儿童哮喘的维持治疗

5岁儿童哮喘的维持期管理,常州市第一人民医院 王永清,2015GINA：5岁及以下儿童哮喘的长期管理和14版相同,主要内容,儿童反复喘息及哮喘现状5岁儿童哮喘症状为基础的诊断及鉴别儿童哮喘FeNO为基础的诊断及治疗5岁儿童哮喘维持期群体化治疗策略(GINA),主要内容,儿童反复喘息及哮喘现状5岁儿童哮喘症状为基础的诊断及鉴别儿童哮喘FeNO为基础的诊断及治疗5岁儿童哮喘维持期群体化治疗策略(GINA),我国儿童哮喘形势严峻,第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查显示，0-14岁儿童哮喘总患病率达3.02%，其中典型哮喘患病率为2.72%，咳嗽变异性哮喘患病率为0.29%调查显示，3-5岁儿童患病率最高，高于6-14岁儿童和0-2岁婴幼儿,研究设计：第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查，旨在了解我国城市儿童哮喘的患病率、发病规律及诊治情况。研究于2009年9月至2010年8月在全国27个省或自治区，4个直辖市等共43座城市，开展0-14岁城区儿童哮喘流行病学调查。本次调查采用分层随机整群抽样的方法，计算并确定各城市所需调查样本量，共完成463982名儿童的初筛。,1. 全国儿科哮喘协作组, 中国疾病预防控制中心环境与健康相关产品安全所. 第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查. 中华儿科杂志 2013,51(10):729-735.,+53%,(n=63717),(n=96975),(n=303245),5岁儿童哮喘诊断现状严峻,无论典型哮喘或咳嗽变异性哮喘，总患病率或2年现患率，均以学龄前儿童较高随后患病率均随着儿童年龄增加而逐渐降低不同年龄阶段，学龄前儿童患病率明显高于学龄儿童和婴幼儿,全国儿科哮喘协作组.第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查.中华儿科杂志，2013，51（10）,既往已诊断哮喘9605例(686)，新诊断病例即以往未明确诊断病例4387例(314)。以往未明确诊断的哮喘患儿中，462曾被怀疑哮喘或诊断喘息性支气管炎，416曾被诊为肺炎或支气管炎。确定为典型哮喘的患儿中，699的患儿既往已正确诊断(哮喘或咳嗽变异性哮喘)。确定为咳嗽变异性哮喘的患儿中，仅568的患儿既往诊断正确，210患儿被诊为支气管炎,患病率,哮喘儿童出现症状早,McNicol et al. BMJ. 1973;4:7-11; Wainwright et al. Med J Aust. 1997;167:218-222.Martinez FD. N Engl. J Med 2003; 349(15): 1473,30%,20%,30%,20%,1-2 岁,3 岁,1 岁,2-3 岁,70%的哮喘小儿3岁之前即有症状表现,儿童幼年是肺部快速生长发育阶段，易受环境因素损伤而发生慢性结构改变，从而导致严重的持续性哮喘发生。气道重构始于哮喘早期,哮喘预防应从儿童早期开始,防止哮喘发生,阻断哮喘于发病早期,Darveaux JI, et al. J Allergy Clin Immunol Pract 2014;2:658-63,幼儿时期反复严重喘息发作显著影响学龄后肺功能,COAST哮喘高危患儿出生队列研究,肺功能：早年一过性喘息、早年持续性喘息的孩子较晚发性喘息的肺功能更差,Morgan WJ, AJRCCM, 2005;172:1253-58,支气管哮喘患儿预后：不容乐观！,儿童支气管哮喘，随成长摆脱疾病新西兰报告（600多名儿童哮喘，随访至成年，平均26岁） -14.5%儿童哮喘持续至成人阶段 -12.4%儿童长大后没了哮喘，到成人阶段哮喘复发 -9.5%儿童在成人阶段偶尔有喘息 -15%儿童长大后完全没有了哮喘 -21.2%仅在幼年有哮喘 -27.4%儿童从无任何哮喘症状预后不良（成年后仍有哮喘）因素 -肺功能低下 -AHR -女性 -吸烟 -较早患哮喘 -过敏，尤其是对尘螨过敏,约50%过敏性哮喘的儿童成年后仍有哮喘症状,雨果范 贝弗著，阮标、张铁松主译。小儿过敏性疾病。世界图书出版公司，2013；90-91,5岁哮喘：易漏诊、易误诊,表现不典型易误诊/漏诊：尤其是以咳嗽为唯一症状的 CVA易误诊为支气管炎、咽炎或复发性上感婴幼儿哮喘易误诊为毛支、肺炎、喘支，致不适当地 反复应用抗生素，失去哮喘早期诊疗机会喘息是哮喘的主要症状，但并非所有的喘息均为哮喘年龄越小，致喘因素越复杂小儿常见不典型哮喘：运动性哮喘（一般血IgE不高）、 伴GER的哮喘、药物性哮喘、合并OSAS的哮喘,主要内容,儿童反复喘息及哮喘现状5岁儿童哮喘症状为基础的诊断及鉴别儿童哮喘FeNO为基础的诊断及治疗5岁儿童哮喘维持期群体化治疗策略(GINA),识别哮喘儿童很重要,PRACTALL共识报告3：2周岁以前哮喘症状的严重程度与孩子日后病情发展密切相关,2008年儿童支气管哮喘诊断与防治指南2：5岁以下儿童中，80%以上的哮喘开始于3岁前，具有肺功能损害的持续性哮喘患者，其肺功能损害往往开始于学龄前期,2. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南.中华儿科杂志,2008,46(10):745-753.3. Bacharier LB, Boner A, Carlsen KH, et al; European Pediatric Asthma Group. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy. 2008;63(1):5-34.,儿童哮喘：识别很重要，BUT,难以确定哮喘真正的起病时间：大多数5岁以下儿童会出现反复发作的喘息，然而并非所有的喘息提示哮喘诊断5岁以下儿童的喘息通常伴随病毒性上呼吸道感染，难以确定这类喘息就是哮喘的早期表现,From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention,Global Initiative for Asthma (GINA) 2015. Available from: /.,5岁儿童哮喘：特点,症状的非特异性 发作性的咳嗽、喘息、气急、胸闷不典型。咳嗽和喘息症状普遍存在于该年龄段的非哮喘儿，尤以3岁者为著症状的多变性 发作性喘息，1次/月 活动诱发的咳嗽或喘息 非病毒感染相关的间歇性夜间咳嗽或夜间醒来 无季节变化的喘息 喘息症状持续至3岁以后对特应性、气道炎症及气流受限难以客观评价 肺功能检查在幼龄儿童尚不可靠，气道反应性测定在该年龄段难以 进行。不能仅凭TIgE升高断定为过敏状态。SPT对判定婴幼儿特应性的可靠性 较差,5岁儿童喘息: 是哮喘吗？,喘息儿童若具有以下临床特点，则高度提示哮喘诊断：GINA 2015：无病毒感染期间，运动、大笑或大哭时出现的喘息或咳嗽一级亲属有其他过敏性疾病（湿疹或过敏性鼻炎）或哮喘史启用控制剂治疗2-3个月，症状改善，而停止治疗后恶化2008年儿童支气管哮喘诊断与防治指南：多于每月1次的频繁发作性喘息活动诱发的咳嗽或喘息非病毒感染导致的间歇性夜间咳嗽喘息症状持续至3岁以后2015CTS/CPS 1-5岁哮喘诊断（当无肺功能检测时） -反复哮喘样症状（8天/月）或 发作2次（有哮喘样体征）,中华医学会儿科学分会呼吸学组. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南.中华儿科杂志,2008,46(10):745-753. GINA 2015. Available from: /.Ducharme FM, er al. Can Respir J, 2015;22:135-143,该诊断需要客观可信的体征； 或可信的父母报告的气流阻塞的症状；并抗哮喘治疗后症状、体征改善；且 已除外其他疾病,婴幼儿哮喘:曾经这样诊断,现有症状 一般为喘息或咳嗽伴喘息,罕有仅表现为咳嗽者对治疗的反应 对支气管扩张剂、或短程口服皮质激素、或长期吸入抗炎制剂有反应促发因子 病史中有典型的促发因子，如上呼吸道感染、刺激物暴露、运动、过敏原暴露鉴别诊断 所有均须考虑在内,Pediatrics 2002;109;357-361,婴幼儿哮喘：曾经这样诊断,（1）年龄3岁，喘息性发作3次 2分（2）喘息症状突然发作 1分（3）发作时双肺部闻及呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长 2分 （4）具有特应性体质，如过敏性湿疹、过敏性鼻炎等 1分 （5）一、二级亲属中有哮喘病等过敏史 1分,总分5分者即可诊断哮喘。总分4分或喘息发作2次，诊断为可疑哮喘或喘息性支气管炎。如用扩张剂后哮鸣音明显减少和消失，加2分。,提示哮喘诊断的特征,提示哮喘诊断的症状个人及家族史其他过敏性疾病（特应性皮炎或过敏性鼻炎）一级亲属有哮喘史,From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention,Global Initiative for Asthma (GINA) 2015. Available from: /.,5岁儿童哮喘:基于症状模式的诊断,症状模式（可能随时间变化）,100%,100%,符合这些症状模式的病毒诱发性喘息儿童的百分比,基于症状模式，可能确立哮喘诊断或对常规控制剂治疗有应答的病毒诱发性儿童的百分比,From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention,Global Initiative for Asthma (GINA) 2015. Available from: /.,5岁儿童哮喘的诊断：试验性治疗,GINA 2015. Available from: /.,5岁儿童哮喘的诊断：辅助检查,GINA 2015. Available from: /.,5岁儿童哮喘诊断:CTS/CPS,Ducharme FM, er al. Can Respir J, 2015;22:135-143,增加哮喘诊断可能性的临床特点,Ducharme FM, er al. Can Respir J, 2015;22:135-143,降低哮喘可能性的临床特点,Ducharme FM, er al. Can Respir J, 2015;22:135-143,提示喘息儿童其他诊断的临床线索（不常见于哮喘儿童的特点）,Ducharme FM, er al. Can Respir J, 2015;22:135-143,喘息为主要症状的儿童哮喘的鉴别诊断,喉部疾病所致喘息,哮喘预测指数,有效地预测3岁内喘息儿童发展为持续性哮喘的危险性，若结果为阳性，建议按哮喘规范治疗3岁患儿，在过去1年喘息4次（持续1天以上，至少1次由医生诊断），并具有1项主要危险因素或2项次要危险因素,中华医学会儿科学分会呼吸学组. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南.中华儿科杂志,2008,46(10):745-753.,API阳性儿童在6-13岁发展为哮喘的几率是API阴性儿童的4-10倍预测指数阴性：95%不发展为哮喘：高阴性预测值。,API可预测3岁内喘息儿发展为哮喘的风险,哮喘预测指数严格指标阳性的患儿在6-13岁发生哮喘的风险增加4.3-9.8倍哮喘预测指数严格指标特异度均高于95%，即95%的严格指标阴性患儿在6-13岁不发生哮喘,Castro-Rodriguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD. A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing.Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1403-6.,Eur Respir J 2003;22:767-71.,儿童哮喘预测评估系统,Asthma Predictive Index (2000) The Isle Wight score (2003) The PIAMA risk score (2009),J Allergy Clin Immunol 2009;124:903-10, e1-7.,Pescatore AM, et al. J Allergy Clin Immunol. 2014 Jan;133(1):111-8.e1-13.,Non-invasive clinical prediction tool for asthma哮喘的无创性临床预测工具,Pescatore AM, et al. JACI. 2014 Jan;133(1):111-8.e1-13.,1-3岁任意因喘息/咳嗽就诊的患儿5年后的哮喘风险,在线评估工具：Asthma Prediction Tool(PARC),主要内容,儿童反复喘息及哮喘现状5岁儿童哮喘症状为基础的诊断及鉴别儿童哮喘FeNO为基础的诊断及治疗5岁儿童哮喘维持期群体化治疗策略(GINA),协助哮喘诊断：目前的手段,FeNO,1 Schleich FN，.et al. Thorax.2010;65:1039-10442 Dweik RA, et al. AJRCCM. 2011. 184(5):602-15 3 Malmberg LP, et al. Thorax, 2003, 58:494-499.,1,2,3,FeNO-监测气道炎症支持哮喘诊断并且评估糖皮质激素疗效,糖皮质激素,FeNO是最早出现异常的气道炎症标志物,Piacentinti, et al. JACI. 104(6):1323-4.,Bates CA, et al. JACI. 2003.111(2):256-62.,ICS减量或停药后，FeNO是否可以预测哮喘的复发一项在临床症状消失6个月将要停药的儿童中的研究显示，在ICS停药后FeNO升高与即将出现的哮喘加重的风险相关，FeNO为49 ppb能预测在停药第4周时哮喘复发。,Pijnenburg MW, Hofhuis W, Hop WC, et al. Exhaled nitric oxide predicts asthma relapse in children with clinical asthma remission. Thorax,2005,60: 215-218.,FeNO参考值在哮喘儿童诊治的临床意义,Taylora D, et al. Thorax2006；61：817-27,FeNO正常值及影响因素,FeNO的正常值： 波动范围较大，研究显示成人533ppb，儿童520ppb。影响因素：种族、性别、身高、体重指数等多种因素均与之相关，并且随着年龄增长FeNO有升高的趋势；呼吸道感染和进食富含氮食物可使FeNO值升高，运动、吸烟、肺功能测定、支气管扩张剂的应用可使FeNO值下降。另外一个重要影响因素是机体的过敏状态，回归分析显示FeNO水平与变应性过敏状态密切相关,FeNO的影响因素,Pijnenburg MWH, Clin Experi Allergy, 2007;38:246-259,主要内容,儿童反复喘息及哮喘现状5岁儿童哮喘症状为基础的诊断及鉴别儿童哮喘FeNO为基础的诊断及治疗5岁儿童哮喘维持期群体化治疗策略(GINA),GINA 2014/2015: 哮喘治疗药物的调整应群体与个体相结合,对推荐治疗方案的评价*基于群体水平*针对大多数人的最佳方案* 结论来自RCT、meta-、观察研究以及费用的考虑,对个体病患制定治疗方案应同时每一个体的特点、表型、偏好及一些实际问题（吸入技术、依从性及费用）；modifiable危险因子治疗、非药物手段等,Global Strategy for the Asthma Management and Prevention. Updated 2015.,儿童哮喘维持期治疗的基本方法：阶梯式分级治疗,儿童哮喘的管理目标,A 达到症状的良好控制和维持正常的活动水平,B 将未来风险、固定气流受限及不良反应降至最低,低龄喘息患儿，何时需接受规律控制治疗？,Global Strategy for the Asthma Management and Prevention. Updated 2015.,哮喘诊断可疑试验性规律控制治疗症状提示哮喘且未控制，和/或喘息发作3次/季开始规律控制治疗病毒性喘息，发作不频繁，但较严重开始规律控制治疗,5岁儿童哮喘维持期治疗方案推荐,2015 GINA.,第一级：按需吸入SABA,按需吸入SABA （Evidence D)（无论有无诊断哮喘，不是所有病例均有效）,优选方案,对间歇性病毒诱发喘息以及吸SABA无法完全缓解持续存在症状的患者，可考虑间歇ICS,其他方案,口服支气管扩张剂治疗（Evidence D),不建议常规使用的方案,第二级：控制治疗药物加按需SABA,规律每日低剂量ICS（至少使用3个月）（Evidence A) 按需SABA,优选方案,LTRA：规律使用可中度减轻持续性哮喘患儿的症状及减少OCS量； 对病毒诱发复发性喘息幼儿，规律LTRA治疗可改善哮喘的部分预后，但不能降低住院率、减少泼尼松的用疗程和无症状天数（Evidence A）按需或间歇性ICS治疗：间歇性出现哮喘症状及反复病毒诱发喘息的学龄前儿童；但以规律ICS为首选,其他方案,第三级：其他控制药物加按需SABA,初始低剂量ICS剂量加倍， 3个月后评估疗效 （Evidence C）（升级前须先确认诊断及共患病、了解吸入技术及依从性）,优选方案,低剂量ICS加LTRA（数据来自较大年龄儿童， Evidence D),其他方案,Meta分析显示，ICS优于LTRA,Jose A Castro-Rodriguez et al. Arch Dis Child 2010;95:365370.,Favours ICS,FavoursMontelukas,在1996年1月-2009年11月发表的18项前瞻性随机对照试验比较了吸入糖皮质激素和孟鲁司特用于治疗轻中度持续性哮喘患者的疗效，其中有7篇研究比较了吸入糖皮质激素和孟鲁司特治疗组需要使用全身激素的急性发作风险的差异。结果表明，与孟鲁司特相比，吸入糖皮质激素可显著降低需要使用全身激素的急性发作风险（RR=0.83，P=0.01）。,与低剂量布地奈德加用孟鲁司特相比，增加布地奈德至中剂量，治疗可更好地降低急性发作患者比例,P0.01,出现急性发作的患者比例（%）,一项前瞻性、盲法、随机对照试验将纳入的6-14岁中度持续性哮喘儿童分入布地奈德200g加用 孟鲁司特5mg治疗组（30例）和布地奈德400 g治疗组（33例），治疗12周后，测定患者的FEV1、PEF、哮喘症状评分，同时记录患者急性发作的次数和严重程度。结果表明，与布地奈德400 g治疗组相比，加用孟鲁司特治疗组患者急性发作频率更高。,布地奈德200g加用孟鲁司特组（30例）,布地奈德400 g组（33例）,Jat GC， et al. Treatment with 400g of inhaled budesonide vs 200g of inhaled budesonide and oral montelukast in children with moderate persistent asthma: randomized controlled trial. Ann Allergy Asthma Immunol,2006,97:397401.,第四级：继续控制药物和由专家评估,征询专家建议和进一步检查、评估,优选方案,继续增加ICS剂量(可以同时增加频次）， 治疗数周直至哮喘症状控制良好加用LTRA、茶碱或低剂量OCS若发作为主要问题，则常规每日ICS基础上加用间歇性ICS治疗 （均 Evidence D),其他方案,何谓低剂量ICS？,Global Strategy for the Asthma Management and Prevention. Updated 2015. Papadopoulos NG, et al. Allergy 2012 ;67(8):976-97,在因哮喘导致急诊或住院的哮喘患儿（年龄8岁）中，非雾化方式吸入糖皮质激素相比，雾化吸入布地奈德混悬液显著降低哮喘再发风险,一项纵向回顾性研究纳入10176例急诊或住院的哮喘患儿，回顾性调查其过去6个月的用药情况，并记录收治后30天内的用药情况，并据此分组，观察31-180天内患者再次急诊或住院的风险。结果表明，在因哮喘导致急诊或住院的哮喘患儿（年龄8岁）中，与其他哮喘治疗药物和非雾化方式吸入糖皮质激素相比，雾化吸入布地奈德混悬液治疗与哮喘再发风险的显著降低相关。,McLaughlin T, et al. Current Medical Research and Opinion,2007, 23(6): 13191328.,5岁儿童哮喘维持期治疗的疗效评价,症状控制,未来风险,哮喘急性发作后的控制治疗：低龄儿童给予ICS，可显著降低再发风险,BIS：BUD雾化治疗；MCS：肥大细胞稳定剂,一项纵向、回顾性分析，10176例8岁哮喘儿童且有哮喘相关急诊和住院史，评价ICS作为缓解治疗的疗效。观察雾化布地奈德与其他治疗相比，减少哮喘相关急诊/住院的再发风险的作用。,McLaughlin T, et al. Curr Med Res Opin. 2007;23(6):1319-28,对于8岁哮喘儿童，在哮喘相关急诊或住院后，给予布地奈德雾化治疗，与非雾