缺血性心脏病的实验室检查.ppt

缺血性心脏病的实验室检查 Plaque atheromaobstructionofthecoronaryarterylumen 缺血性心脏病 IschemicHeartDisease 冠状动脉粥样硬化 斑块破裂 血栓形成 血管狭窄或闭塞 心肌缺血或坏死 缺血性心脏病的发生 心肌缺血的事件链 心绞痛心肌梗死猝死等 动脉粥样硬化斑块的的发生和发展 易损斑块 斑块破裂的结果 由血管殃及心肌 STElevationMI NonSTElevationACS 冠状动脉病变的现代分类谱 缺血性心脏病实验室生化标志物的发展史 高度心脏专一性 心肌损伤后很快增高 增高后持续较长时间 容易检测 很快得到检测结果 1h 诊断价值已经临床证实 理想心脏生化标志物的条件 NSTEMI non ST segmentelevationmyocardialinfarction STEMI ST segmentelevationmyocardialinfarction1Brennan NEJM2003 Partiallyadaptedfrom AppleClinicalChemistryMarch2005 STEMI NSTEMI UNSTABLEANGINA STABLECAD PLAQUERUPTURE MPOCRPIL 6 MPOICAMsCD40LPAPP A MPOD dimerIMAFABP MPOMyoglobinCKMBTnI TBNP Inflammationhasbeenlinkedtothedevelopmentofvulnerableplaqueandtoplaquerupture1 与CHD不同临床类型相关的标志物 VascularDamage Inflammation MyocyteNecrosis AcceleratedAtherosclerosis HemodynamicStress HbA1cBloodglucose CrClMicroalbuminuria Troponin BNP NT proBNP hs CRP CD40L MorrowDA etal Circulation 2003 108 250 252 缺血性心脏病中不同标志物代表的意义 CHD实验室生化标志物 心血管炎症的标志物 CRP hsCRP APPS粥样硬化斑块不稳定或破裂标志物 妊娠相关血浆蛋白A血栓形成标志物 血栓前体蛋白 血小板选择蛋白 细胞因子 sCD40配体 髓过氧化物酶心肌缺血缺氧标志物 糖原磷酸化酶同功酶BB 缺血修饰白蛋白脂肪酸结合蛋白 B型利钠肽 全血肝素心肌坏死的标志物 CK MB CTnT CTnI myoglobin WolfgangKoenig etal ArteriosclerThrombVascBiol 2007 27 15 26 泡沫细胞 脂纹 中间病变 粥样硬化 纤维斑块 复合病变 破裂 1 信使炎性因子 趋化因子 细胞粘附分子 斑块不稳定 斑块破裂 IL 1IL 6TNF IL 18MCP 1 sICAMsVCAMs 选择素 IL 18MPOoxLDLMMPsLp PLA2MCP 1GPx 1PIGF PAPP AsCD40L 急性期反应CRP sPLA2 SAA 纤维蛋白原 白细胞 一 心血管炎症标志物 一 心血管炎症标志物 C 反应蛋白 CRP 环状5个多态链亚单位球蛋白 分子量115 140KD 是炎性淋巴因子 白介素 6 刺激肝脏和上皮细胞合成的 大量研究资料表明 动脉粥样化的血栓形成除了是脂质堆积过程外 也是一个慢性炎症过程 而CRP是动脉粥样化血栓形成疾病的介导和标志物CRP对心绞痛 急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者 具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用 一 心血管炎症标志物 hs CRP的临床应用根据欧美的许多研究个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切 CRP水平是冠心病预后独立的危险因素 与用于心血管病危险性评估的一些传统指标 如年龄 吸烟 血胆固醇水平 血压 糖尿病等 没有直接关系 前瞻性研究资料显示 CRP是比LDL c更有效的心血管疾病预测指标 血脂加CRP评价可增加预测价值 心肌损伤时释放的某些生物活性介质可诱导肝细胞中CRP的合成增加 ACS患者CRP明显增高 甚至在心肌损伤发生之前的早期可出现异常 可以作为发生ACS的预警指标 用于ACS的早期诊断和预后评价 一 心血管炎症标志物 一 心血管炎症标志物 急性期蛋白质标志物 Acute PhaseProteins APPS 1抗胰蛋白酶 1糖蛋白 结合珠蛋白 血浆铜蓝蛋白 补体C3 C4等与CRP显著相关 并且ACS患者APPS的升高与心肌损伤密切相关 一 心血管炎症标志物 BrunettiND etal Acutephaseproteinsinpatientswithacutecoronarysyndrome Correlationswithdiagnosis clinicalfeatures andangiographicfindings EuropeanJournalofInternalMedicine 2007 18 109 117 目前已发现 白细胞介素类 IL 1 IL 2 IL 6 IL 8 IL 18 单核细胞趋化蛋白 1 monocytechemoattractantprotein 1 MCP 1 肿瘤坏死因子TNF 干扰素类INF 及粒 巨噬细胞集落刺激因子 granulocyte macrophagecolony stimulatingfactor GM CSF 等细胞因子在斑块不稳定的发生 发展及预后中占有不可忽视的地位 一 心血管炎症标志物 其他参与炎性反应的细胞因子 上述标志物能预测心血管疾病的发生 但由于临床应用成本高 可利用性低以及缺少标准化的检测方法 从而限制了它们的应用 FerroniP etal ClinicaChimicaActa 2007 381 151 156 LibbyP Lancet 1996 348 S4 S7 中层 T淋巴细胞 巨噬细胞泡沫细胞 组织因子 激活的 内膜平滑肌细胞 HLA DR 正常平滑肌细胞 纤维帽 内膜 脂核 管腔 二 易损斑块标志物 二 易损斑块标志物 易损斑块标志物检测妊娠相关血浆蛋白A Pregnancy AssociatedPlasmaProtein APAPP A 是胰岛素样生长因子蛋白家族成员 尸解发现破裂和糜烂斑块细胞和细胞外基质中含有大量PAPP A 外周血中也发现其浓度升高 提示可作为易损斑块的早期标志物活化的核转录因子 NF kB 在细胞核中调控各种炎症反应基因转录 是调节免疫 应激 凋亡和炎症反应的中心环节 UAP患者NF kB特异 显著地活化 推测可预测斑块破裂 三 血栓形成标志物 血管壁损伤血小板附着血小板激活血小板聚集 血小板激活后的一系列级联反应导致了炎症的发生和血栓的形成 一 血栓前体蛋白 ThrombusPrecursorProtein TPP 三 血栓形成标志物 FibrinFormation Mega J L etal ThrombusPrecursorProteinandClinicalOutcomesinPatientsWithAcuteCoronarySyndromes AmCollCardiol2008 51 2422 2429 Formationoffibrinandidentificationofthrombusprecursorprotein TpP D D domain E E domain 三 血栓形成标志物 一 血栓前体蛋白 ThrmmbPrecursorProtein TPP Mega J L etal JAmCollCardiol2008 51 2422 2429 一 血栓前体蛋白 TPP TPP是血栓形成的重要标志物 在AMI患者中TPP的升高可以比反映心肌坏死的生化标志物如CK MB出现更早 具有较高的敏感性 对明确体内血栓形成情况比其他指标更具临床意义 对心肌的特异性较低 对AMI早期诊断和鉴别诊断具有一定的临床意义 三 血栓形成标志物 二 血小板选择蛋白 Platelet selectin 血小板选择蛋白 Platelet selectin 是膜糖蛋白 血小板激活后 它迅速在血小板表面表达并促使血小板聚集 同时被切成可溶形式入血 不论是以膜糖蛋白的形式还是可溶的形式 P selectin均可作为血栓形成并诱导AMI发生的标志物 HollanderJE etal RiskstratificationofemergencydepartmentpatientswithacutecoronarysyndromesusingP selectin JournaloftheAmericanCollegeofCardiology 1999 33 95 105 ASSESSMENTOFPLATELETFUNCTIONTRANSLOCATIONOFPLATELETGLYCOPROTEINSANDP SELECTINDURINGPLATELETACTIVATION ACTIVATION GPIbIXV internalized GPIIbIIIa 1 membraneexpressionincreased2 complexoccupiedbyfibrinogen v WillebrandFactor P selectin translocatedtothemembrane RESTING ACTIVATED ACTIVATION granules P selectin GPIV GPIIb IIIa GPIb IX V P selectin GPIIb IIIa GPIV GPIb IX V Fibrinogen 50 000 25 000 500 三 血栓形成标志物 二 血小板选择蛋白 Platelet selectin 二 P选择素 在血小板和内皮细胞受损伤时 P选择素迅速表达 同时其血浆浓度迅速增高 是最具特异性的血小板活化标志物 也是炎性反应的重要指标 可以作为冠状动脉疾病病理过程中血栓形成的标志物及心肌损伤的早期标志 对冠心病的诊断 预后及疗效判断具有一定的临床价值 三 血栓形成标志物 三 可溶性CD40配体 sCD40ligand NewEnglandJournalofMedicine2003 348 1104 1111 三 血栓形成标志物 sCD40配体 可溶性CD40是血小板活化的主要标记物 ACS患者中血小板激活和CD40配体水平密切相关 并且具有一定的预测价值 若和CRP及cTn联合应用则临床意义更大 三 血栓形成标志物 四 髓过氧化物酶 Myeloperoxidase MPO 中性粒白细胞激活后分泌的血红素蛋白 它和血管脂质斑块的形成有联系 MyeloperoxidaseSerumLevelsPredictRiskinPatientswithAcuteCoronarySyndromes StephanBaldus MD ChristopherHeeschen MD ThomasMeinertz MD AndreasM Zeiher MD JasonP Eiserich PhD ThomasMunzel MD MaartenL Simoons MD ChristianW Hamm MD onbehalfoftheCAPTUREInvestigators Circulation2003 108 1440 5 三 血栓形成标志物 Results ElevatedMPOpredictsincreasedshortandlongtermrisksofMIanddeath Tertile1 MPO350ug L DeathorMI Baldus etal Circulation2003 108 1440 5 髓过氧化物酶 MPO 中性粒细胞活化标志物 能促进急性冠脉综合症的发生 可以引起冠脉痉挛 粥样硬化斑块不稳定的标志 可以作为冠心病患者心血管事件的预测因子 四 心肌缺血缺氧标志物 一 糖原磷酸化酶同功酶BB GPBB GP是降解糖原 糖酵解的重要酶 心肌缺血时 无氧代谢增强 GP三种同工酶GP BB 脑 心脏 GP MM 骨骼肌 GP LL 肝脏 四 心肌缺血缺氧标志物 一 糖原磷酸化酶同功酶BB GPBB GPBB在患者胸痛发作后2 4小时开始升高 8小时达峰值 40小时后恢复正常 是反映心肌缺血 缺氧的早期敏感标志物之一 特异性与CK MB接近 与特异性标志物如cTn结合起来 对心肌缺血的早期诊断更具有高度特异性和高度敏感性 四 心肌缺血缺氧标志物 二 脂肪酸结合蛋白质 H FABP 心肌型脂肪酸结合蛋白 H FABP 是由132个氨基酸残基组成的酸性蛋白质 相对分子质量为14 5kDa是长链脂肪的载体 参与细胞内脂肪酸转运 在心肌脂肪酸代谢中起作用胸痛后1 1 5h升高 20h消失 在早期诊断AMI的敏感性和特异性与Mb 肌红蛋白 相近 H FABP还可用来检测心力衰竭或心绞痛中的微小心肌损伤 评估梗塞面积 判断AMI患者再灌注后是否成功等 四 心肌缺血缺氧标志物 二 脂肪酸结合蛋白质 H FABP 四 心肌缺血缺氧标志物 二 脂肪酸结合蛋白质 H FABP ComparisonamongFABP TnI andCPKinsensitivity Yaxle andspecificity Xaxle 高特异性高敏感性 四 心肌缺血缺氧标志物 三 缺血修饰白蛋白 IMA 是一种对心肌缺血敏感的新型标志物 在心肌缺血数分钟即可出现 可作为心肌早期缺血的标志物 具有较高的阴性预测价值 当患者心肌局部缺血但并无坏死时 cTn阴性但IMA亦可能阳性 四 心肌缺血缺氧标志物 三 缺血 修饰白蛋白 40 60 的ACS初次测定肌钙蛋白低于正常值 缺血 修饰型白蛋白 IMA 已经FDA批准应用临床 基于人类白蛋白的氨基酸末端 N 与钴的亲和力在缺血心肌降低的原理 在肌钙蛋白升高之前即可检测到 6h内恢复至基线 IMA可能用于临床可疑ACS患者的评价 从而排除低可能性的患者 LimitationsCurrentdatasuggeststhatitmaynotbespecificforcardiacischemiaelevatedinpatientswithcancer infection end stagerenaldisease liverdiseaseandbrainischemia Appleetal ClinicalChemistry2005 8 10 四 心肌缺血缺氧标志物 四 心脏B型利钠肽 四 心肌缺血缺氧标志物 四 心脏B型利钠肽 不稳定心绞痛后NT proBNP的预示作用 James etal NT proBNPandPredictionofMortalityandMIinUnstableCAD Circulation2003 108 275 281 四 心肌缺血缺氧标志物 四 心脏B型利钠肽 ACS后NT proBNP的预示作用 Galvani etal NatriureticPeptideinAcuteCoronarySyndromes Circulation 2004 110 128 134 四 心肌缺血缺氧标志物 四 心脏B型利钠肽 心血管疾病预后估计和危险性分类心衰的预后评价预测再次患病率和死亡率急性心肌损伤后的预后评价预测再次患病率和死亡率估计心肌缺血损伤范围ACS危险性分级 五 心肌损伤坏死的标志物 Inanimals Necrosisofthemyocardiumbeginswithin15minsofcoronaryarteryocclusion6hs myocytenecrosis71 complete24hs myocytenecrosis85 completeInhumans Plaquerupture thrombusformation andtheocclusionisofteninterminttent TheinfarctrelatedarteryopensandclosesasendogenousfibrinolysisCycliccoronarybloodflowandthecollateralcirculation 心肌缺血坏死的时间窗 Timetotreatment minutes InfarctSize LV 60 120 180 240 300 5 10 15 20 25 MITI WWTPA Bassand APSIM WWIV TPAT WWIC Y 0 06x 2 3r2 0 85 心梗面积与治疗的时间有关 ProginCardiovascDis 2000 42 397 心肌缺血后的治疗 时间就是心肌 AMI后 1h内得到治疗死亡率约为1 AMI后6h得到治疗死亡率约为10 12 假定呈线形关系每30min死亡率约增加1 RawiesJ JAMCOLLCARDIOLOGY23 11994 WeaverWD JAMA270 1211 1993 心肌坏死的治疗 时间就是心肌 敏感性 更趋增高特异性 更趋增强分析技术 更趋成熟测定方法 更趋简便检测时间 更趋快速在心肌损伤的早期诊断 病情监测和治疗等诸方面将发挥更重要的作用 尽可能早 尽可能准 五 心肌损伤标志物 理想的心肌损伤标志物 心肌损伤标志物的检测 五 心肌损伤标志物 TAT 从采集标本到报告结果的时间 五 心肌损伤标志物 153个氨基酸的多肽和血红素辅基组成 占横纹肌蛋白2 主要位于胞浆 结构与Hb相似 为携氧载体 1975年首先报道 在MI发生后最早升高 和CK MB亚型同列为早期标记物 缺点为特异性差 虽灵敏度很高 与横纹肌Mb有交叉 要排除 剧烈运动 骨骼肌病或损伤 由于从肾脏代谢清除 要排除休克和肾衰 五 心肌损伤标志物 一 肌红蛋白 发病早期 尤其是1 2小时内升高 结合临床症状和心电图帮助AMI的诊断 由于敏感性高 早期阴性者联合肌钙蛋白有助于排除AMI诊断 由于半衰期短 用于判断有无再梗死或梗死扩展 五 心肌损伤标志物 一 肌红蛋白 五 心肌损伤标志物 二 肌酸激酶同工酶 CK MB 有两种亚型 CK MB1 血清型 和CK MB2 组织型 CK MB2存在于心肌细胞中 正常血清中检出率很低 当发生心肌损伤时CK MB2释放入血 CK MB2 CK MB1比值变化是反应心肌损伤较好的早期生化标志物 其特异性优于肌红蛋白 正常时CK MB2 CK MB11 5 1 7提示存在心肌损伤 目前由于测定方法技术存在一些问题 尚不能常规急诊检测用于AMI的早期诊断 五 心肌损伤标志物 三 肌钙蛋白 肌钙蛋白 肌钙蛋白C 与钙结合的部分 肌钙蛋白I 含有抑制因子的部分 肌钙蛋白T 与原肌球蛋白结合 五 心肌损伤标志物 三 肌钙蛋白 在AMI后6 8h可以在血清中检测到 此时主要是胞浆中的cTn释放出来 但cTn在血清中持续时间长 原因主要是 1 cTn半衰期长 2 坏死的心肌持续释放cTn因此cTn在延迟诊断中可以替代LDH 外周血中出现任何一种可检测到的cTn必然是心肌细胞受损伤的结果 五 心肌损伤标志物 三 肌钙蛋白 心肌肌钙蛋白T cTnT 的临床意义 1 心肌肌钙蛋白T早期敏感性不强 6h后敏感性逐渐增加 2 对于AMI 诊断特异性不好 cTnT升高还出现在心绞痛 心肌炎等 050100200250 h 溶栓治疗后再通 梗死后未通 肌钙蛋白T浓度 g L 3 cTnT可应用于观察溶栓治疗后冠脉是否再通 cTnT在溶栓治疗成功后出现双峰 且第一峰较高 五 心肌损伤标志物 三 肌钙蛋白 心肌肌钙蛋白I cTnI 的临床意义 与肌钙蛋白T相似1 诊断的敏感性和特异性好的急性心肌梗死的标志物 敏感性和特异性可达到95 97 2 cTnI可以用于溶栓后再灌注 溶栓成功后30min 60min后还会继续升高 敏感性80 高于CK MB和Mb 根据TnI和ECG危险分层 TnI比ECG更能说明病人危险性 五 心肌