乳腺癌治疗内分泌耐药机制

乳腺癌内分泌治疗耐药机制及临床应对 临床医师面临的内分泌治疗耐药的挑战 乐观结局 约70 BC激素受体阳性 可从内分泌治疗中获益 Tamoxifen Ais Fulvestrant面临挑战 大约30 原发内分泌治疗耐药 有效者中30 0年继发耐药内分泌治疗耐药机理未完全明确破解之道 针对内分泌治疗耐药的不同机理 新药已进入临床试验或获批进入临床识别适合选用这些新药的亚组人群 2 一 内分泌 耐药 的患者比例调查 3 1 早期乳腺癌 M0 内分泌治疗后十年进展率超过三分之一 华西医院1989 今早期乳腺癌接受内分泌治疗共4676例 其中 4 华西医院1989 今转移性乳腺癌接受内分泌治疗共91例 其中 2 转移性乳腺癌 M1 内分泌治疗三年后进展率即超过三分之一 5 二 内分泌治疗可能耐药机制 6 内分泌治疗可能耐药机制 一 ER的改变ER表达水平下降 突变或磷酸化二 RTKs receptortyrosinekinases 及其下游通路的激活跨膜酪氨酸激酶受体通路表皮生长因子受体 EGFR 胰岛素样生长因子受体 IGFR 成纤维细胞生长因子受体 FGFR 人表皮生长因子受体2 HER2 第二信使 细胞内 PI3K AKT mTOR通路 Ras Raf MEK MAPK通路三 细胞周期正调控分子活化或上调 cyclinD1 cyclinE Myc 细胞周期负调控分子失活或下调 p21 p27 四 抗凋亡因子活化或上调 BCL XL 促凋亡因子失活或下调 BCL2 interactingkiller caspase9 7 TheBreast20 2011 S3 S42 S49 ERsignalingandcrosstalkwithRTKs Cytoplasma nucleus Estrogen ER ER ERE ERtargetgenetranscription RTKs EGFR HER2 IGFR FGFR Growthfactor P85 P110 PI3K AKT mTOR PTEN RAS MAPK ProliferationSurvivalInvasion Proteinsythesis 8 Anti EstrogentherapyleadstoRTKsactivation Cytoplasma nucleus Estrogen ER ER ERE ERtargetgenetranscription RTKs EGFR HER2 IGFR FGFR Growthfactor P85 P110 PI3K AKT mTOR PTEN RAS MAPK ProliferationSurvivalInvasion Proteinsythesis AI TAM 9 三 内分泌治疗耐药的主要临床对策 10 临床对策概括 一 1 联合抑制ER通路与RTKs下游通路InhibitorsofPI3K Akt and ormTORpathway everolimus InhibitorsofRas Raf MEK MAPKpathway MEKinhibitorAZD6244 AMPKactivator metformin AMPK是mTOR的负调控分子 2 联合抑制ER通路与RTKs及其生长因子IGF1orIGF1Rneutralizingantibodies AMG 479 HER 2blockingtherapy trastuzumab EGFRinhibitorsFGFRinhibitors 11 临床对策概括 二 3 阻滞细胞周期进程CyclinD1 cyclinEinhibitor PD0332991 4 加强对ER 的抑制作用 1 抑制ER 去乙酰化活化组蛋白去乙酰化酶HDACinhibitors vorinostat 2 抑制ER 的磷酸化Srcinhibitors dasatinib 12 1 PI3K Akt mTOR PAM 通路抑制剂临床研究进展 13 1 PI3Kinhibitors ChinJCancer 2013 Vol 32Issue5 14 2 AKTinhibitors 15 3 mTORinhibitors Mostadvanced 16 4 DualPI3K mTORinhibitors 17 多个适应症 药理作用 既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌神经内分泌肿瘤室管膜下巨细胞星状细胞瘤肾血管平滑肌脂肪瘤非甾体类AI治疗失败的进展期激素受体阳性乳腺癌 Everolimus的药理作用及多个适应症 依维莫司可与胞内蛋白FKBP12结合形成抑制性的复合体mTORC1 该复合体可抑制mTOR的活性 从而导致转录调节因子S6K1和真核生物延伸因子4E BP的活性降低 从而干扰细胞周期 血管新生 糖酵解等相关蛋白的翻译和合成 依维莫司是肿瘤细胞 内皮细胞 成纤维细胞 血管平滑肌细胞生长和增殖的强效抑制剂 并可在体内外抑制实体瘤的糖酵解 18 BOLERO 2依西美坦 依维莫司治疗HR HER2 晚期乳腺癌患者III期临床试验2013年研究结果 19 TAMRAD他莫西芬 依维莫司治疗HR HER2 转移性乳腺癌患者II期临床试验2012年研究结果 20 内分泌治疗联合细胞周期蛋白依赖性激酶 CDK 通路靶向治疗 21 CDKs 逃避生长抑制 CDK抑制剂 PD0332991PhaseIICDK4 6 DinaciclibPhaseICDK1 2 5 9 SeliciclibPhaseICDK2 7 9 进展期乳腺癌细胞周期蛋白依赖性激酶 CDK 通路靶向治疗 CDK cyclin dependentkinase 22 OBU130607065 22 2014年PALOMA 1结果 PD0332991 PAL LET组PFS 20 2月 显著高于LET组 10 2月 CI confidenceinterval FinnRS etal AACR2014 CT101 23 总结 1 M1乳腺癌患者初始内分泌治疗三年后 M0乳腺癌患者初始内分泌治疗十年后 疾病进展率超过三分之一 这仍是巨大的挑战2 各种临床证据提供的耐药 原发或继发 分子机制有所不同ER表达缺失或ER相关转录因子及协同活化因子的过表达代偿通路RTKs及其下游生长信号通路的激活细胞周期和凋亡调控分子的改变上述通路及其靶点的转录或翻译调控 microRNA 甲基化 乙酰化等 24 24 3 合理的内分泌治疗联合靶向治疗 可能通过克服信号交联或代偿途径 成为克服内分泌耐药的新希望 其中 mTOR抑制剂是临床研究进展最快的药物 已获得不同瘤种的适应症批准4 根据