皮肤系统药源性疾病的防治

皮肤系统药源性疾病(药疹)的监测及防治(全国临床病例分析与合理用药高级研修班),南京医科大学第一附属医院 皮肤性病科 骆 丹 博士 2011-9-4 合肥,一、主要内容 1.药源性疾病总论 2.药源性疾病诊断治疗原则 3.药源性肺部疾病 4.药源性胃肠疾病 5.药源性肝脏疾病 6.药源性心血管系统疾病 7.药源性肾损害 8.药源性血液病 9.药源性皮肤疾病 10.药物性精神障碍 11.药物性周围神经病 12.药物变态反应及防治原则 13.非甾体抗炎药的不良反应机制及对策 14.抗菌药物的不良反应及合理使用 15.降糖药的不良反应及合理使用 16.药物代谢性相互作用与不良反应 17.中药药源性疾病 18.药物流行病学在药源性疾病研究中的应用 19.药品不良反应监测管理办法释义,北京市药品不良反应监测中心定于2004年05月中旬在北京举办药源性疾病及药品不良反应监测法规培训班，为期6天,药源性皮肤病,是指由药物引起以皮肤黏膜为主要病变部位的（变态反应性？）疾病，是药物不良反应在皮肤上的表现。在药物不良反应中占有重要地位。一般药源性皮肤病主要是指药疹（亦称药物性皮炎（dermatitis medicamentosa） ，属于药物不良反应（ADR）的一类。 ），是药物通过口服、注射、吸入或外用等途径进人人体在皮肤黏膜上引起的炎性反应接触性皮炎？,主要内容,病因及发病机理 临床表现 诊断与鉴别诊断 治疗预防与监测,病 因（举例泰诺）,药物因素个体因素,个 体 因 素不同个体对药物反应的敏感性差异较大 。主要受遗传因素影响。,常引起药疹的几类药物,抗生素类 解热镇痛类磺胺类镇静抗癫痫类抗代谢类、 血清制品中医中药,发病机理,免疫性（变态反应性）反应 非免疫性反应,IgE依赖型变态反应（型变态反应） 细胞毒型变态反应（型变态反应） 免疫复合物型变态反应（型变态反应） 淋巴细胞依赖性变态反应（型迟发型变态反应）,免疫性反应,多数药疹是因药物的变态反应所致。 引起免疫反应的物质可以是药物原形 。更多的是其降解或代谢产物。亦可是药物中的赋形剂及杂质 。少数药物（如磺胺类、喹诺酮类、吩噻嗪类、四环素类及某些避孕药等）进入人体后，在光线诱导下可转变为抗原性物质，所引起的变应性药疹称光变态反应性药疹。,变态反应所致的药疹的特点,只发生于少数对药物过敏的患者 皮疹与药物的药理和毒理作用无关 有一定的潜伏期 短：解热镇痛药、抗生素类 长：抗代谢类、抗结核类、抗癫痫类皮疹形态多样化 多价过敏及交叉过敏 抗过敏治疗有效,非免疫性反应,过量反应 蓄积作用 免疫效应途径的非免疫性活化 药物的相互作用 光毒性反应 酶缺陷或抑制,临床表现,固定型药疹紫癜型药疹湿疹型药疹麻疹样或猩红热样药疹 荨麻疹及血管性水肿型药疹 多形红斑型药疹 大疱性表皮松解萎缩坏死型药疹 剥脱性皮炎或红皮病型药疹 光感性药疹 痤疮样药疹 其它,诊 断,有明确服药史 典型临床表现 有一定的潜伏期 瘙痒明显 全身性发疹 除固定型药疹外多对称性分布 皮损颜色鲜红 实验室检查 体内试验：皮肤试验 药物激发试验 体外试验,鉴别诊断,与麻疹、猩红热鉴别（感染性疾病） 大疱性表皮松解萎缩坏死型药疹应与金葡菌性烫伤样皮肤综合征鉴别 SSSS,体内 and 体外试验,（1）皮肤试验：以皮内试验较常用，准确高。（2）药物激发试验： 药疹消退一段时间后，内服试验剂量（一般为治疗量的1814或更小量），以探查可疑致敏药物。 此试验仅适用于口服药物所致的较轻型药疹，同时疾病本身又要求必须使用该药治疗时（如抗结核药、抗癫痫药等），禁止应用于速发型变态反应性药疹和重型药疹患者。2体外试验 体外试验安全性高，可选择嗜碱性粒细胞脱颗粒试验、放射变应原吸附试验、淋巴细胞转化试验、琼脂弥散试验等，但上述试验结果均不稳定,预 防,避免滥用或乱用药物 用药前要查清患者有无药物过敏史 要按规定作皮肤试验（青霉素、链霉素、血清制品、普鲁卡因等药物时应作皮试，皮试前还应备好急救药物，以应急需，皮试阳性者禁用该药）。考虑到药疹时，立即停用一切可疑药物,治 疗,停用可疑致敏药物及结构相似的药物 多饮水或予以静脉输液以促进体内药物的排泄 注意交叉过敏或多原过敏,1及时治疗,及时治疗的内容包括及时停用致敏药物（消除致病因素）在内，停用停药后的治疗则是消除已产生的病变及对症治疗。注意3种情况： -a 轻症，如各种轻症药疹，较单纯的荨麻疹，血管性水肿等； -b 危急，如过敏性休克喉头水肿哮喘等，需分秒必争，全力救治； - c是早期并非严重，或出现早期表现后未及时停用致敏药物，以至发展为重症反应。如急性肝衰竭，肾脏病变，剥脱性皮炎，中毒性表皮坏死性松解症等，在严重病变形成之前给予合理处理，也可能减少死亡或缩短病程。 早期症状可为发热、发疹性皮疹、严重瘙痒、出血性皮疹等一般症状，很快转为严重的或足以致死性反应。,2轻症病例处理,轻症病例包括皮肤瘙痒、单纯的荨麻疹及血管性水肿、单纯的红斑丘疹性反应等一般于停用致病药物后多可较快消退。有些皮肤症状略重者，可给抗组胺药物，必要时也可给小剂量的皮质激素内服，皮肤症状较著时也可给对症的局部治疗。,3紧急病例抢救,药物变态反应病例中紧急者主要是即发型反应如过敏性休克、喉头水肿、支气管哮喘等。休克患者先要设法升高其血压（举例自行上楼）喉头水肿者先解决呼吸困难或窒息等（皮肤科-耳鼻喉科联合举例）,4重病症处理,重病症例如剥脱性皮炎、中毒性表皮坏死性松解症、重症多形性红斑及其他虽无重症皮肤问题但却合并重要内脏损害的病例这些病例的病情复杂并且多较严重，需积极、全面抢救。拖延时间或片面处理，常导致不良后果。治疗和抢救过程中，注意下列各项要点。,（1）抓住重点，解决主要矛盾：,以别嘌呤醇、抗结核药、大伦丁引起剥脱性皮炎为例，入院时除严重的皮肤症状外，常合并严重脱水、酸中毒或肝、肾病变。这种患者易于进入DRESS（药物相关的伴嗜酸粒细胞增多性和系统症状的药物性皮炎），又称HSS（超敏反应综合征）（2006.3 国际皮肤科杂志综述）,表1 药物过敏综合征( DIHS) 诊断标准( 2002)概念本病系伴发高热与脏器损害的药疹, 停药之后症状仍呈迁延为其特点。多数病例于发病后2 3 周时出现HHV-6 再激活现象。主要所见1 于投用某些特定药物之后迟发型发病并迅速扩展为红斑, 多数情况下进展为红皮病。2 于停用原因药物之后, 症状仍可迁延2 周以上。3 伴有38 以上的发热。4 伴发肝功能损害。5 伴发血液学改变, 常具下列1 项以上: a) 白细胞增多( 11000/ mm3) b) 出现异型淋巴细胞( 5%) c) 嗜酸细胞增多( 1500/ mm3)6 淋巴结肿大。7 HHV- 6 再激活。典型DIHS: 具备上列全项非典型DIHS: 具备1 5 项, 其中第4 项也可表现为其他脏器重度损害。,参考所见1 原因药物多为抗惊厥药、氨苯砜、水杨酰偶氮磺胺吡啶、别嘌醇、米诺环素及美西律等, 多于服用后2 6 周发病。2 皮疹在早期表现为红斑丘疹型或多形性红斑形, 尔后可进展为红皮病。呈有颜面浮肿、口周红丘疹、脓疱、小水泡或有鳞屑等特征。粘膜亦可见发红、点状紫斑及轻度糜烂。3 临床屡见复燃者。4 HHV-6 再激活: a. 双份血清HH V-6 IgG 抗体滴度增升4 倍( 2 管) 以上。此以分别于发病后14 天以内及28 天( 或21天) 以后采血检测为可靠; b.由血清( 血浆) 中检出HHV-6DNA; c.外周血单核细胞或全血中HH V-6 DNA 明显增加。5 除HHV-6 之外, 亦可检出CMV 的再激活。6 多脏器损害可表现为肾损害、脑炎、肺炎、甲状腺炎和心肌炎等。,（2）从整体出发全面考虑,对严重过敏反应的病例，尤其是可能存在两个或两个以上器官病变的患者，在治疗中一定要从整体观点出发全面处理，并且原有疾病和药物变态反应病变之间的相互关系也要求全面处理。一般应注意以下几个问题,1）内脏器官的功能2）水和电解质平衡3）支持疗法：4）预防感染：5）用药力求简单， 避免交叉过敏：6）注意多价过敏：7）中医治疗原则：8）密切观察：,重型药疹治疗,原则为及时抢救、降低死亡率、 减少并发症、缩短病程。及早足量使用皮质类固醇激素IVIg （静脉丙球 20g/d）预防和治疗继发感染 加强支持疗法 加强护理 局部治疗,皮质激素应用原则（单讲）,用于症状较重，病程较长或用其他药物不能控制的情况，其用药剂量必须足以抑制症状。例如严重的血清病样综合征，严重的血液学反应，重症多形性红斑型反应，剥脱性皮炎，表皮坏死性松解型反应等。以泼尼松为准，每日剂量要达到4080mg。症状被控后，应尽快减量。如症状复发可暂再增加剂量；症状控制后以更慢速度减量直至停用。并用抗组胺药物，有时可缩短皮质激素的应用时间。氢化可的松用于静脉内滴注，用量200400mg，依具体病情而定。地塞米松静脉内滴注对喉头水肿，支气管哮喘及过敏性休克效果良好，但通常无快速效果。故对上述情况，多先给肾上腺素或去甲肾上腺素和抗组胺药物，然后再给皮质激素。,（3）药物应用：轻型药疹治疗,抗组胺药： 开瑞坦、恩里斯、非那根 Vc po iv、钙剂 iv po口服强的松 30mg/d炉甘石洗剂、搽剂、硼酸溶液、艾洛松等外用药使用原则 湿干原则,重型药疹,（1）及早足量使用糖皮质激素：是降低死亡率的前提。一般可给氢化可的松300400mgd静滴，或用地塞米松1020mgd，分2次静滴，尽量在24小时内均衡给药；糖皮质激素如足量，病情应在35天内控制，如未满意控制应加大剂量（增加原剂量的1312）；待皮损颜色转淡、无新发皮损、体温下降后可逐渐减量。,（2）防治继发感染：,应强调消毒隔离，抗生素并非常规预防感染的唯一手段；选用抗生素时应注意避免使用易过敏药物（特别应注意交叉过敏或多价过敏），可结合细菌学检查结果选用过敏反应发生较少的抗生素（如红霉素、林可霉素等）。如抗生素治疗效果不佳应注意有无真菌感染的可能,（3）加强支持疗法：,低蛋白血症、水电解质紊乱，应及时加以纠正，必要时可输入新鲜血液、血浆或清蛋白以维持胶体渗透压，可有效减少渗出若伴有肝脏损害，应加强保肝治疗。,（4）加强护理及外用药物治疗：,对皮损面积广、糜烂渗出重者应注意保暖，可每天更换无菌被单，局部可用3硼酸溶液或生理盐水湿敷，同时注意防止褥疮的发生。应特别注意眼睛的护理，需定期冲洗以减少感染及防止球睑结膜粘连，闭眼困难者可用油纱布覆盖以防角膜长久暴露。,我国ADR监测的法律法规,药品不良反应报告和监测管理办法已于2010年12月13日经卫生部部务会议审议通过，自2011年7月1日起施行。,医疗机构如何开展药品不良反应监测工作：,1 成立药品不良反应监测领导小组，建立药品不良 反应监测网络；2 确定专职ADR报告员；3 做好教育和培训工作；4 药师下临床；5 把ADR监测工作与指导临床合理用药结合起来;6 加强药品不良反应信息工作。 这六条是开展ADR监察工作的条件。,临床科ADR报告员 院外ADR信息收集,药师护师医师,患者及亲属学术会议各地ADR监测中心计算机联网查询报刊杂志医药公司上级ADR通报,医院药品不良反应监测领导小组,医院ADR专家咨询室 医院ADR监测室,建立药品不良反应监测网络,国家近期公布的重点ADR监测中会引起药疹的药