食管癌的靶向药物治疗

肿瘤靶向药物在食管癌治疗中的作用,分子靶向治疗,定义：针对肿瘤细胞的恶性表型分子，作用于促进肿瘤生长、存活的特异性细胞受体、信号传导等通道，新生血管形成和细胞周期的调节，实现抑制肿瘤细胞生长或促进凋亡的抗肿瘤作用。特点：特异性强，毒副作用小。 与放化疗协同作用。 可能对化疗及放射治疗失败的病人有效。 具有细胞调节和稳定性作用。 不同靶点的新药合用可产生抗癌协同作用。,食管癌靶向治疗的分子基础,K-RAS野生型：9095% EGFR过 表达：50%-80% VEGF过 表达：30%-60% COX-2过表达：50%-80% HER-2过表达：10%-25% BRAF 突变：5% EGFR 突变：5% CMET: 10%,食管癌的靶向药物,EGFR 抑制剂 抗EGFR 单抗 Cetuximab、Matuzumab、Panitumumab EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 Gefitinib、Erlotinib、 抗HER-2单抗/酪氨酸激酶抑制剂 Trastuzumab 、LapatinibVEGF抑制剂 抗VEGF单抗 Bevacizumab VEGF酪氨酸激酶抑制剂 Sunitinib、Sorafenib、其它分子靶向药物 mTOR激酶抑制剂 Everolimus 、Temsirolimus 环氧化酶-2抑制剂 celecoxib 泛素蛋白酶体抑制剂 Bortezomib； IGFR-1激酶抑制剂,抗表皮生长因子受体抗体的临床试验汇总,临床试验的结果令人舞： 有 效 率：4070%， 中位生存：917个月， 毒副反应： 34级的中性粒细胞减少646%， 腹泻433%， 皮肤毒性反应624%， 西妥昔单抗的过敏反应5%。,临床试验结果提示： 西妥昔单抗的疗效与EGFR阳性表达之间关系仍然不清楚。 而在FOLFIRI方案联合西妥昔单抗入组条件是EGFR阳性，阳性程度与疗效无关。 西妥昔单抗联合FOLFOX方案也没有显示EGFR阳性与应用西妥昔单抗的获益有关。,转移性食管鳞状癌的随机对照II期临床试验（德国）,方案：5-FU/cisplatin +/_ cetuximab Pts: 62例病人，结果: CR M OS OSFu/DDp/cetuxi 19 5.7 mo 9.5 mo Fu/DDp 13 3.6 mo 5.5 mo结论：化疗联合西妥昔单抗至少在食管鳞状细胞癌中 可能获益。,放疗+化疗+西妥昔单抗治疗食管癌,Pts : 食管癌 57 例，胃癌 3 例；腺癌 48 例，鳞癌 12 例。方案：化 疗： 紫杉醇+卡铂 靶向药物： 西妥昔单抗 同期放疗： 50.4Gy / 28F / 6W疗效：完全缓解（CR）： 40例（70%） 度皮肤反应 ： 14例（23%） 、度食管炎发生率： 12%、3% 度西妥昔单抗相关超敏反应：3例结论：西妥昔单抗可能增加皮肤反应及超敏反应，却未增加放 疗相关毒性，治疗效果确定。,EGFR 酪氨酸激酶抑制剂的临床试验,三项吉非替尼联合放化疗治疗局部晚期食管癌的临床研究取得了鼓舞人心的结果，3年生存率提高到40%，而原放化疗方案的毒性并没有增加。 四项吉非替尼、厄洛替尼在一线或二线治疗转移性食管癌临床试验并没有显示良好疗效，但似乎在鳞癌、EGFR过表达的病例的治疗效果有较明显的优势。 毒副反应主要是12及皮疹、腹泻。,曲妥珠单抗临床试验,结果：食管癌中HER-2过表达为10%-25% 入组病例均Her-2 阳性的局部晚 期或转移性食管腺癌 治疗有效率：43%50%，,在一项卡培他滨/顺铂曲妥珠单抗的临床对照研究提示： 卡培他滨/顺铂+曲妥珠 卡培他滨/顺铂有 效 率： 47.3% 34.5%，中位生存期： 6.7 mo 5.5 mo。结 论： 化疗联合曲妥珠单抗提高了原方案的疗效，而 未增加治疗的毒副反应。,多中心随机对照期临床研究（TOGA),Pts: 从3807例患者中筛选入组了594例HER-2免疫组化+或 FISH阳性患者，包括：胃食管连接部和胃腺癌患者，试验：联合治疗组（曲妥珠单抗+顺铂+5-FU/卡培他滨） 单纯化疗组 共进行6周期治疗，曲妥珠单抗持续应用至疾病进展。 中位随访时间：17.1个月。,结果: M OS OS 联合治疗组 13.5 mo 47.3% 单纯治疗组 11.1 mo 34.5% 统 计 学 0.0048 0.0017讨论：在个体化治疗层面开启了食管及胃癌靶向治疗的 新篇章。 这一结果将使部分HER-2高表达的患者有了更佳 的选择。,目前拉帕替尼进行的 3个临床试验显示了令人沮丧的结果，无论是一线还是二线治疗晚期食管癌，有效率10%。 LOGIC三期临床试验正在进行：针对Her-2过表达的食管胃结合部癌的一线治疗，方案采用卡培他滨/奥沙利铂+/-拉帕替尼，结果令人期待。,贝伐单抗临床试验,贝伐单抗(Bevacizumab，Avastin)是重组的人源化单克隆抗体。2004年获得FDA的批准，是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药。 术前放化疗+贝伐单抗并没有增加手术出血的风险，但同时也没有提高疗效。 贝伐单抗联合化疗一线治疗转移性食管癌结果令人鼓舞，有效率59%67%，而二线治疗有效率仅有24%。,舒尼替尼作为二线治疗晚期食管癌的一项多中心期临床试验，共入组42例，PR 2例，SD 15例,中位生存期12.7月，毒性主要为皮疹、腹泻、手足综合症。 索拉非尼联合化疗作为一线治疗晚期食管癌近期疗效明显（有效率38.5%62.5%），而远期生存未作报道。剂量限制性毒性主要为中性粒细胞减少和腹泻。,爱必妥+放疗+化疗治疗中晚期食管癌临床观察河南省肿瘤医院,筛 选 标 准,W 2,W 3,评价临床缓解率,同步放化疗 + cetuximab,Cetuximab,(400mg/250mg/m2),W 4,W 5,W 6,W 7,W 1,Cisplatin (20mg/m2),3DCRT (1.8 Gy X 33 fractions),Paclitaxel (45mg/m2),苯海拉明 (50 mg ),地塞米松 (5-10 mg ),试 验 流 程 图,W 8,靶区规划,入组日期 2008.12.152010.5.30 病例总数 18例 有 效 16例 出 组 2例,入组患者基线情况,疗 效,入组时间： 第一例 2009.2.17 最后一例 2010.4.30治疗结束时间：最早 2009.4.6 最晚 2010.6.22随访结果： 治疗例数 一年os 二年 os 16 100 83（1/12),12例患者随访2年以上，10例复查无复发或进展； 1例治疗结束后4月局部复发， 1例两年后出现双肺转移。4例完成15月以上随访，3例复查无复发或进展 1例在治疗后7月局部复发。,从2010年8月现在 又治疗中晚期食管9例（自费）， 治疗后一个月检查（近期疗效） CR： 6 67% PR： 3 33%,0703 DKY,治疗前2.12,治疗后4.11,治疗前2.13,治疗后4.11,治疗后1月5.20,治疗前2.12,治疗前2.13,治疗后1月5.20,治疗前2.12,治疗后4月8.13,治疗前2.13,治疗后4月8.12,2009.8.15 胃镜结果,进镜约20cm管腔狭窄，无法通过，可见巨大溃烂面，局部可见气泡溢出，有厚坏死物附着。诊断意见：食管癌放化疗后瘘道形成。,复发？,0704 SXS,治疗前3.3,治疗后5.6,治疗前3.1,治疗后5.5,治疗前3.3,治疗后1月6.9,治疗前3.1,治疗后1月6.8,治疗前3.3,治疗后3月9.21,治疗前3.1,治疗后3月9.21,安全性- 3/4 级不良反应,安全性 皮疹,治疗期间,77.8%(15/18)的患