循证检验医学

循证检验医学,上海交通大学医学院仁济医院检验科 熊立凡,21世纪医师必备素质,是利他者知识渊博技术熟练尽职尽责,（AAMC，美国医学院协会） 摘自“董德长.怎样成为一名合格的内科医师”J INTERN MED CONCEPTS PRACT 2006；1（1）：68,爱因斯坦每日提醒,陶行知每日四问,实验标本来源：离体（说明影响因素多）实验理论依据：生理学、病理学和临床 相关学科（说明涉及学科交叉多） 实验方法依据：物理学、化学、生物学 基础，现代计算机和自动化技术，全 自动化流水线，床边检测（POCT）（说明方法学复杂，不同方法，检测结果可能有较大变异）,检验诊断学概念-1,实验结果判断 “正常”或“异常”（提示在机体动态变化中，仅凭任何1次检查不足以可靠反映机体真实变化） 实验最终目的 选用于疾病诊断、治疗、监测、预后，健康普查、疾病预防、科研（提示实验诊断项目在临床应用不同方面应用价值不同）,检验诊断学概念-2,检验诊断学现状-1,实验诊断项目数量： 已达1000项以上实验诊断项目的应用缺乏评价 * 疾病虽有“诊断标准” * 但处于相对非规范化的静态 * 临床匮乏对新、旧实验诊断项目优 劣评价的证据,临床实验室、检验人员：注重实验技能，仪器更 新；忙于常规检测，临床结合少临床医生：重治疗干预，忽视实验诊断评价研究诊断试验：研究薄弱，数量少，方法缺陷,实验 设计缺乏“金标准”或设计不全现代疾病谱：发生改变，实验诊断面临新挑战,检验诊断学现状-2,现代临床实验诊断面临挑战 挑战之一：难以选择有效检验诊断项目 挑战之二：难以选择有效检测方法 挑战之三：难以判断新检验项目的临用价值 循证医学（EBM）、循证检验医学（EBLM）的问世，为应对挑战提供了强有力的武器。,检验诊断学现状-3,循证医学核心要求 在对患者作出新的医疗决策的过程中，必须“审慎、明确和明智地运用当前所能获得的最佳证据”。循证医学思维本质 永远追求最好的：证据、方法和结果 *动态的金标准*,循证医学,EBM实施者 最佳证据提供者（doer） 指提供最佳 证据、具学术造诣的临床流行病学家、 临床各专业的专家、临床统计学家等 最佳证据应用者（user） 指临床上一 切联系实际问题、运用最新最佳证据的 各种医务人员,循证医学,循证医学 1993年，正式提出 在临床治疗干预（药物等）方面Cochrane图书馆：已经积累了数量可观研究数据Cochrane 国际循证医学中心和协作网： 1994年设立了“筛检和诊断试验方法学组”（Screening and Diagnostic Tests Methods Group，SDYMG） 2005年刚处于启动阶段,循证检验医学现状,2005年 Cochrane中心正式启动对循证实验诊断学文献研究 组织者：国际临床化学联合会（IFCC） 时间：2005年9月21日24日 地点：匈牙利布达佩斯（Budapest） 内容：循证检验医学会议 （以“筛检和诊断试验方法学组循证实验诊 断学委员会”的名义，组织召开）,循证检验医学现状,诊断检验与临床医学密切合作 评估：诊断项目（循证医学法） 明确：有重大临床价值的诊断项目 淘汰：临床应用效果差的诊断项目 组合：合理的诊断项目 探讨：诊断项目的成本-效果/效益 目标：所选用的诊断项目 *医生接受 *政府采纳 *患者受益又喜欢！,诊断性检验评价,规范临床诊断性研究的过程：5个步骤 1.提出临床需要解决诊断的问题 2.收集诊断的临床相关的文献 3.评价诊断证据的有效性和有用性 4.对患者实施新的临床诊断决策 5.评价新的临床实践中的诊断项目,诊断性检验评价,诊断性检验评价的重要性 诊断性试验概念 疾病诊断通常需要收集信息 病史 体检 诊断试验 (实验检查、影像诊断、病理检查等）,诊断性检验评价,诊断检验评价内容真实性（准确度accuracy或效度validity）： 由标准诊断方法（参照标准或金标准）确定精确性（可靠性或信度reliability或可重复性repeatability）： 重复测定稳定性stability 或一致性consistency,诊断性检验评价,循证医学要求医生 理顺 检查次序 简化 诊断步骤 抓住 关键检查 减少 有创检查 降低 漏诊误诊 缩短 确诊时间 提高 诊疗水平 改善 疾病预后 降低 医疗费用 愉悦 医患双方,诊断性检验评价,金标准 指国际公认、诊断价值最高、可确诊疾病的的检验诊断方法 虽然，很难要求任何一项“金标准”试验都具有确定性，但要设法找到理论上最接近“金标准”的一个标准 如：血培养病原菌阳性 外科手术发现 病理组织切片阳性 骨髓涂片发现 长期随访结果，等,诊断性检验评价,金标准 如：目前诊断肺栓塞的检查有 CT肺动脉造影：有创检查，但仍为金标准 X光、CT、MRI、螺旋CT、DD： 无创检查，但诊断能力并不优于CT肺动脉造影,诊断性检验评价,诊断性试验研究发展方向 新诊断性试验： 指有明确、科学、清晰的试验方法、 程序和依据，等待评估的新实验 铂金标准（platinum standard） （铂金比黄金更贵） 如新诊断试验比现有金标准试验更好，即随时 间推移，新诊断试验早出现的灵敏度和特异度， 被晚出现的现有“金标准试验”的灵敏度和特异 度所证实，则称之,诊断性检验评价,诊断性试验发展方向要关注试验的质量，包括： 设计方案 确定金标准 观察指标 病例选择 样本含量 盲法试验 重复性试验，等,诊断性检验评价,诊断性试验的研究方法确定金标准应用金标准可正确区分 “有病 ” 或 “无病”。,诊断性检验研究方法 确定金标准 用金标准可正确区分 “有病 ” 或 “无病”,诊断性检验评价,诊断性检验研究方法选择研究对象 有病组（病例组）：指金标准确定的目标疾病，包括 典型、不典型病例 早、中、晚期病例 轻、中、重型病例 有、无并发症病例 无病组（对照组） 指金标准确定的无目标疾病，不是指健康无病。可选用无目标疾病的其他病例, 特别易与目标疾病混淆的病例, 以资鉴别诊断 正常人一般不宜纳入对照组,诊断性检验评价,诊断性检验研究方法 盲法、独立比较诊断性试验与金标准结果 盲法：判断试验结果的人, 不能预先知道该病例用金标准划分为 “ 有病 ” 还是 “ 无病 ”,以免发生疑诊偏倚 独立：指所有研究对象都同步进行诊断试验和用标准诊断方法测定,诊断性检验评价,诊断性检验研究方法诊断试验的四格表排列,诊断性检验评价,诊断检验项目按使用功能分类筛检试验 要求准确、快速、有高灵敏度，不漏诊，尽可能避免假阳性确诊试验 要求高特异性，不误诊健康人或非目标疾病，尽可能避免假阴性,诊断性检验评价,规范检验诊断学研究的评价指标 评价诊断检验项目技术质量和临床诊断准确性 * 对各种检验方法的灵敏度（S）、特异性（Sp）等技术指标进行规范化评价 * 对用于疾病的检验诊断项目在灵敏度、似然比（LR）等诊断性能指标进行评价,诊断性检验评价,诊断性检验性能评价指标,诊断性检验评价,诊断性检验评价,诊断性检验评价,诊断性检验评价,1 000研究对象进行诊断性试验的四格表,1 000研究对象进行诊断性试验的四格表,1 000研究对象进行诊断性试验的四格表,诊断性检验评价,关于诊断检验性能指标特点 * 灵敏度和特异性 是最基本、必须具备的独立指 标，不受患病率影响 * 诊断性能 其他指均来自S和Sp的计算 * 预测值 高低常取决于患病率 * 似然比 同时反映S和Sp的复合指标，比S和Sp 指标更稳定,诊断性检验评价,临床实践中似然比应用的粗略判断原则：,临床实践中似然比应用的粗略判断原则,诊断性检验评价,临床实践中似然比应用的粗略判断原则：,2 579 例缺铁贫患者血清铁蛋白, 如规定 65mmol/L 为诊断临界值, 当65mmol/L时，则为缺铁贫；当65mmol/L时，则为非缺铁贫。,缺血性贫血患者血清铁蛋白检查结果四格表,诊断性检验评价,临床实践中似然比应用的粗略判断原则：,2 579 例缺血性贫血患者血清铁蛋白诊断试验评价指标,诊断性检验评价,临床实践中似然比应用的粗略判断原则：,计算分层检测数据水平的阳性似然比缺铁性贫血患者血清铁蛋白分层检验,诊断性检验评价,临床实践中似然比应用的粗略判断原则：,部分常见病诊断性检验的 +LR 比,诊断性检验评价,临床实践中似然比应用的粗略判断原则：,( Sackett DL. Clinical Epidemiology,1985,116),诊断性检验评价,受试者操作特性曲线 （receiver operating characteristic curve，ROC） ROC常被用来决定诊断试验鉴别诊断的最佳临界点,诊断性检验评价,ROC曲线功能 选择参考值临界点 优选性质类似的诊断性试验 使漏诊最低： 选用灵敏度最高的试验或临界值 使误诊最低： 选用特异度最高的试验或临界值,诊断性检验评价,餐后 2h 血糖测定及其 S 与 Sp,注：目前诊断糖尿病，只需测定空腹血葡萄糖！,诊断性检验评价,诊断性试验评价,餐后 2h 血糖值诊断糖尿病的 ROC 曲线,S（%）,1-Sp（%）,6.10 mmol/L,S（%）,诊断性试验评价,提高诊断性研究证据质量其他方法 足够的样本量 合理的统计学 控制常见偏倚 合理的参考值,诊断性试验评价,诊断试验研究文献证据评价临床意义 在评价灵敏度、特异性等指标的基础上，判断一项诊断项目是否有用的最终标准是： 是否在原有的诊断项目基础上，增添了新的有用的诊断、治疗和预后信息,诊断性试验评价,关诊断准确性研究报告标准（ the standards for reporting of diagnostic accuracy，STARD） 目的 提高诊断准确性报告的质量 作用 既能评价论文内在有效性 又能判断论文在其他条件下的适用性,诊断性试验评价,诊断试验研究报告清单（2000年11月，25个项目）,诊断性试验评价,诊断性试验评价,诊断性试验评价,诊断性试验评价,诊断性试验研究流程图（注：n，指研究例数）,循证检验医学应用举例,1提出问题 对急诊（发病后6h）可疑为急性心肌梗死患者是 否要作肌红蛋白测定？2检索证据 2004年22版西氏内科学教科书评述： 心肌肌钙蛋白（cardiac troponin I，cTnI； cardiac troponin T，cTnT）已成为最佳心肌损 伤标志物; 肌红蛋白因为在骨骼肌十分丰富，因 此缺乏特异性，临床已不再是常规使用心肌标志 物测定肌红蛋白主要是针对发病12h早期AMI,对可疑急性心肌梗死患者急诊入院的首选标准检查是心电图检查，故回答“是否要作肌红蛋白测定”的问题的答案是： 否！ 假设需要测定肌红蛋白 先要：检索关于肌红蛋白检测技术性能等文献 检测方法、检测精密度、最小检测浓度、报告范围及其干扰因素（分析前的生物学变异，肾衰、剧烈运动、创伤、肌肉注射可导致肌红蛋白测定假阳性等），而此点，常常被临床文献忽略 继要：评价肌红蛋白诊断性能（灵敏度、特异性等指标）,循证检验医学应用举例,理由 血中出现Mb后，不久即可迅速从肾脏排出 心肌梗死6h后， Mb已经对诊断不提供帮助，而此时，CTnT和CTnI，和/或CK-MB等标志物成为最有价值的实验指标 测定Mb仅用于发病6h内,当心电图检查、CTnT、CTnI和（或）CK-MB检测结果阴性时，又可疑心肌梗死患者的排除诊断,循证检验医学应用举例,肌红蛋白诊断性能 如AMI的患病率是3%，根据检测肌红蛋白的数据，就能计算出诊断性能的主要指标 Mb的阳性预测值只有16.6%，即不到急诊患者的1/5，故Mb测定不足以作为纳入急性心肌梗死诊断的指标；而阴性预测值却是99.9% 在发病6h内，Mb测定可作为AMI排除诊断指标,循证检验医学应用举例,1000例肌红蛋白测定结果,循证检验医学应用举例,表 1000例肌红蛋白测定诊断试验性能评价,循证检验医学应用举例,关于急性心肌梗死的检验诊断指标急性心肌梗死组诊断性能指标（g/L。牛华等，2004）,循证检验医学应用举例,循证检验医学应用举例,AMI 组79例；非AMI组80例（不稳定心绞痛、心绞痛、缺血性心肌病、冠心合并心衰）,循证检验医学应用举例,临床医学指南现状 国外：法国100个，北欧、挪威70个；芬兰700余个。英国、澳大利亚、荷兰、美国开始依据循证医学证据，制订临床实践指南 我国：临床医学指南数量还不多,循证检验医学应用举例,临床循证指南的证据分级 * 循征临床指南应包括对证据分级建议 A 随机、双盲、对照、多中心，为最高级证据 B C D E 专家个人意见、仅实验室基础研究，为最低级证据,循证检验医学应用举例,关于糖尿病循证诊断试验指南（美国糖尿病协会制定American Diabetes Association，ADA ，2002年）“ 糖尿病诊断和处理：实验室分析指南和建议 ”,循证检验医学应用举例,糖尿病诊断实验室项目分析指南和建议（Sacks DB，等）,循证检验医学应用举例,循证检验医学应用举例,循证检验医学应用举例,循证检验医学应用举例,循证检验医学应用举例,关于肿瘤标志物的临床应用 迄今为止，大多肿瘤标志物（TM ）用于已知肿瘤疾病的预后和监测，几乎均难以用于疾病的筛检 开展肿瘤标志物的临床应用循证实验诊断学研究更必要、更迫切,循证检验医学应用举例,已被证明有临床诊治价值TM（Goldman L，等，2004）,亚洲地区肝炎患者，用超声波检查加AFP检测，有诊断价值；但在西方国家，无支持诊断的证据,循证检验医学应用举例,对EBM不同看法Eyse