精神分裂症临床与研究进展

精神分裂症临床与研究进展,新乡医学院二附院,精神分裂症是一类以基本个性改变，思维、情 感与行为的分裂，精神活动与环境的不协调为主要特 征的最常见的精神病，在人群中的总发病率约为 1%，它的发病及一般临床症状与许多因素密切相 关。,主要内容,神经发育异常 神经生化与精神分裂症 精神分裂症的治疗进展,一、神经发育异常,脑结构与脑成像研究1. 大量CT检查及多数研究发现分裂症病人脑室较大，尤其是侧脑室。 MRI结论不一致，少数结果显示额叶、颞叶缩小。2. MRS（磁共振谱）仅限少数元素，仅有关于分裂症的少数报道。3. 脑功能成像 PET（正电子发射成像）、SPECT(单光子发射成像) 分裂症病人往往有肯定的额叶功能减退,分裂症与正常人灰质减少率,一、神经发育异常,神经病理解剖学研究 精神分裂症患者死后脑形态学异常的检出率约为40%50%。与 型精神分裂症患者相比，以阴性症状为主要表现的型患者的脑部 改变可能更为明显。 肉眼观察发现，精神分裂症患者死后脑体积缩小、重量减轻、皮 质变薄、脑沟加深。定量测定显示，患者死后脑重量减轻约5%8%，侧脑室扩大约 20%30%，其中又尤以下角扩大最显著。病变的脑区主要是颞叶及 边缘系统结构（海马、海马旁回、杏仁核等），尤其是优势半球。上溯改变不能完全用患者生前所接受的电休克、胰岛素及抗精神病 药物治疗的影响来解释，可能与精神分裂症的病因及病理机制有关。,一、神经发育异常,神经病理组织学研究 某些脑区如海马、海马旁回、扣带回、内嗅区、前额叶等 的神经细胞数量减少，优势（左侧）半球侧的减少可能更为 明显。 神经细胞的排列方向和分布位置存在异常，主要表现为海马 旁回、内嗅区等部位的锥体细胞排列方向紊乱。上述颞叶内侧结构（海马、海马旁回、内侧嗅区、扣带回 等）神经细胞数量的减少及分布位置的异常、排列方向的紊 乱等病理变化，往往不伴随胶质细胞增生反应。,一、神经发育异常,小结 精神分裂症是一类具有某些相似症状的疾病，而不是一种疾病，其发病原因、病理改变、对神经阻制剂治疗的效果以及疾病本身的自然转归不尽相同。,二、神经生化与精神分裂症,DA假说 精神分裂症多巴胺假说已提出二十余年，认为分裂症是由于脑内DA系统活动过度产生异常行为。目前，越来越多的研究发现，这一假说仅能解释部分（以阳性症状为主）的病人。,二、神经生化与精神分裂症,黑质纹状体通路（部分锥体外系症状）,中脑边缘通路 高活性：阳性症状,结节漏斗部通路（催乳素释放）,中脑皮质通路低活性：阴性症状认知损害,DA假说,阳性症状,阴性症状,低多巴胺通路,高多巴胺通路,DA假说,二、神经生化与精神分裂症,多巴胺拮抗剂:阳性症状与不良反应,高催乳素血症,改善阳性症状,多巴胺抑制,EPS,多巴胺拮抗剂:阴性症状,最小限度改善 阴性症状,多巴胺抑制,二、神经生化与精神分裂症,5-HT假说 上世纪50年代，Wolley提出了分裂症与5-HT代谢有关。目前发现，5-HT受体至少有15种亚型，与分裂症最有关的是5-HT1、5-HT1D、5-HT2、5-HT3、5-HT6、5-HT7受体。研究较多的是5-HT2A受体。,二、神经生化与精神分裂症,5-HT假说 5-HT2A受体在中枢广泛分布，特别是与精神分裂症病因学强 烈相关的额叶皮层。氯氮平、利培酮等一些非典型性抗精神 病药物对5-HT2A受体有拮抗作用，可缓解精神分裂症某些阴 性症状。,二、神经生化与精神分裂症,迟发性运动障碍（TD）是长时间运用抗精神病药物后常见的副作用，新型抗精神病药物降低了TD发生率，部分原因可能是通过阻断5-HT2A受体而发挥作用的，5-HT2A受体广泛分布于基底核，该区域对抗精神病药物诱导的运动障碍有关键作用。,拮抗 5-HT2A 受体: 潜在的临床意义,- 降低 EPS的发生率 - 改善阴性症状 - 改善认知功能,二、神经生化与精神分裂症,谷氨酸是哺乳动物脑内的主要兴奋性递质，在脑内 的分布非常广泛。近20年的研究发现精神分裂症存 在谷氨酸盐系统功能异常。,谷氨酸假说,二、神经生化与精神分裂症,谷氨酸盐受体 谷氨酸盐受体可分为两大类： 促离子型受体(lGluR)：控制阳离子通道。 NMDA受体、KA受体、AMPA受体 促代谢型受体(mGluR)：与G-蛋白偶联，调节细胞内代谢过 程。,二、神经生化与精神分裂症,拟精神药物与谷氨酸盐谷氨酸NMDA受体的非竞争性抑制剂环苯已哌啶(PCP)和氯氨酮能使正常个体产生精神分裂症是分类似的症状，包括阳性症状、阴性症状和认知功能障碍，而且PCP可使缓解期精神分裂症病人病情加重。氯氨酮在成人中引起精神症状的频率较儿童中高（2：1），而且，动物实验表明，幼年小鼠对氯氨酮完全不敏感，而青春后期小鼠对氯氨酮完全敏感。这一年龄段与精神分裂症易患年龄相似。,二、神经生化与精神分裂症,Javitt等（1994）进行安慰剂对照交叉试验中，在原有的抗精神病药的基础上加用较高剂量的甘氨酸（30g60g/d），结果发现对阴性症状有改善。 另一种方法是使用甘氨酸调解位点的完全激动剂作为实验药物。Tsai等（1998）在原有的抗精神病药的基础上加用D-丝氨酸（30mg/kg）治疗8周，以PANSS量表和威斯康星卡片分类测验（WCST）作为疗效评定工具，结果试验组阴性症状、阳性症状和认知功能都有了显著的改善。,甘氨酸作为一种NMDA神经传递调质，它的临床应用有可能给某些传统抗精神病药物治疗无效的病人带来益处。,二、神经生化与精神分裂症,作用于谷氨酸受体的药物的治疗试验 作用于AMPA受体的药物也进入了临床试验，是AMPA受体的正性调节剂。最近，有一些研究发现作用于mGluR的药物也可能具有抗精神病的作用，目前处于动物试验阶段，有希望作为治疗精神分裂症认知功能障碍的药物。,三、疾病本质的认识和治疗观念的进展,多学科基础研究的重大发现和相关理论的创立,促使人们对精神分裂症本质的认识发生了深刻变化,导致了对精神分裂症治疗理念随之发生着重大的转变。,分裂症疾病本质认识的转变,从所谓“功能性”到“存在脑器质性损害”的疾病。 此种损害始于胚胎期,直到青春晚期或成年期发病,表现明 显症状。 精神分裂症是一种慢性,致残性,反复发作的终生性疾病。,阳性症状 职业 阴性症状 幻觉 情感淡漠 妄想 社会 言语缺乏 言语紊乱 意志缺乏 紧张症 人际交往 兴趣缺乏 认知症状 注意力 工作 心境症状 记忆力 自我料理 沮丧 执行功能 心境恶劣 抽象能力 自杀 无助感,精神分裂症症状的多维度概念,认知损害,阳性症状,情感症状,攻击和自伤自杀行为,阴性症状,精神分裂症治疗观念的转变,对临床症状的认识,过去只重视阳性症状,现转为全面 关注分裂症的五维症状,即阳性症状,阴性症状,认知功能损 害症状,情感症状和攻击性症状.尤其认识到,认知功能损害 和阴性症状是直接影响患者功能性结局的核心症状。 对分裂症征状的治疗从只重视控制阳性症状提高到全方 位改善五维症状的水平上,其中特别重视认知功能损害和阴 性症状的治疗,从而进一步影响了抗精神病药物的选择。,三、疾病本质的认识和治疗观念的进展,认知功能主要反映大脑额叶和颞叶的功能，是指个体认识事物和现象，获得知识和解决问题的能力。研究表明，认知功能障碍是精神分裂症的核心和持续症状，认知功能的改善程度直接影响精神分裂症患者整体功能的康复。,认知功能,三、疾病本质的认识和治疗观念的进展,执行功能难以独立工作，令人不信任 工作记忆丢三落四 先期视觉加工不是我不明白，这世界变化快 难以胜任快节奏的工作 持续注意注意涣散，工作没有常性,认知功能损害,精神分裂症治疗目标的演变,减少攻击性减少自伤,在家属帮助下可以院外治疗,控制阳性症状,延缓复发控制阴性症状,1960s前,1960-70s,1980s,1990s,改善社会功能回归社会,21世纪,30s,40s,50s,60s,70s,80s,90s,00,02,ECT(电休克治疗）,氯丙嗪,氟哌啶醇三氟拉嗪氟奋乃静甲硫达嗪洛沙平奋乃静舒必利,氯氮平利培酮奥氮平喹硫平齐拉西酮,阿立哌唑,第一代抗精神病药物,第二代抗精神病药物,精神分裂症治疗进展,抗精神病作用与多巴胺D2受体关系,Tauscher- Wisniewski（2004）研究了14例符合DSM-IV标准的精神分裂 症、精神分裂样障碍或分裂情感性障碍使用奎硫平的首发病人。剂量为427 69 mg，治疗12周。 PET显示多巴胺D2 受体的占有率，服药后2小时达高峰，治疗期间维持时 间为20小时。平均2小时后峰值为6210%；20小时后下降到148%。10 例病人(71%)显效；血浆药物浓度水平与多巴胺D2 受体的占有率高度相关 (r = 0.84; p =0.003)；2.5小时后(r = 0.60; p 0.05)。 研究期间未发现有锥体外系副作用（EPS）。 因此，尽管只有多巴胺D2 受体短暂性的高度占有，首发精神分裂症病人 对奎硫平单一剂量治疗反应还是非常好的。 本研究高度质疑了多巴胺D2 受体持续高占有率是获得抗精神病疗效所必 需的传统观点。而且发现EPS是可以避免的，不能视为抗精神病治疗必有 的反应。,Kasper et al 2000,26,26,64,73,73,75,88,0,20,40,60,80,100,D2 受体占有率 (%),n=4,n=3,n=5,n=12,n=6,n=6,n=6,氯氮平 475 mg,思瑞康 600 mg,利培酮 3 mg,佐替平 225 mg,奥氮平 18 mg,利培酮 8 mg,氟哌啶醇 13 mg,EPS,抗精神病药纹状体 D2受体的占有率,氯氮平和喹硫平:D2占有率,氯氮平(毫克/天),Kapur et al 1999; Nordstrom et al 1995,200,400,600,800,1000,0,20,40,60,80,100,锥体外系症状,占有率 (%),喹硫平 (毫克/天),Kapur et al 2000,利培酮和奥氮平: D2占有率,0,20,40,60,奥氮平 (毫克/天),锥体外系症状,锥体外系症状,0,4,8,12,利培酮(毫克/天),20,40,60,80,100,0,占有率 (%),Kapur et al 1999,PET研究如果 60-65% 占有率是抗精神病药物显效所必需的，为什么氯氮平和喹硫平有作用?,58% D2 占有率泌乳素 19.0 g/mL喹硫平 (血浆) 770 ng/mL,Kapur et al 2000,喹硫平“松散结合”的体内证据,D2 快速解离 (一过性 D2 占有) 假说,抗精神病药对多巴胺D2受体的相对结合率,奎硫平氯氮平 再普乐寿廷多 齐哌西酮 氯丙嗪 氟哌啶醇 氟奋乃静 利培酮,1001010.1,K at D2 (nM),“疏松”,“紧密”,多巴胺 K (1.5 nM),From: Seeman P and Tallerico T, Molecular Psychiatry 1998; 3:123-134,DA 突触后神经元,DA 突触后神经元,DA 突触后神经元,DA 突触后神经元,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,结合力大“紧密”,结合力中等或“松散”,结合“紧密” 可导致DA受体上调，更多导致TD,结合“松散” 较少引起D2 受体上调，对内源性DA 影响少，因此较少EPS 和催乳素升高,Seeman, Talerico: Mol Psych 1998 3(2)Kapur, Seeman: J of Psych & Neuro 2000:March,D2 亲合力差异对长期治疗的影响,D2 受体占有率可预测EPS或静坐不能,有 EPS或静坐不能,占有率 78 % 患者没有EPS/静坐不能症状,D2 受体占有率,78 %,Individual Subjects,From: Kapur et al. Am J Psychiatry, 2000,D2 占有率预测泌乳素水平升高,0,40,50,60,70,80,90,100,多巴胺D2 受体占有率,泌乳素水平 (ng/mL),D2占有率在72%以下时，15例中有2例泌乳素水平升高,占有率在72%以上时，6例中有5例泌乳素水平升高,100,80,60,40,20,0,120,高泌乳素血症者泌乳素正常者,Kapur et al 2000,自然病程,精神分裂症的完整治疗,精神分裂症的完整治疗,疗效目标 消除阳性症状 改善阴性症状 消除敌对攻击性 改善情感症状 改善认知功能 控制激越 预防复发 1-7天 2-8周 3-6月及以上 EPS EPS EPS&TD 过度镇静 药物相互作用 高泌乳素血症 体位性低血压 Q Tc 延长 高血糖症 Q Tc 延长 Q Tc 延长 体重增加不良反应,抗精神病药物治疗之 要诀,选择药物之确保安全之必须换药之,555,五要,五不要,五要不得,选择药物之 原则,五要,安全,有效,便宜,方便,单纯,安全之 原则,避免锥体外系副作用 避免催乳素增高 避免抗精神病药物联用 避免使用抗胆碱能药物 避免体重增加,五不要,以下五种情况必须换药且痊愈后亦不得再用原药,抗精神病药物恶性症候群（NMS） 粒性白血球缺乏症 急性心肌炎 心室性传导异常 2型糖尿病,五要不得,幻觉妄想状态,不合作患者,合作患者,注射典型抗精神病药物,非典型抗精神病药物+注射苯二氮卓类药物,口服非典型或典型