食管癌综合治疗

,食管癌综合治疗及合理用药,山东省滨州市人民医院 凤歌,提 纲,一、概况二、综合治疗的原则三、合理用药四、常用的化疗方案五、结语,男性发病率高于女性，东欧国家男女发病率比为7:12。,中国高发区的发病率比非洲西部低发区高出20倍2。,早期诊断困难，5年生存率在10%-25%1 。世界范围内食管癌发病率和死亡率分居第九、第八位；中国分居第五、第四位。,组织学类型也存在显著差异。美国和西欧人群以腺癌为主，占70%3；中国以鳞癌居多，占90%以上4 。,食管癌概况,1.Verschuur EM, Siersema PD. Diagnostics and treatment of esophageal cancers. Ned Tijdschr Tandheelkd. 2010 Sep;117(9):427-4312. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin. 2005 Mar-Apr;55(2):74-1083. 2013年NCCN食管癌诊疗指南4. 中国食管癌规范化诊疗指南,我国食管癌高发区发病率及死亡率,References 5. 中国部分市县19982002年食管癌发病与死亡。中国肿瘤 2007;16(3):142-146,我国食管癌高发地区的发病率和死亡率均是世界平均水平的10倍以上，男性高于女性5。,WHO统计资料显示， 2008年全世界67.5亿人口中新发食管癌病例48.2万例，发病率为7.0/10万；死亡40.7万例，死亡率5.8/10万。,我国食管癌发病地区差异很大，高发区主要分布在太行山地区的河南林州、河北磁县和涉县、山西阳城等，此外四川盐亭、山东肥城、江苏淮安等地区发病率也较高。,食管癌中西方诊治差异,西方食管癌治疗因腺癌居多，借鉴胃癌经验较多，以氟尿嘧啶类为基础化疗，倾向手术，检测Her-2等中国食管鳞癌居多，倾向放化疗联合的保留食管的治疗，以铂类为基础化疗，局部晚期食管癌建议放化疗联合 国外的研究结果不能完全适用于中国的食管鳞癌治疗，不能盲目照搬国外的研究结果，应该有条件和有选择地借鉴国外经验。,食管腺癌和鳞癌的差异,食管鳞癌和腺癌是完全不同的两种疾病。,食管癌中西方诊治差异 治疗剂量的差异,营养状况差,确诊时多为中晚期,毒性反应耐受性差,治疗剂量1. 化疗用药量偏低 ，实际应用国外低限水平2.分割药物降低副反应3.同步放化因毒性反应重，文献报道较少，相对序贯放化疗或交替放化疗应用较多,国内食管癌患者,亟需国内多中心随机对照临床剂量确定试验面世,提 纲,一、概况二、综合治疗的原则三、合理用药四、常用的化疗方案五、结语,食管癌治疗发展史,20世纪90年代,20世纪80年代,20世纪70年代,19世纪70年代,新辅助治疗、辅助治疗、靶向治疗等综合治疗的研究，疗效进一步提高。,顺铂与氟尿嘧啶等联合应用，临床疗效明显提高。,化疗只用于晚期食管癌，多数采用单药治疗，疗效不理想。,1877年Czerny首次报道食管癌手术获得成功，1940年，吴英恺教授在我国开创外科治疗食管癌先河。,外科手术,单药化疗,顺铂,综合治疗模式,规范化诊治流程,治疗策略,不同类型 不同阶段 不同策略,积极准确 快速缓解 治疗更高更快,把握机会 争取治愈 治疗标准规范,细水长流 延年益寿 治疗温和温柔,TNM分期,分期治疗策略,第7版 食管癌TNM分期示意图,期：首选手术治疗,心肺功能差或不愿手术者，可行根治性放疗。完全性切除，术后不行辅助放疗或化疗。内镜下粘膜切除仅限于粘膜内癌，而粘膜下癌应行标准食管癌切除术。,II期：首选手术治疗,如心肺功能差或不愿手术者，可行根治性放疗。完全性切除T2-3N0M0，术后不行辅助放疗或化疗。对于完全性切除的T1-2N1M0患者，术后行辅助放疗可能提高5年生存率。对于食管鳞癌，目前尚无证据支持术后化疗。对于食管腺癌，可以选择术后辅助化疗。,对于T1-2N2M0，T3N1-2M0和部分T4aN0-2M0：手术为主的综合治疗；对于b和c：术前辅助治疗后再手术；,建议有条件的医院可以开展新辅助放化疗（含铂方案的化疗联合放射治疗）的研究，与单一手术相比，术前同步放化疗可能提高患者的总生存率。,期：综合治疗,期： 以姑息治疗为主要手段,止痛,放疗,姑息治疗,营养支持,内镜治疗,提纲,一、概况二、综合治疗的原则三、合理用药四、常用的化疗方案五、结语,食管癌化疗,注：二线方案组成原则：1、一线用顺铂者二线改为奈达铂或洛铂或奥沙利铂；2、一线用5-Fu者二线改为卡培他滨或S-1或替加氟或加CF；3、一线用PTX者二线改为GEM或NVB或CPT-11或TXT;4、不宜用Platinum或Taxanes患者二线可用GEM、NVB、CPT-11、BLM等二药联用；5、体弱或骨髓功能低下者可用VCR-PYM(或BLM)同步化序贯疗法或低剂量DDP+5-Fu的生调节疗法或单药节拍化疗.,中国食管癌规范化诊疗指南推荐的化疗方案,中外食管癌指南对比,注：* 只仅针对食管下段腺癌或贲门腺癌患者。 NCCN指南中还列出根治性化放疗，推荐方案有：顺铂+5-Fu（1类推荐）、顺铂+伊立替康、顺铂+紫杉醇/多西他赛、多西他赛/紫杉醇+5-Fu/卡培他滨、奥沙利铂+5-Fu/卡培他滨。,NCCN食管癌指南,顺铂类证据奥沙利铂、卡铂B类证据,顺铂、奈达铂一线药物奥沙利铂、洛铂二线药物,中外食管癌指南差异,辅助性放化疗 (术前化疗，术前放化疗，术后化疗，术后放化疗),晚期转移食管癌的放化疗及姑息治疗 (局部复发，晚期转移性食管癌，靶向治疗),1.1、术前新辅助化疗,降低肿瘤级别缩小原发肿瘤体积控制和消除微小转移灶,对化疗药物体内敏感性的评价 提高手术切除率提高术后长期生存率,超过T2及任何淋巴结阳性的局部晚期食管癌患者可考虑行术前新辅助化疗,目 的,作 用,新辅助化 疗,新辅助化疗原则,主要III期临床试验,目前标准方案,顺铂、5-氟尿嘧啶为基础的术前联合化疗方案：有效率40%-58%，病理完全缓解(pCR)率为2.5%-5.0%,紫杉醇多西紫杉醇伊立替康奈达铂等,新一代化疗药物,新辅助化疗,建议化疗2周期后，进行疗效评估，对于适合手术的患者间歇2-4周，即可行手术治疗。,目前常用化疗方案,DDP+5-Fu/（CF）PTX/ CPT-11+ DDPNDP+FT207/5-Fu+CF,有淋巴结转移和局部分期较晚的B和期患者,可提高1年生存率，有利于降低术后局部复发率，不增加手术并发症发生率,DDP+5-FU/卡培他滨PTX+CBPOXA+5-FU/卡培他滨CBP+5-FUPT-11+DDPDOC/PTX+5-FU/卡培他滨,放射剂量：临床靶区(CTV)剂量40Gy(36-46Gy)。放化疗后45周左右手术。3周重复1次，共2个疗程；,1.2、同期化放疗,人群,方案,优势,改善局部晚期食管癌预后，关键在于提高R0切除率，尤其是pCR率与控制围手术期死亡率，新辅助放化疗的人群应该选择有淋巴结转移和局部分期较晚的B和期患者 新辅助治疗有可能错过切除局部病灶的最佳时机，尤其是治疗失败后造成转移范围扩大。治疗前多学科会诊，制定治疗方案；治疗中及时评估，及时采取干预措施，进行多学科会商调整治疗方案，努力使患者最大受益。,新辅助治疗需慎重,1.3. 术后辅助化疗,食管癌术后,R0切除,R1切除,R2切除,以5-FU为基础的放疗+化疗,以5-FU为基础的放疗+化疗或挽救治疗,淋巴结阴性,淋巴结阳性,腺癌,鳞癌,T1,N0,T2,N0,T3-4,N0,T1-2,N0,T3-4,N0,观察,观察或以5-FU为基础的放疗/化疗,以5-FU为基础的放疗/化疗,观察或以5-FU为基础的放疗/化疗,观察或以5-FU为基础的放疗+化疗,观察,观察或以铂类/5-FU类为基础的放疗/化疗,鳞癌,近端或中段食管腺癌,远端食管腺癌，GEJ,1.3.术后辅助化疗,辅助治疗目的：防止肿瘤复发和远处转移 延长术后患者的OS和PFS,手术治疗失败的主要原因,术前已有潜在的微小转移灶,术中切除不彻底、淋巴结清扫不完全,术后患者免疫功能降低,术后可能因负反馈大量肿瘤细胞进入增殖周期,年轻、低分化、淋巴/神经血管侵犯、残端阳性、淋巴结阳性等,DDP/5-FU、DDP/CF/5-FU、DDP/PTX(或TXT),一般用4-6周期,术前曾接受化疗或化放疗者，术后需根据癌残留程度判断术前治疗的有效性，决定辅助治疗是否更换方案。,术后辅助治疗,人群,周期,方案,根治性切术术后 辅助治疗取决于手术切缘是否为阳性、淋巴结有无转移和组织学特点等。具体建议：T1N0 ，切除长度不足、伴低分化或未分化、年龄40岁者；T2N0 ，伴淋巴管、及神经浸润或切缘阳性者；T3-4N0 或T1-4N1-3 ，外侵或淋巴结转移严重者；发现或可疑有远处转移的任何T任何N的M1 患者。,食管癌术后辅助治疗小结-1,食管癌术后辅助治疗小结-2,食管姑息术后 R1、R2切除术后接受辅助治疗已成为共识，可以耐受放化疗者，推荐5-FU为基础的化疗联合放疗，可以延长生存期。可切除的食管癌术前行放化疗者，术后适时行辅助化疗对进一步改善生存期有意义 。 放疗应术后早期应用，一但出现复发转移再放疗的疗效极差。,食管腺癌和食管胃结合部癌术后 辅助治疗获益得到越来越多的试验支持，尤其是伴淋巴结阳性等高危因素者，生存获益可能更有优势。 食管鳞癌术后 辅助治疗的价值还有争议，国外多建议观察，亚洲及国内专家推荐积极治疗，尤其是淋巴结阳性、T3-4等高危因素者，推荐铂类/5-FU为基础的化疗联合放疗。,食管癌术后辅助治疗小结-3,我国食管癌术后辅助治疗的指南 对于期、期推行以手术为主的综合治疗，推荐术前先行同时放化疗或化疗（包括介入治疗）或放疗，再手术，术后4周左右再化疗，有癌灶残留者，按术中放置的金属标记定位设野放疗或同时放化疗,食管癌术后辅助治疗小结-4,中国食管癌规范化诊治指南,术后辅助治疗的共识与差异,国内以鳞癌为主，多为中晚期，目前没有标准的方案，但术后治疗较积极期待更多的随机临床试验出炉.,中西方食管癌治疗分歧主要集中在鳞癌上：1.国外以腺癌为主 国内90%为鳞癌2.国外临床试验基于腺 癌或胃食管癌结合部癌3.NCCN指南不完全适用 于中国食管癌的临床实践,辅助性放化疗 (术前化疗，术前放化疗，术后化疗，术后放化疗),晚期转移性食管癌的放化疗及姑息治疗 (局部复发，晚期转移性食管癌，靶向治疗),吻合口复发：可考虑再切除。之前未应用放疗或化疗：首选放疗同步5-FU+DDP化疗及其他选择，包括内镜治疗。放化疗后出现的局部复发：应该判断患者是否能够耐受手术以及复发灶是否可切除。若术后复发，则应考虑行姑息治疗。,2.1、局部复发食管癌,综合治疗、姑息治疗和支持治疗,2.2、不可切除的食管癌,免疫系统疾病,T4b、N3和期,恶病质不能耐受手术,造血系统疾病,严重心肺疾病,不可切除的食管癌,对T4b、N3的患者，同期放化疗能增强食管癌局部肿瘤的控制和减少远处转移，提高患者的生存率；对期不能切除肿瘤的患者，首选5050.4 Gy放疗并同时5-FU+DDP联合化疗；S-1/顺铂同步放疗对晚期颈段食管癌有较好的临床疗效，延长生存期，不良反应可以耐受，有可能替代传统的手术治疗。,不可切除的食管癌,原 则,DDP+5-FUDDP+CF-5-FUNDP+5-FUPTX/DOC+DDPCPT-11+DDP,晚期食管癌的化学治疗一线方案,依据：样本较大疗效较肯定生存期较长耐受性较好用药方法较简便对鳞癌疗效较好对鳞癌、腺癌都有效,一线化疗,1.以4-6个周期为妥；2.一旦发现疾病进展，若缓解期超过6个月者，再进行一线有效方案的复治或二线治疗；3.若化疗4个周期后，病灶SD者，可继续用一线方案或调整改换进行二线治疗；4.化疗2个周期复查，疾病进展或毒性不能耐受者，应立即改换调整一线治疗方案或开始二线治疗。,1.一线治疗有效缓解时间超过6个月者，二线仍可用原方案或调整改用其他一线方案；2.除因剂量过大而减量仍然可使用外，基本不再用一线治疗不能耐受的药物；3.身弱、年迈或骨髓功能低下者，可用VCR/BLM或PYM同步化疗法或低剂量DDP/5-FU生化修饰疗法或节拍疗法等；4.不宜用联合化疗者可用单药治疗。,晚期食管癌的二线化学治疗,目 的,预防和减轻患者痛苦，不管疾病分期或是否需要其他治疗，尽可能保证患者生活质量。如能减轻主要的症状。,二线治疗2个周期没有改善，KPS评分60分，疾病进展或不宜耐受二线化疗或出现严重并发症或伴随病患者。,适应证,2.3、最佳支持治疗,食管梗阻营养支持；消炎、解痉：选用消炎解痉液或碘醋合剂或开管散或开道散等含咽；食管扩张术或食管内支架置放；激光切开松解；光动力治疗（PDT）或放疗（腔内照射）；放置胃管造瘘或肠造瘘。,最佳支持治疗,食管破裂与穿孔立即禁食、禁饮、禁咽唾液；广谱抗生素应用；止血、输血、补液、肠外营养；食管支架置放，阻塞瘘口；对胸腔、肺、纵隔等部位的积液、积脓，尽快在CT或B超引导下抽出或封闭引流；积极外科处理。,最佳支持治疗,疼 痛按三阶梯止痛疗法进行止痛治疗。癌性恶病质维持基本营养；应用食欲促进剂：如孕酮（甲地孕酮、甲羟孕酮）、激素（糖皮质激素、同化类激素）；应用代谢调节剂：如沙利度胺、非甾体类抗炎药物、硫酸肼、胰岛素等；生物治疗及扶正中药治疗。,最佳支持治疗,出 血如果是食管-主动脉瘘引起的急性出血，这种食管癌出血则可能临终事件，要特别谨慎；止血药物治疗；如果出血主要发生在肿瘤表面，用双极电凝或氩等离子体凝固治疗有可能会有效控制这种出血；外照射放疗；介入治疗止血,最佳支持治疗,癌性乏力治疗贫血相关性乏力；治疗白细胞、血小板减少性乏力；治疗癌因性疲乏症；治疗甲状腺功能减退性乏力；治疗低蛋白血症；治疗癌性抑郁症。,最佳支持治疗,靶向药物在食管癌新辅助治疗方面的研究多是/期临床，大部分是联合放化疗，有较好的安全性和一定的客观疗效。,2.4、食管癌的靶向治疗,ToGA：针对HER2阳性人群（特别胃食管结合部癌）,Bang JY, et al. Lancet 2010; 376:687-697.,*IHC3+和/或FISH+ a由研究者的判别来选择,3803例患者接受筛选,810例 HER2-阳性* (22.1%),584例符合所有入组条件的HER2-阳性晚期胃癌患者,主要终点：OS次要终点：PFS、TTP、ORR、DCR、DOR、QOL、安全性、疼痛强度、止痛剂使用剂量、体重变化、药代动力学,分层因素：局部晚期 vs. 转移性；胃癌 vs. 胃食管结合部癌；可测量 vs. 不可测量；ECOG PS 0-1 vs. 2；卡培他滨 vs. 5-FU,Bang JY, et al. Lancet 2010; 376:687-697.,时间 (月),36,ToGA：曲妥珠单抗联合化疗显著提高OS，尤其是IHC3+或IHC2+/FISH+亚组,1、病理证实ESCC2、颈段，中、上胸段3、不能手术切除 4、PS评分 0-1 n=45,cetuximab 400mg/m2 w1、 250mg/m2/w2-8DDP: 20mg/m2/w w2-8 PTX: 45mg/m2/w w2-8 同期放疗 59.4Gy 1.8Gy/d d1-5 4w,试验设计,西妥昔单抗联合同步放化疗治疗中国局部晚期不能手术切除的食管鳞状细胞癌一项前瞻性，多中心II期临床试验,2013 ASCO abstr e15030,主要观察：缓解率次要观察：OS、PFS、KRAS突变状态、安全性,二、常见的不良反应皮疹、黏膜炎、 乏力、恶心等；三、所有样本KRAS基因检测密码子12或13没有发现突变。,一、临床疗效,结论：1、西妥昔单抗联合放化疗治疗中国食管鳞癌可提高临床缓解率; 2、KRAS基因突变率较低，不作为预测疗效的指标。,2013 ASCO abstr e15030,西妥昔单抗联合同步放化疗治疗中国局部晚期不能手术切除的食管鳞状细胞癌一项前瞻性，多中心II期临床试验,1、病理证实食管下段、 GEJ、胃腺癌2、可手术切除3、未经治疗4、年龄18岁 5、PS评分 0-1,ECX方案：表柔比星 50mg/m2 d1 顺铂 60mg/m2 d1 卡培他滨 1250mg/m2 d1-21 q3w 术前和术后各3周期,ECX+B方案：表柔比星 50mg/m2 d1 顺铂 60mg/m2 d1 卡培他滨 1250mg/m2 d1-21 贝伐单抗 7.5mg/m2 d1 q3w 术前和术后各3周期,试验设计,表阿霉素/顺铂/卡培他滨（ECX)/联合贝伐单抗（B）治疗可切除的胃癌、食管胃交界（OGJ）或食管下端腺癌的患者:ST03试验,2013 ASCO abstr TPS 4156,第一阶段主要观察：安全性第二阶段主要观察：OS第二阶段次要观察：DFS、R0切除率、RR、不良反应,1、病理证实食管鳞癌2、不可手术切除或转移 复发3、既往未行放化疗和 抗EGFR靶向治疗4、PS评分 0-1 n=487,CapeOX方案+P（安慰剂）： L-OHP 130mg/m2 d1 卡培他滨：850mg/m2 bid d1-14 q3w,CapeOX方案+L（拉帕替尼）： CAP：850mg/m2 bid d1-14 q3w L-OHP:130mg/m2 d1 L： 1250mg d1-21,试验设计,拉帕替尼/卡培他滨/奥沙利铂（CapeOX方案） 治疗HER2(+)晚期或转移性胃癌、食管或胃食管交界部腺癌:TRIO-013/LOGiC试验,2013 ASCO abstr LBA4001,主要观察：OS次要观察:PFS、总缓解率、安全性和不良反应,临床常用联合化疗方案的组成和用法,临床常用联合化疗方