.3 工艺清洗效果验证2.3 设备验证2.3.1 设备、设施安装、大修后的性能确认验证2.3.2 重点生产设备技术指标的重现性验证2.4 设备清洁验证2.4.1 设备最难清洁部位的验证2.5 消毒方法和灭菌效果的验证2.6 检验、仪器验证2.6.1 产品检验方法变更验证2.6.2 仪器、仪表测量精度及重现性验证2.7 验证实施程序示意图验证小组提出验证项目制定验证方案验证实施验证报告验证报告的审批发放验证证书验证文件存档2.8 验证组织2.8.1 验证委员会验证委员会为公司内常设机构，由质量管理部、QA、QC、生产管理部、设备动力部、物资仓储部的负责人、验证管理员组成。主任由质量负责人担任，副主任由生产负责人担任。架构如下： 2.8.2 验证小组验证小组是本公司为完成某一具体验证项目而成立的临时组织，小组成员为与该次验证相关的人员，至少包括对该项验证负责的部门的人员及QA人员，组长由验证委员会指定，为方案的主要起草人和实施人。架构如下：验证项目验证小组组长验证管理QA系统、设备工艺或方法的主要实施人3 职责3.1 验证委员会的主要职责 有关验证规程的制定、修订及批准。 制定验证主计划、项目验证主计划的制定和监督实施。 验证文件、验证结果、验证偏差及变更的审核、批准。 日常验证活动的组织、协调，为验证提供资源。3.2 质量管理部的主要职责起草及修订本公司验证管理规程。包括验证主计划、年度验证项目计划的编制并参与验证培训工作。3.2.1 QA 起草或指导起草、审核验证方案及报告。 起草、审核实验室设备的验证方案及报告。 参与验证方案、变更、偏差及报告的审核与批准及指导验证的实施、结果评价。 监督验证工作中存在问题（如偏差处理、变更、时间冲突等）的解决。 对验证的实施情况进行定期汇总及评审，为验证主计划的修订提供依据。 验证文件的管理及发放验证证书。3.2.2 QC 负责检验方法验证管理程序的建立。 负责实验室设备（包括其控制系统）及检测方法验证的具体实施。如方案及报告的起草，验证中的数据收集与记录，参与偏差调查，变更审核等。 审核工艺验证、清洁验证及公用系统性能确认等验证文件；参与所有验证中关于分析检测内容的起草、审核和实施。 参与年度验证项目计划的建立及实施。3.3 生产管理部 起草和审核生产工艺验证、清洁验证方案及报告。 负责生产设备、工艺验证、清洁验证的具体实施。如验证中的数据收集与记录，参与偏差的调查、处理及其评估、变更审核等。 审核与生产相关的公用系统的验证方案，并参与实施。 参与年度验证项目计划的建立及实施。3.4 设备动力部 起草设备验证、公用系统验证方案及报告，起草计算机控制系统验证方案及报告，并负责实施。 对项目设计阶段的文件提出安全、卫生、环保方面的要求。 审核公用系统、生产设备验证文件。3.5 物资仓储部 起草和审核仓储物流系统验证方案和报告。 负责仓储设施验证和清洁验证的具体实施。 验证中数据收集与记录。 审核仓储系统验证文件。4 验证活动 4.1 提出验证项目验证项目由有关部门如生产车间、质保部、设备动力部及研发注册部或其他部门提出申请，申请人填写验证原因、要求、完成日期、验证要求及目的、编制人员、完成日期等项，申请经验证总负责人批准后立项。4.2 制订验证方案4.2.1 验证方案由验证项目提出部门负责制订，验证方案主要内容包括验证对象、验证人员、时间进度、验证要求、内容、所需条件、质量标准、测试方法等，并明确试验的批次数。4.2.2 验证方案的审批：验证方案由验证内容涉及到的相关部门审核，由验证总负责人批准实施。5 验证实施验证方案获得批准后，由验证小组组织验证实施人员实施验证。5.1 应当在验证文件中明确规定需要进行的确认或验证的工作范围，这些范围可以来自历史经验、行业共识、风险评估。首先应当基于风险评估的方式确定哪些是关键要素。5.2 制定验证总计划，其总计划中包含的确认或验证范围应足够；对于工艺验证应根据产品的质量特性确定操作的关键要素、关键工艺参数和关键控制指标；对于设备确认应按照质量风险评估的方式确定设备关键部件及关键控制参数。5.3 相关人员应理解需要通过质量风险评估的方法确定确认或验证范围的要求；应理解需要通过质量风险评估的方法确定操作的关键要素。5.4 影响产品质量的系统分为三类：直接影响系统、间接影响系统和无影响系统；需对直接影响系统进行确认或验证；间接系统仅需要按照工程管理的要求进行调试工作；无影响系统不需要确认或验证。5.5 需要进行的确认或验证工作包括如下几个方面：5.5.1 公用设施的确认或验证厂房、设施、设备和校验仪器的确认；空气净化系统的的验证。水制备系统（纯化水）的验证；水循环及分配系统的验证；空气（氮气、真空等）制备及分配系统的验证。5.5.2 主要设备的确认包括：主要生产设备及检验设备的安装、操作、及性能确认；口服固体制剂主要设备，制粒机、压片机、胶囊灌装机、包装线等关键设备，要有完整的主要生产设备及检验设备一览表。5.5.3 对主要生产设备要进行清洁及灭菌工艺验证。5.5.4 生产工艺验证是最关键的工艺验证。5.5.5 分析方法确认/验证，企业选取的验证方法中国药典有收载且与药典规定完全一致，则不需要进行相应的验证，仅需要进行简单的确认；如果企业选择了一个新的方法或与药典规定的方法不一致，应进行完整的验证或者验证其中的几个主要影响因素，具体验证测试项目应根据具体情况确定。5.5.6 部分SOP程序的确认/验证，如更衣程序、物品传递程序、包装或贴标等涉及到产品质量实现的确认，此部分内容涉及最多具有不确定环节，应根据产品质量特性及工艺特点，确定其需要执行确认/验证的范围及项目。5.5.7 各种变更性的再验证，根据变更控制表进行识别，不应有需要验证而没有验证的情况。5.5.8 运输过程确认/验证，对于有特殊储存温度条件要求的产品，除有运输协议或温度追踪外，如有必要，应进行运输过程确认/验证。5.5.9 对温度或湿度控制要求的物品进行储存时，应对仓库等进行温湿度分布验证。5.6 保持连续性验证状态的方法应足够和充分，验证状态保证的主要手段：5.6.1 预防性维护保养（设备）；5.6.2检验（设备）；5.6.3变更控制（质量保证）；5.6.4生产过程控制（物料采购、生产管理、质量控制）；5.6.5产品年度回顾（质量保证）；5.6.6再验证管理（质量保证、验证管理）；5.6.7纠正与预防措施控制（生产管理、质量保证）。5.7应建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定目标：5.7.1设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和GMP要求。5.7.2安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准。5.7.3运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准。5.7.4性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准。5.7.5工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。5.8确认与验证过程的记录应为验证现场测试、实验室分析等全过程所生产的原始记录。5.9验证方案和相关记录：5.9.1方案应依据用途制定。5.9.2方案应包括并明确叙述应当确认或验证的关键步骤与操作。5.9.3方案应制定科学合理的可接受标准。5.9.4实施过程中的偏差与变更时都进行记录并有合理说明。5.10确认5.10.1设计确认 为了证实设计符合URS提出的要求，为满足风险分析中提出的特定的质量要求，检查系统设计文件，形成设计确认文件。设计确认主要是对设备选型和订购设备的技术规格、技术参数和指标适用性的审查。确认主要的工艺参数、物料衡算数据选取所需设备，检验仪器要根据检验精密度要求选取所需仪器。5.10.2安装确认安装确认证实设备各单元的正确制造与安装，相关公用系统符合最终确定的设计确认的要求并正确连接，工具集零件符合要求。它是设备开始操作前的质量检查文件；系统的描述、设备识别编号（硬件和软件）、地点、辅助设施的要求、连接和安装的特点。设备与采购清单应吻合，所有图纸、手册、备件、供货商信息和其他相关文件都要齐全。5.10.3运行确认 运行确认证实设备可按照预先设定的接受标准操作，是对设备特性的动态测试； 运行确认方案应涵盖一个设备、设施系统的所有组成部件；确认的项目包括所有正常操作测试、所有报警点、所有开关和显示、互动控制以及其他操作功能；确认应依照操作、维护、检验方面的SOP（或设备专门手册中的信息）实施；运行确认中需要对所有操作进行说明并设置操作标准，还要包括系统运行前的准备事项，常规运行和正常运行指标；如果一个设备适用于多种产品的生产，该设备的运行参数设定应考虑各种产品的运行需要；运行确认应在设备或系统最差条件下的运行情况。5.10.4 性能确认 性能确认在安装和运行确认完成和批准之后进行；性能确认文件描述证明设备系统在正常运行条件下可以稳定达到系统要求的程序，应包括初步程序介绍、需要进行的性能测试详情，每一测试的验收标准；性能确认文件还要求设备、设施系统涉及到的辅助设备、设施也是已经过验证或调试验收的； 性能确认是设备验证的最后一个验证，它通常由一系列检查组成，以确认设备的性能与预期的要求是否一致。工艺设备的性能确认结合在各产品的工艺验证第二阶段的三批确认生产中。具体参见公用系统、设备验证管理规程。5.11 检验方法验证检验方法验证是证明一种检验方法用于某个检测项目是准确、可行的，可用于理化、无菌、限菌检验。公司实验室新建立的检验方法需对其进行检验方法验证，引入药典法定的检验方法时需对其进行简单的验证，即方法确认以证明其适用性。具体参加实验室系统验证（检验方法验证）管理规程5.12 工艺验证工艺验证为新产品引入时进行的一个很重要的验证项目。每个新产品的引入均需进行工艺验证后方可上市销售或交货给委托方。工艺验证分为三个阶段：第一个阶段为工艺设计阶段，主要由产品研发项目组完成，）第二阶段为工艺确认阶段，通常为三个批次的确认，主要由生产部门完成，第三阶段为持续的工艺确认阶段，在常规的商业化生产中实现，主要由生产管理部和QA共同完成。通过在各阶段的严格把关以保证产品整个生命周期内的良好的质量。具体参见工艺验证管理规程5.12.1 工艺验证应当在工艺规程、批记录、SOP、质量标准（包括中间检测标准）已批准，各设备（包括实验室设备）的确认完成并合格，分析方法（如需要）完成并合格的前提下进行。5.12.2 应具有已经批准的主生产处方、批生产记录以及相关的SOP。5.12.3 批生产记录的建立应基于处方和工艺规程，它应该带有专门详细的生产指导和细则，须建立于验证方案起草之前，并在工艺过程验证开始之前得到批准，批生产记录中需规定关键工艺参数并陈述其缘由，关键参数的限度必须在验证之前建立，并在整个验证中进行检测。5.12.4 设备确认（包括实验室设备），在生产工艺过程验证前，所有参与验证的设施、设备、系统（包括计算机系统）都必须完成设备确认，设备确认完成的情况应包括在工艺验证方案中。5.12.5 可能影响工艺验证的支持性程序（如设备清洁、过滤、检查和灭菌）都需事先经过确认或验证。5.13 应注重于对确认/验证过程中出现的各种偏差的审核和检查，并评估这些偏差是否影响到了验证结论的成立。5.14 应注重于对确认/验证过程中所产生的各种记录的追踪性检查，各类记录应形成一个证据链条以证实验证确实得到了执行；必要时应提供视频、照片等影像资料作为记录；可以针对相应的确认/验证方案单独建立相应的记录，该记录的批准可以同验证方案一同进行。5.15 生产工艺验证的前提是使用规定的原辅料和设备条件确定。5.15.1采取新的生产处方或生产工艺前应进行评估应得到药监部门的批准，应进行相应的验证。5.15.2所进行的验证条件和环境应与实际的一致。5.15.3将影响质量的关键因素列入验证方案。5.15.4应制定科学适当的合格标准。5.15.5所取得的验证结果应能证明生产工艺稳定并纳入所编写的生产工艺规程中。5.15.6依据工艺规程、工艺验证方案、操作SOP及批生产记录对关键工艺参数的一致性进行核对。5.15.7应根据工艺验证中确认的关键工艺参数确认其在相应的批生产记录中进行记录。5.15.8工艺验证中识别了的关键工艺参数，在工艺验证方案中应列入，并对该工艺参数进行确认。5.16 影响产品质量主要因素的变更均需经过验证。5.16.1对于所进行的改变应启动变更控制程序，应经相关部门审查评估；对变更的确认或验证的结果进行相关评估。5.16.2所进行的变更应在验证结束、变更控制关闭之后正式实施。5.17 清洁验证5.17.1 清洁验证为证明用规定的清洁方法对设备进行清洁后可达到清洁要求，不会对下批产品产生不良影响。我公司生产设备为几个产品共用，在引入新的产品时必须进行清洁方法和清洁残留的评估和确认，当评估结果表明需要再次进行验证时，需对将用到的设备进行清洁验证。具体参见清洁验证管理规程5.17.2 清洁验证应综合考虑设备使用情况，所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检测方法的灵敏度等因素。5.17.3 清洁验证选择代表性品种要合理，特定产品选组的理由必须正确的记录在清洁验证方案中；可根据产品的化学性质、相同的清洁目的进行产品的分组，在该同一组中通常选取最难清洁的产品/成分作为代表性品种。5.17.4 可根据以下因素将设备分类，如相同外形/相同物理结构、相同建造材料和表面光洁度、相同的清洁目的等。5.17.5 确定清洁程序中的关键参数。5.17.6 使用化学清洁剂，应考虑清洁剂的残留以及清洁剂的配方。5.17.7 清洁验证需对生产设备、相关的在线清洗设备、离线清洗剂和自动化系统、控制器进行确认，生产人员和实验人员培训等。5.17.8 清洁验证方案应该包括：验证目的与范围；执行和批准验证的职责；参考文件和文献；参与清洁验证的产品；参与清洁验证的设备描述；连续验证次数；等待清洁时间和清洁存放时间；残留测定的分析方法、指数量限度和检验限度；回收率研究数据，如适用；各生产设备的清洁程序；接受标准，包括指定界限的推理；取样程序，包括选取此取样方法的理论基础；取样点分布图；参与清洁验证人员的培训；偏差处理措施。5.17.9 清洁验证的执行应考虑到：设备应在正常储存条件下保持生产或模拟污染后的状态；在满足最大“等待清洁时间后”，受训的生产人员应根据验证方案中的清洁程序进行清洁；清洁结束后，“等待清洁时间”样品（分析和微生物）应由受训取样员进行收集；到达指定的“等待清洁时间”后由受训的取样员收集微生物样品进行检测；所有清洁样品须交由质量控制部门进行测试；清洁验证方案中应附有标明清洁程序、事项、时间、报警和参数的批记录/配方的复印件。5.17.10 应制定清洁验证的管理规程；清洁操作规程应与验证时的清洁方法一致，包括清洁剂、设备清洁/清洗顺序、清洁后零件的拆装顺序等要求。5.17.11 日常清洁后的检测应与验证一致。5.17.12 确认其选择的代表物质合理性，应考虑该物质的溶解性、毒性等因素。5.17.13 确认设定的清洁验证残留限度值应科学合理。5.17.14 执行取样回收率测试后，方可使用直接擦拭取样方法进行取样。5.18 计算机系统验证所有公用设施、工艺设备、实验室检测、检验设备的计算机系统均需要进行验证确定其稳定性，安全性后才能正式开始使用。计算机系统验证一般在进行所属设备验证时同步进行。具体参见计算机系统验证管理规程。5.19 验证分类5.19.1前验证：如果没有充分的理由，任何工艺、过程、设备或物料必须进行前验证。5.19.2同步验证：生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得数据作为验证文件的依据。5.19.3回顾性验证：当有充分的历史数据可以利用时，可以采用回顾性验证的方式以证实生产工艺条件的适用性。5.19.4变更性再验证：当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证；例如原料、包装材料质量标准的改变或产品包装形式、工艺参数的改变或工艺路线的变更、设备的改变、生产处方的修改或批量数量级的改变等。5.19.5定期再验证：厂房、设施、关键设备和关键工艺对产品质量和安全性起着决定性作用，因此，即使在没有变更的情况下也应定期进行在验证。6 偏差处理与风险识别、风险分析、风险评估。6.1 风险识别：在验证期间清楚地确认风险的问题，评估相关的潜在有危害性。6.2 风险分析：在验证期间，进行风险分析，评估风险发生和重现的可能性和危害的严重性。6.3 风险评估：在验证期间风险评估确定风险的严重性，对风险定量评估。风险评估是质量风险管理的一个单元，其在整个质量管理体系中具有很重要的作用。工艺、设备清洁验证工作进行之前必须进行必要的风险评估，其他验证工作根据需要而定。风险评估包括确定、分析、评价三个步骤。对某项验证过程中存在风险进行的分析应包含在验证方案中，对于引入变更而不需要进行再验证的情况可单独起草一个风险评估文件，由相关人员审核，质量管理部部长批准。具体参见药品生产质量风险评估标准操作规程（SOP-QA-001-01）6.4 通过验证风险的评估，将存在的质量风险记入验证报告中，提出相关部门注意，对风险排除和过滤，对偏差进行处理。6.5 验证小组根据验证过程中发现的问题，提出评价与建议，交相关部门解决。7 验证周期7.1 应制定药品生产再验证的管理规定，并制定再验证周期。设备/公用系统：定期进行（根据系统的关键程度），如发生变更或异常情况，应对设备/公用系统实施再确认/验证；生产工艺：结合年度质量回顾及风险评估情况，必要时进行工艺再验证；对生产工艺产生疑问时，应进行工艺再验证；清洁程序：在线清洁（CIP）和手工清洁，结合年度质量回顾及风险评估情况，必要时进行清洁程序再验证；检查方法：定期，如发现系统误差或对某些数据产生怀疑时，应实施再验证。7.2 回顾性验证的批次应是验证阶段中有代表性的批次，包括不合格批次；应当有不少于20批次以证明工艺的稳定，必要时可用留样检验的数据作为回顾性验证的补充。8 企业应当制定验证总计划和年度验证总计划：8.1 应对验证工作的目标、范围和要求进行明确规定。8.2 应制定相关人员或部门的职责。8.3 关键的系统列入年度验证总计划。8.4 对变更产生的验证应有明确的要求。8.5 验证总计划的内容项目的概述；范围；目的；参考文件；职责；系统描述；验证政策；确认和验证方法；验证时间进度计划；附录。8.6 在验证总计划中规定对厂房设施、设备、生产工艺、清洁程序、检验方法、检验仪器、生产过程控制测试程序以及计算机化系统（如涉及）等产品质量有重要影响的系统的验证要求。8.7 明确要求在验证完成后，厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法、验证状态用何种办法得以保持（如建立日常监控计划）。8.8 应根据需要确认或者验证的设备或系统制定有明确的确认或验证方案，并按职责规定进行审核和批准。8.9 验证方案应包括但不限于：概述所进行的验证目的和对象。背景对待验证的系统