全合一混合配制质量管理规范(GMP)及标准操作规程(SOP).doc

全合一混合配制质量管理规范(GMP)及标准操作规程(SOP) 一、介 绍 药品生产质量管理规范(good manufacturing practice, GMP)：是指在药品生产的每个制造过程中采取的全面的质量保证措施, 以保证成品的质量。因此,医院内制备全肠外营养(TPN)的全合一(AIO)营养液时也应符合GMP的要求。由于在全合一袋中的混合液不能最终灭菌，所以全合一袋中无菌、无热原的注射液必须在无菌条件下进行混合配制。无菌操作规程就是在制备过程中不会产生溶液微生物污染的操作规程。 为了保证全合一制剂的质量，必须做到：向病人提供能满足医疗及药学要求的TPN混合液；提供无菌及无热原污染的TPN混合液；提供正确的混合液及准确的剂量；提供符合优良药品检验原则的、具有标签的、可贮藏和使用的TPN混合液。 二、微生物的污染源 在无菌操作过程中微粒和微生物的污染主要来源于:空气(空气中的污染)、人、仪器设备和物料。 、环境 可以假定室内存在的每1000-5000个微粒中有一个是微生物。 根据一年中不同的时期，室内每M3空气中的微生物数量在100-500之间。 在一个通风差的房间里，这一数值将显著增加（Boom,1980）。因此，在无菌操作过程中， 对空气洁净度严加关注是必要的。 美国联邦标准第209E和欧洲GMP 指南依据如下所述空气中微粒的数量来划分空气的洁净度。根据这一标准，“洁净”空气含有微粒数量必须低于10万级。 空气洁净级别 级别 每升空气中颗粒的最多数量（个） 03.5um 5um 100 3.5 10.00 350 2.3 100.000 3500 625 每升空气中5um的颗粒数低于0.35的数值是不可信的，除非抽取大样本量时。 、人 在无菌操作过程中产生的大多数微粒来自于人。人身上掉落的微粒包括死亡的皮肤细胞，皮肤污垢，衣服的纤维等等。操作者的运动可以明显地使大量的颗粒散落于空气中，因而必需遵守下述各点：严格规定个人卫生；限制人员的数量及运动；人员须穿着特殊的服装以与环境空气隔离。 、仪器设备与物料 如果物料先前存放在非洁净室，在进入洁净室前，必须除尘并用75%的酒精消毒。 三、洁净区 医院建立“无菌环境”是指：工作中使用无菌设备、特殊的衣服等等, 并且在洁净室配备层流台，以提供过滤空气。医院内的无菌操作意味着： (1)应该提供用于无菌混合配制的独立房间配制室。 (2)如有可能，应有更衣室或前室。 它可用于有关人员更换衣服和准备清洁的、或灭菌的物料。 (3)有关无菌设施应尽可能地与外界空气隔离。门窗应密闭， 避免穿堂风可能引起的周围灰尘漩流。应具有有效防止昆虫进入的措施。 (4)应用特殊的材料和油漆（如：墙用PVC油漆，地面用环氧树脂油漆）来消除所有墙面及地面上的孔洞。 (5)配制室内的家具应尽可能少，橱柜应易于清洁（最好使用不锈钢）。 (6)地板与工作台应每天用合适的消毒剂来清洁消毒。墙面的清洁与消毒可每周一次，其高度至少应距离内地面2米。 (7) 在无菌混合配制室不可以进行物料包装或拆卸包装等可能产生大尘粒的操作。 (8)在无菌混合配制室内应尽量减少人员的出入。 (9)每次使用前，用紫外灯消毒30min。 四、层流台 、介绍 应当在“100级”的环境中制备灭菌产品，“100级”是指在每升空气环境中0.5um的颗粒3.5个，它是用水平或垂直层流台获得的。 层流台的基本原理是：“无菌”空气以恒速依次通过前置滤器和高效过滤器，并以约每钟不少于0.45米的直线速率（误差小于20% ）通过工作表面，自然地扫过工作区域，防止室内污染空气进入。 、层流台合理操作的一般原则 使用层流台至关重要的原则是：任何东西都绝不能在高效过滤器和无菌产品之间干扰层流气流。也就是为了维持无菌，不能在水平层流台的无菌物品之后及垂直层流台的无菌物品之上传递任何物品。 层流台合理操作的九大原则： (1)为了防止反射性污染，所有的无菌操作至少应在层流台的15 厘米内进行。 (2)层流台应持续运行。无论何种原因造成层流台关闭， 在重新使用前必须持续运行足够长的时间（15-30 分钟）来达到无菌配制室空气的完全净化，当然还要进行消毒。 (3)使用层流台前，层流台的所有工作表面都应从后到前，从上到下使用合适的消毒剂进行清洁。 (4)任何东西都不能与高效过滤器接触，包括清洁剂、 注射器中的抽吸物或安瓿玻璃。打开安瓿时不能朝向高效过滤器。 (5)层流台应置于这样的位置：远离人流、门、通风口，或能够使污染进入层流台气流的任何物品。 (6)谈话或咳嗽等都应避免直接面向层流台工作区域， 以使气流干扰最小化。 (7)层流台内只能放置制备产品必需的物品，不应有纸、笔、 标签和托盘等。 (8)层流台应按技术要求由合格人员每隔6个月测试一次。当移动层流台后，或怀疑过滤器有损坏时也应进行测试。 (9)不遵守无菌操作技术，单单运用层流台也不能保证产品的无菌性。 、层流台的保洁 (1)层流台应放置在无菌配制室。 (2)操作人员进入无菌配制室前，应遵守所有的穿衣及洗手规定。 (3)确保有清洁层流台有的含75%酒清的喷雾器及抹布。 (4)擦试工作台的所有表面。高效过滤器表面的保护性滤网应该用清洁的、喷洒消毒剂的无绒抹布擦试。 (5)应仔细及系统化地擦试，先是上面，再是两侧； 擦试应顺从气流的方向，从一侧到另一侧，一下一下重叠交叉地抚抹。最后是擦试工作台的台面，从远体端到近体端一下一下交叉地抚抹。 (6)避免任何物质喷洒或溅入滤网内的高效过滤器。 五、工作人员洁净区内的操作 、规则 (1)进入洁净区或在洁净区内部工作的人员均须经授权。 有关人员在洁净室不应进行不必要的走动。无菌配制室内所需的人员应保持最少，尤其做无菌配制期间。 (2)无菌配制室内人员的运动应该缓慢而有规律。为了减少人员的移动，必须首先运用电话、记录，或在接待区进行交流。 (3) 操作人员一旦进入无菌配制室就应留到他完成所有的配制操作为止。频繁地进出洁净区是严格禁止的。 (4)必须有意识地避免下意识的动作，如抓头、擦手、搔痒。 (5)避免戴着面罩进行大声的、不必要的谈话。笑、吹口哨、 唱歌和大叫都会增加口中细菌进入层流台的数量。 (6)污染的、脏的或日常的衣服严禁进入洁净区。 (7)洁净区严禁吃食物、糖果、嚼口香糖和抽烟。 (8)洁净区内不可以用铅笔及橡皮；可采用圆珠笔、记号笔及钢笔。 (9)名片盒、纸巾和棉织品均不能带入无菌配制室内。 (10)操作人员必须坚持高标准的卫生和清洁习惯。 (11)应教育与无菌制品混合配制有关的工作人员报告任何可引起异常的污染或异常数量的微粒散落情况。这些人员应定期体检。 (12)非配制人员进入洁净区须经特别批准，并遵守、执行配制室的有关规定。 (13)患有内科疾病的人，尤其是患有消化道或呼吸道疾病的人不可进入洁净区。 (14)操作人员与无菌配制室外人员的交谈需通过内部通讯机或电话。 、服装 在进入洁净前，所有配制人员必须在更衣室更换衣服，穿上清洁、带有弹性收缩袖口的合身外衣、手套、头罩、口罩和鞋套。一旦外出时，必须脱下鞋套。如果可能，将它放置在男性或女性更衣室以便再用。 、卫生 由于洁净区工作的性质决定了工作人员在所有的时间里均要保持卫生的高标准。任何疾病均应报告工作上级，以便决定他适合于做哪种工作。 (1)开放性伤口溃疡必须适当包扎。应经常更换敷料及辅助性绷带。 (2)操作人员患有咳嗽、感冒或流感时，虽不是严重到躺在家里， 但也须向上级报告病情。有上述情况的工作人员将不在洁净室工作而是带上口罩后在其它区域工作，如贴标签，而不进行与无菌配制直接接触的工作。 (3)潜在的严重性疾病，如细菌性感染和病毒性疾病则必须向负责人报告。 (4)头发，头发是被微生物高度污染的。头罩必须完全遮住头发和耳朵。头罩的前后均不允许露出头发。 、洗手 触摸是污染医院配制产品的最常见行为。手指隐匿了无数的细菌，故任何时候特别是在拿过食物和用过厕所以后，必须适当地洗手。洗手时必须用聚维酮碘（provide iodine）擦洗（或任何合适的其它杀菌剂），然后用气流干手器烘干。 、穿外衣规程 (1)洁净区外的衣服不能带进洁净区。所有上街穿的衣服均应脱下并挂在指定的衣挂上。 (2)层流台前必须戴口罩。 (3)如果手套被撕破或损坏，应立即更换。手套必须时常用75% 乙醇消毒，并干燥。 (4)操作人员应更换保护性服装，它不会散落纤维或微粒性物质，并且能挡住由机体散落的微粒。 (5)不能使用已污染的衣服。 (6)无菌配制服装不用时，不应放在可能接触到任何污染的地方；而应单独放在明确标示的衣挂上。 (7)穿着无菌配制服装时，不应接触地板或在地板上拖带，因为这样可能将脏物和微粒带入无菌配制室。 (8)重复使用的无菌配制服装应定期检查，并应及时修补损坏处。 (9)无菌配制服装每日更换、清洗和消毒。 、戴手套规程 六、无菌技术 、介绍 无菌技术是一种让灭菌产品免受污染的操作方法。在防止灭菌产品的污染方面，洗手、层流台的合理应用、以及严格的无菌技术是非常重要的因素。其它的重要因素包括：正确使用注射器，从西林瓶或安瓿中抽取药物，以及三升袋的灌注。 应该在100级的层流台环境下使用无菌操作技术制备无菌产品。 待混合的所有成份必须是稳定的、相容的，并且适合病人的临床指症。使用前均应检查各项成分及其载体或容器是否缺损、过期和损坏，在制备无菌产品时严禁使用过期或缺损产品。 层流台内配制所用物品的安置应做到：在高效过滤器和无菌物料表面之间决无任何干扰气流。层流台内只能放置制备无菌产品必需的物料。所有的无菌操作均应在距离台边15厘米以内进行，安瓿、西林瓶和容器的外包装均应用乙醇（75%）消毒剂擦拭或喷洒。 应极其注意避免无菌针头和注射器的接触性污染。药粉的溶解应细心，确保药物的完全溶解。应将针头小心插入带胶塞的西林瓶中，避免产生碎屑，在成品发放前，负责人必须依据原来的处方仔细核对无菌混合液中成份和数量的准确性。 、水平层流台内的无菌技术 (1)操作人员应遵守相应SOP陈述的着装、洗手和合理应用层流台的规定。 (2)准备好配制所需的物料。 (3)在应用前检查所有的包装、容器和器械设备，确保其完好无损。 (4)在物料放入层流台前，必须先用浸有消毒剂，如75% 乙醇的无绒抹布擦拭其整个外表。进出层流台的次数应最小化。 (5)所有物品的安放应便利产品的制备。就工作区域方面，明确留下中央区来工作。如果一次要配一个以上的袋子，其组份必须安放合理，防止混淆。 (6)在层流台内侧至少15cm处做所有的无菌操作。这一距离可防止来自于工作人员身体的反射性污染，以及来自于层流室内两个气流相互作用产生的干扰气流的回流污染。牢记高效滤器的气流是从（身体的）远侧端到近侧端，而且在关键的位置决不能干扰高效滤过气流。 (7)制定良好的工作计划：尽可能靠近滤器端做最重要的操作。 (8)在所有的操作中，手指和手都必须刻意地放在关键位置的气流下方，也就是它的后面。否则将会干扰气流并可以使手或手指上的污染直接进入关键部位。 (9)在插入针头前，西林瓶和输液瓶的胶塞表面、注射孔盖子、安瓿的颈部必须用浸有75%乙醇的无绒抹布清洁消毒。 (10)当持有连接器做接通操作时，应当气流直角进行，同样也需保持手在关键部位的后面。 (11)制备产品要尽可能快，但必须保持无菌状况。进出层流台的次数应达到最小化。 (12)避免任何物质喷射入高效过滤器内。打开安瓿的方向应远离高效滤器，调整注谢器容量和传递导管时也要小心。 (13)成品应在塞子上加适当的防护帽或外包装。 (14)最后，对配好的产品应检查是否缺损，及有无任何不相容的物理性变化或降解。 、注射器与针头 无菌制备的另一个重要因素是注射器和针头的正确使用。 (1)注射器 注射器可用玻璃或塑料制成。玻璃注射器可重复使用，但目前已被一次性塑料注射器取代了。注射器计量时，与注射器刻度接触的推杆活塞的最后缘（接近注射器末端）应该位于刻度的某一刻度符号上。 (2)针头针杆通常是金属的。它用无菌硅化外层润滑，所以它不需要用酒精拭抹。 七、全合一混合液的配制 1、介绍 全合一袋应该在100级的层流台内用无菌技术配制。对于混合液中物质的稳定性和相容性来说，混合配制的顺序是非常重要的。为了防止注射器中产生沉淀，对安达美（微量元素溶液）、水乐维他、维他利匹特、磷酸盐溶液（格利福斯）及其它电解质溶液应用独立的注射器。 2、物料 (1)干的无绒（无纤维散落）布，用以消毒层流台的工作面。 (2)75%的乙醇，用以消毒层流台的工作面。在层流台内不要用喷雾器。 (3)无菌手套。 (4)6050cm的无菌区域。 (5)注射器和针头。用10ml 的路厄氏接头注射器来溶解水乐维他和维他利匹特，用尽可能小尺寸的注射器来抽取添加的电解质。 (6)无菌的空AIO专用袋。 (7)无菌纱布。 (8)含75%乙醇的独立包装的棉签。 3、配制前的准备 (1)操作人员进入缓冲室时应按规定进行更衣（戴帽子和口罩、穿套鞋等）和洗手。 (2)配制室要用的所有物品的运入均应按要求进行。 (3)用75%乙醇消毒工作表面，并让其干燥。不要用过多的乙醇， 因为在层流台内会产生乙醇蒸汽。 (4)在工作区域内准备整个制备过程所需的、经消毒的输液瓶、安瓿、西林瓶。去除保护性盖子，用浸有75%乙醇的无菌棉签擦拭塞子。 (5)无菌工作区内进行无菌操作的工作台面不应触及也不应放置输液瓶。过多的重叠的物品应移到层流台外面。 (6)打开空三升袋的无菌包装，将其放置在无菌区域。 (7)打开注射器和针头的包装，同样将它们放在无菌区。将外包装袋放到层流台外面。 (8)在不接触无菌部分的情况下打开无菌手套。用前述技术戴手套，将包装材料放到层流台外面。 (9)连接注射器和针头。针头要旋转90度，以确保接好路厄氏接头。 (10)将输液器接到袋上，如果先前接好的话，检查输液器和袋子之间的连接是否良好，然后关上输液器的夹子，这时再打开独立包装塑料帽。 4、推荐的混合配制操作规程 (1)将安达美和无磷酸盐的电解质加入乐凡命/凡命， 安瓿的颈部包裹无菌纱布用上述技术打开安瓿。 (2)将含磷酸的电解质格利福斯加入葡萄糖溶液。 (3)用维他利匹特溶解水乐维他，然后再加入英脱利匹特。 (4)将上述第1、第2项制备的溶液移入三升袋。 去除移液器的一个针尖保护套，将其插入制备好的液体容器内。 反向悬挂输液瓶在三升袋的上方。 对另外的容器重复上述操作步骤。 打开乐凡命/凡命和葡萄糖的输液管道夹。 移液完成后关闭输液管道夹。 (5)用轻摇袋子的方法混匀其内容物，也可用翻转二次袋子的方法来混匀。 (6)将含维生素混合液的英脱利匹特移入三升袋， 打开这一路管道的夹子。英脱利匹特在最后一步加入对于维持其物理稳定性是重要的！ (7)移液完成后关闭输注管道的夹子。 (8)用轻摇的方法混匀内容物。 (9)排除袋中多余的空气： 将袋子置于垂直位（输入口向上）； 打开一路移液器的夹子； 用双手轻轻挤压袋子两侧的方法排出过多的空气； 关闭移液管道的夹子。 (10)用密封夹关闭袋子入口处。 (11)拆开移液器，用备用的塑料帽关闭袋子的输入口。 (12)用挤压法检查袋子是滞渗漏，如有渗漏，就应丢弃。 (13)将袋子移出层流台。 (14)在层流以外将袋子贴上标签。 (15)用去污剂和水清洁工作表面，干燥后用75%乙醇消毒。 八、标签 无菌产品的标签至少应包括以下内容 病人的姓名和身份（如果是特殊病人），床号、住院号 所有溶液或成分的名称、剂量、效价、浓度 批号（如果批量制备）或制备日期 配制者建议的有效日期和时间 处方的给药方案，包括速率和途径 贮藏要求 配制人 特殊装置的指导说明 其它政府规定需说明的内容 无菌产品的标签应适当地用术语表示及合理地固定，以确保产品的合理应用。 标签应字迹清晰，没有缩写或其它易混淆的术语，并以给药时易于阅读的方式贴在输 液袋上。 九、全合一混合液的贮藏条件与有效期 当混合液不立刻输注时，请将输液袋放在28的冷藏箱内，不得冰冻。有效期应遵照制造商的建议。 十、全合一混合液的给药 为给予混合液，应先除去针头的保护套管，全合一营养液的输注时间应在 24小时以内，其输注容量应每2小时检查一次， 最后将输注速率调整到处方要求，当输注速率比计划慢时，不要用加快输注速率的方法去追赶计划，以免发生意外。 十一、全合一配制的文件记录 关于个别病人无菌配药的定货单应是清晰的处方形式。此处方的详细项目至少要包括病人的详情，定货的日期，配方中液体的类型与容量，所加添加剂的名称与剂量，输注的速度和处方医师等内容。 应用合适的参考文献来证实下列相容性和稳定性：一是静脉输液中药物或溶媒与容器的相容性和稳定性；二是同一溶液中混合的添加剂的相容性。特殊的全合一配方应在使用前向供应商咨询，以保证混合液的稳定性和安全性。 有关计算根据规程要用工作单，无菌操作所用的全部产品的名称、品牌和批号以及任何计算应以记录表、工作单或合适的计算机程序形式记录下来，采用的系统应适合于所有产品的利用与配置。 最终产品的确认及发送，要实行签收制度，记录配制、发送、交接的时间，有关人员全部签字。 十二、质量保证 为了保证全合一配制产品的质量，必须贯彻质量保证规程，质量保证方案也应该在人员选择、培训、操作过程的验证和同行的再检查等过程中得以体现。 、最终产品的评估 操作者应对最终产品依据下列各项进行检查和评估： 容器是否渗漏； 容器的完整性； 溶液的混浊度； 溶液中有无颗粒； 溶液颜色是否合适； 制备完成后，产品的最终容量； 产品被准确混合配制的证明； 当最终产品测试的结果不合格，则应建立可追溯的发药档案（机制），以追回这一批号的所有产品。 所有这些都要记录在总的工作单上，而且要有签字。 、贮藏和处理 下面是在无菌产品贮藏和处理时，应考虑的问题 (1)贮藏和处理溶液、药物、 物料和用于无菌产品配制和给药设备的贮藏应与制造商或药典的要求一致。 (2)冷藏与冷冻的温度应该监测，以符合规定的贮藏要求。 (3)应该监测贮藏物质区域内的贮藏条件，以确保温度、光线、湿度和通风保持在制造商规定的要求内。 (4)药品和物料应存放在高于地坪的货架上。 (5)所有的过期产品应予清除。 (6)检查每种药品、成分和容器是否损坏、缺损和失效。 (7)每日处理用过的注射器、容器和针头以保持控制区的卫生。 (8)建立可追溯的发药档案，即可根据记录撤回发至病人的药品。 、层流台的检测 当层流台被移动，或怀疑滤器有损坏，或每隔6个月时，应由合格人员来定期测试，测试的参数有： 滤品前后的压差； 滤过率试验/滤器的完整性； 气流速率； 微粒计数； 换气次数； 、无菌配制室检测 无菌配制室必须