儿童哮喘诊断与治疗

儿童哮喘诊断与治疗,首都儿科研究所陈育智,诊断标准儿童哮喘,（1）反复发作的的喘息、气促、胸闷或咳嗽；（2）发作时双肺闻及散在或弥漫性以呼气相为 主的哮鸣音，呼气相延长；（3）支气管舒张剂有显著疗效；（4）除外其他疾病所引起的喘息、气促、胸闷 或咳嗽 ；,诊断标准儿童哮喘(所有年龄组）,（5） 对于症状不典型的患儿，同时在肺部闻及哮鸣音者，可酌情采用以下任何1项支气管舒张试验协助诊断；如果肺部未闻及哮鸣音，且FEV175%者，可做支气管激发试验或运动试验，若阳性可诊断为哮喘:,支气管舒张试验,（1）速效2受体激动剂溶液或气雾剂（2）以0.1%肾上腺素0.01ml/kg皮下注射 （最大不超过0.3ml/次） 在进行以上任何1种试验后的1530分钟内，如果喘息明显缓解，哮鸣音明显减少者为阳性。6岁以上患儿若有条件可在治疗前后测呼气峰流速（PEF）或第1秒用力呼气容积（FEV1），治疗后上升15%者为阳性,以下情况应注意,一些年幼儿其发病的最初症状是反复或持续性咳嗽，或在呼吸道感染时伴有喘息，经常被误诊为支气管炎或肺炎（包括急性呼吸道感染ARI），并被给予无效的抗生素或镇咳药物治疗。此时给予抗哮喘药物治疗是有益的，并有助于诊断婴幼儿期哮喘，故具有以上特点的婴幼儿还是可以采用婴幼儿哮喘的诊断名称。,如果病人反复感冒，发展到下呼吸道，或持续10天以上才恢复，使用抗哮喘药物治疗后才好转，则应考虑哮喘。如果按照哮喘治疗效果不理想时，应排除支气管异物、支气管淋巴结结核、先天性上下气道畸形、心源性哮喘等可具有喘息、气促或胸闷的疾病。,以下情况应注意,诊断标准咳嗽变异性哮喘,（1）持续咳嗽1月，常在夜间和（或）清晨发作、运动、遇冷空气或闻到特殊气味后加重，痰少，临床上无感染征象，或经较长时间抗生素治疗无效（2）支气管舒张剂治疗可使咳嗽发作缓解 （基本诊断条件）（3）有个人或家族过敏史， 过敏原（变应原）检测阳性可作辅助诊断（4）排除其它原因引起的慢性咳嗽,哮喘的分期,为了便于规范化治疗和管理，根据患儿临床表现，将哮喘全过程划分为急性发作期（exacerbation）、慢性持续期（persistent）及临床缓解期（remission）。临床缓解期是指哮喘患儿症状、体征消失，FEV1或PEF80%预计值，并维持4周以上,治疗前哮喘病情严重程度评估,包括新发生的哮喘患儿和既往已经被诊断为哮喘而长时间未应用药物治疗的患儿 一般根据治疗开始前1个月内喘息发作的频率、程度、肺功能情况进行评估，分为4级,治疗前严重程度评估,治疗期间严重程度分级,当患儿已经处于规范化治疗期间，哮喘病情严重程度的分级，则应根据其目前的严重程度和目前的治疗级别进行综合判断,治疗期间严重程度分级,哮喘治疗20年来的主要进展,病因学 气道粘膜活检 1980+治疗规范指南GINA 1992新药 长效2激动剂 1990 丙酸氟替卡松 1993 白三烯受体拮抗剂 1997新装置 新型储雾罐 各种吸入器 监测 峰流速仪 1991 哮喘专业护士 1990,全球哮喘防治创议(GINA 2002年),速效吸入型2受体激动剂短效口服2受体激动剂抗胆碱能药物甲基黄嘌呤全身性皮质激素,吸入型糖皮质激素吸入长效2激动剂口服长效2激动剂抗白三烯药物甲基黄嘌呤色甘酸钠/尼多克罗米全身激素减量疗法,哮喘的药物治疗,快速缓解用药,长期控制用药,目前哮喘治疗动向：激素吸入（丙酸培氯松, 丁地去炎松，氟替卡松）疗法已成为第一线疗法。应用色甘酸钠通过稳定肥大细胞膜来起到抗炎作用。同时辅以2-受体激动剂（沙丁胺醇，特布他林）将起到支气管扩张作用和良好的抗炎作用。氨茶碱有平喘抗炎作用，长效控释片可用于夜间发作。免疫调节剂如胸腺肽，核酪等可起到增强儿童免疫力的功效。特异性免疫治疗（免疫疫苗疗法）-只有在不可能避免变应原的接触或适当的药物治疗不能有效地控制哮喘症状时方可考虑。,全球哮喘防治的创议,治疗原则,1.坚持长期、持续、规范、个体化治疗原则2.发作期快速缓解症状：平喘、抗炎 缓解期防止症状加重或反复：抗炎、降低气道高反应性、防止气道重塑、避免触发因素、做好自我管理,长期规范化治疗方案,根据哮喘的严重程度决定开始剂量，如治疗初期选择较大剂量吸入型糖皮质激素，应在13个月的时间较快减量到能控制哮喘发作的本级别中最适有效剂量在各级治疗中，每13个月审核一次治疗方案，一旦症状得到控制应巩固至少3个月，然后降级治疗，直至确定维持哮喘控制的最小剂量如果哮喘没有得到控制，要立即升级治疗，但首先要检查患儿吸药技术、遵循用药方案的情况（避免变应原和其它促发因素）等，此即哮喘的阶梯式治疗方案,LABA,儿童哮喘（5岁）长期治疗方案,儿童哮喘（5岁）长期治疗方案,部分轻度持续可以吸入长效2受体激动剂,某些所谓的轻度持续的哮喘患儿，由于家长的疏忽和本人对疾病的耐受，实际上夜间喘息的次数常要2次/月,此时加用吸入长效2受体激动剂有助于控制夜间症状 研究证实，在未接受糖皮质激素治疗的轻度持续哮喘患者中，仅仅吸入低剂量的糖皮质激素就可以有效地控制哮喘，而对于已经接受吸入性糖皮质激素治疗的轻度持续哮喘有明显夜间症状患者，加用吸入型长效2受体激动剂比糖皮质激素剂量加倍更为有效,部分轻度持续可以吸入长效2受体激动剂,快速缓解的长效吸入型2受体激动剂受体激动剂干 粉可在急性发作时起到缓解作用,因此可以代替速效 2受体激动气雾剂 因其使用简单，容易在轻度持续的患儿中应用 不需用太长时间或按需使用,儿童哮喘（5岁）长期治疗方案,儿童哮喘（5岁）长期治疗方案,儿童哮喘（5岁）长期治疗方案,儿童哮喘（5岁）长期治疗方案,儿童哮喘（5岁）长期治疗方案,儿童哮喘（5岁）长期治疗方案,注 意,以上每日吸入糖皮质激素的用量是参照布地奈德，常用吸入型糖皮质激素的每日用量与互换关系见下表咳嗽变异型哮喘按轻度间歇处理哮喘伴有鼻炎、鼻窦炎等时，应给予相应治疗，如合并有细菌感染可应用相应的抗生素轻度间歇发作患儿，一旦出现严重哮喘发作，则按中度持续（三级）或重度持续（四级）方案治疗参照药物吸入装置的应用部分的内容5岁以下的重度持续性哮喘患儿可以雾化吸入布地奈德悬液0.51 mg，每日2次,舒利迭使用多久？,两个最新的研究哮喘控制的时间图舒利迭的安全性,关于舒利迭应用时间的研究（一）,患者数：641人研究设计： 使用ICS两周后(基线：FEV12.32.4L, 6869%pred ），所有患者使用舒利迭50/100 BID4周；然后随机分为四组：舒利迭（FSC) 50/100 BID， 辅舒酮(FP) 100mcg BID， 沙美特罗(SAL) 50mcg BID孟鲁司特(MON) 10mg QD 继续用药16周后，比较清晨PEF，FEV1，无症状日，急救用药的使用，无需急救用药的天数的改变,J.Oppenheimer 2004ATS,只有舒利迭组患者的清晨PEF持续增加,P0.003Seretide v FP,SAL,MON,只有舒利迭组的无需急救用药的天数增加,无需急救用药的天数,P0.003Seretide v FP,SAL,MON,只有舒利迭组患者的急救用药减少,Albuterol (puffs/day),P0.003Seretide v FP,SAL,MON,只有舒利迭组的无症状日增加,P0.001Seretide v MON,患者对治疗的满意度,P0.001Seretide v FP,SAL,MON,结论,当使用舒利迭一月后无论是改用辅舒酮，或沙美特罗，或孟鲁司特都将导致哮喘控制的丧失，其中孟鲁司特组的表现最明显连续使用舒利迭5个月，患者的肺功能，症状控制，急救用药情况及治疗满意度都将受益,关于舒利迭应用时间的研究（二）,患者数：1288人研究设计： 使用ICS两周后，所有患者使用舒利迭50/100 BID4周；然后随机分为四组： 舒利迭（FSC）50/100 BID， 辅舒酮（FP）100mcg BID， 沙美特罗（SAL）50mcg BID 孟鲁司特（MON）10mg QD 继续用药16周，比较清晨PEF，FEV1，无症状日，无需急救用药的天数的改变,J.Oppenheimer 2004ATS,基线FEV180%组的情况,基线FEV180%组的情况,*p0.05 for FSC v. FP, SAL and MON,只有舒利迭组患者的清晨PEF持续增加（基线FEV180%组),P0.05Seretide v FP,SAL,MON,只有舒利迭组的无需急救用药的天数增加 （基线FEV180%组),无需急救用药的天数,P0.05Seretide v FP,SAL,MON,只有舒利迭组的无症状日增加 （基线FEV180%组),P0.05Seretide vFP, SAL, MON,基线FEV1 80%组的情况,基线FEV 1 80%组的情况,*p0.05 for FSC v. FP, SAL and MON . P0.05 for FSC v. SAL and MON, p辅舒酮沙美特罗孟鲁司特,达到哮喘的全面控制,20,80,100,0,60,40,% 每周得到控制的患者,周,舒利迭,氟替卡松,GOAL Study,-4,0,4,40,44,48,12,16,24,28,32,36,52,8,20,在持续的治疗下达到哮喘全面控制的患者继续增加,所有病人,哮喘要达到控制的时间图:,Woolcock, ERS 2000,哮喘规范治疗持续时间,轻度持续性哮喘至少需要一年中重度持续性哮喘需要23年或更长,长期吸入长效2受体激动剂的安全性,特点,完全激动剂作用强，激动效率很高，使用较小的剂量达到理想的疗效，但存在浓度依赖长时间使用，较部分激动剂更易产生支气管扩张的耐受1的副作用，更为明显代表药物：福莫特罗、丙卡特罗、异丙肾上腺素等,部分激动剂激动效率较低，但在等效剂量上对临床疗效无显著差别 长时间使用，部分激动剂不会下调2受体基因的表达,支气管扩张的耐受产生不明显1的副作用小代表药物：沙美特罗、沙丁胺醇,Johnson M. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:s146-s153,Pauwels, R. A., C. G. Lofdahl, D. S. Postma, A. E. Tattersfield, P. OByrne, P. J. Barnes, and A. Ullman. 1997. Effect of inhaled formoteroland budesonide on exacerbations of asthma. N. Engl. J. Med. 337:14051411. Ullman, A., J. Hedner, and N. Svedmyr. 1990. Inhaled salmeterol inasthmatic patients: an evaluation of asthma symptoms and the possible development of tachyphlyaxis. Am. Rev. Respir. Dis. 142:571575.,-受体激动剂，按作用效率特点可分为：部分激动剂与完全激动剂,沙美特罗的特点,沙美特罗对2受体的选择性高， 2/ 1的比率是福莫特罗的3倍沙美特罗的脂溶性最高沙美特罗对2受体的亲和力高于福莫特罗，支气管扩张作用可持续12个小时沙美特罗50mcg与福莫特罗24mcg是等效剂量通常20-30分钟起效剂量效应曲线平坦(非浓度依赖型),全球哮喘防治创议(GINA 2002年),Van Noord et al, 1995,Time (hours),0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,10,0,20,30,40,Mean change in FEV1 (% baseline),福莫特罗 24g,沙美特罗 50g,沙丁胺醇200g,不同2受体激动剂的维持时间比较,Roux et al., AJRCCM 1996,PK,I,不同的激动剂,1,受体,2,受体,选择性,/,异丙肾上腺素,6.1,6.3,1,沙美特罗,5.7,8.0,190,福莫特罗,6.3,8.1,60,沙丁胺醇,4.7,5.8,13,2,1,(亲和力),不同-受体激动剂对-受体的选择性比较,长期规律使用长效2-激动剂的安全性问题,支气管扩张作用耐受?支气管保护作用耐受?减弱急救支气管扩张作用？心血管副作用？,0,1,2,3,4,5,6,Day 1,Week 48,治疗期平均12小时的FEV1 AUCBL (Lhours),安慰剂,沙美特罗 50 g bid,沙美特罗支气管扩张作用不耐受,Kemp et al. J Allergy Clin Immunol 1999,长期规律使用长效2-激动剂的安全性问题,支气管扩张作用耐受？支气管保护作用耐受？减弱急救支气管扩张作用？心血管副作用？,规律使用沙美特罗或沙丁胺醇前后对急救用支气管扩张剂的反应,60,70,80,90,100,100,200,300,900,急救累积沙丁胺醇的剂量(g),60,70,80,90,100,100,200,300,900,治疗前 治疗后,治疗前 治疗后,沙丁胺醇 200ug qid,沙美特罗 50ug bid,2 周治疗期, n = 12,Ullman et al, 1990,Percentage of maximum FEV1,长期规律使用长效2-激动剂的安全性问题,支气管扩张作用耐受?支气管保护作用耐受?减弱急救支气管扩张作用？心血管副作用？,沙美特罗对血压的影响,0,126,128,130,132,134,136,138,安慰剂,沙美特罗(50g b.d.),血压 (mmHg),0,75,76,77,78,79,80,81,82,安慰剂,GSK: data on file,沙美特罗(50g b.d.),收缩压,舒张压,0,75,76,77,78,79,80,81,82,安慰剂,沙美特罗(50g b.d.),沙美特罗(100g b.d.),心率 (bpm),沙美特罗对心率的影响,GSK: dat