糖尿病的定义.ppt

胰岛素泵的概述和工作原理 中南大学湘雅医院内分泌科蒋铁建 主要内容 强化血糖控制的重要性胰岛素泵发展历史胰岛素泵基本理论胰岛素泵治疗优势胰岛素泵治疗适应症胰岛素泵治疗的现状和展望 为什么血糖要保持在正常范围内 Whyeuglycemia 糖尿病的发病率 总计 美国2080万人口 占总人口的7 0 患糖尿病 资料来源 2005 CDC网站 美国2005年20岁以上人群中糖尿病的总发病率 按年龄分组评估 2 5 2 0 1 5 1 0 0 5 0 0 20 39 40 59 60 百分比 年龄分组 糖尿病的发病率 2007 2008年 CDS组织全国14个省市进行了糖尿病的流行病学调查 估计我国20岁以上的成年人糖尿病患病率为9 7 中国成人糖尿病总数达9240万 其中农村4310万 城市4930万左右 我国可能已成为糖尿病患病人数最多的国家 BasedonDCCTdataSkylerJ EndocrinolMetabClinNorthAm 1996 25 243 254 糖尿病并发症进展风险与A1C 饮食 运动 糖尿病病程 7 6 9 8 HbA1c 10 更积极的血糖控制策略 胰岛素强化治疗 胰岛素强化治疗 糖尿病的慢性并发症是造成病人致死 致残的重要原因 其中分为微血管病变 大血管病变及神经病变 其病变的发生与发展与高血糖状态有着极其密切的关系 特别是微血管病变和神经病变 所以严格控制血糖显得尤其重要 而胰岛素强化治疗是达到严格血糖控制的重要手段 胰岛素泵的应用背景 八十年代 强化治疗 的概念开始被应用 是指每天不同时间段应有不同的胰岛素用量相对应 饮食及运动等应与胰岛素用量保持平衡 同时经常监测血糖 以使血糖控制在接近正常范围内 胰岛素泵的应用背景 九十年代一些大型临床试验结果证实强化治疗的优势 美国DCCT日本Kumamoto英国UKPDS 强化治疗对糖尿病并发症的相关风险性 1DCCTResearchGroup NEnglJMed 1993 329 977 986 2DCCTResearchGroup Diabetes 1995 44 968 983 3OhkuboY etal DiabetesResClinPract 1995 28 103 117 4UKProspectiveDiabetesStudyGroup UKPDS 33 Lancet 1998 352 837 853 Notstatisticallysignificantininterventionanalysis Skyler J ChronicComplicationsofDiabetesEndoMetClNAm vol25 2 p 243 254 June1996AdaptedfromDCCTResearchGroup NEnglandJournalofMedicine 1993 329 977 986 EndocrinePractice2002 8 supp1 pg 7 AACErecommendslessthanorequalto6 5HbA1c MinshallM RozeS PalmerA etal Treatingdiabetestoacceptedstandardsofcare a10 yearprojectionoftheestimatedeconomicandhealthimpactinpatientswithtype1andtype2diabetesintheUS ClinTher 2005 27 940 950 DCCT研究结果A1C和糖尿病慢性并发症的相对危险度 1 3 5 7 9 11 13 15 6 7 8 9 10 11 12 眼部病变 肾脏病变 神经损害 A1C 并发症的相对危险度 可能高X 倍 美国A1C平均水平控制在7 8 8 6 AACE推荐控制目标为6 5 EDIC 1型糖尿病和心血管事件 从1983 1989年间共有1 425名1型糖尿病患者入选 以达到A1C 6 5 的控制目标 积极的A1C控制目标 1375名DCCT患者继续进入EDIC研究 所有患者转入积极的A1C控制目标 主要终点 心血管事件 非致死性心梗 卒中和心血管死亡次要终点 微血管和神经系统的长期预后 传统的A1C控制目标 双盲 积极的A1C控制目标 观察 DCCT研究 EDIC研究 研究设计 Nathan DavidM Cleary PatriciaA Raskin Philip Zinman Bernard IntensiveDiabetesTreatementandCardiovascularDiseaseinPatientswithType1Diabetes NewEnglandJournalofMedicine Dec 22 2005 Vol353 No 25 pg 2643 2653 0 12 0 08 0 10 0 06 0 04 0 02 0 00 0 3 4 5 6 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 强化治疗 常规治疗 自入选起的年份 与常规治疗相比 强化治疗降低心血管疾病的风险达42 任何预定义心血管事件的累积发生率 95 的可信区限 9 63 P 0 02 Nathan DavidM Cleary PatriciaA Raskin Philip Zinman Bernard IntensiveDiabetesTreatementandCardiovascularDiseaseinPatientswithType1Diabetes NewEnglandJournalofMedicine Dec 22 2005 Vol353 No 25 pg 2643 2653 1 2 7 8 n 1 341 a a 0 12 0 08 0 10 0 06 0 04 0 02 0 00 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 强化治疗 常规治疗 糖尿病强化治疗有效降低首发非致命性大血管并发症的风险达57 a a 非致命性心肌梗塞 卒中或因心血管疾病而死亡的累积发生率 95 的可信区限 12 79 P 0 02 Nathan DavidM Cleary PatriciaA Raskin Philip Zinman Bernard IntensiveDiabetesTreatementandCardiovascularDiseaseinPatientswithType1Diabetes NewEnglandJournalofMedicine Dec 22 2005 Vol353 No 25 pg 2643 2653 n 1 341 自入选起的年份 DCCT EDIC研究 早期强化治疗的 记忆效应 EDIC JAMA2002 287 2563 9 常规治疗 原DCCT使用常规治疗的患者强化治疗 DCCT中已使用强化治疗的患者 EDIC 62 P 0 001 A1C没有尽早达标 就可能建立不良的 代谢记忆 时间 确诊后年数 12345678910111213141516 HbA1C 9 5 9 0 8 5 8 0 7 5 7 0 6 5 6 0 DCCT EDICStudyResearchGroup NEnglJMed2005 353 2643 53DuckworthWforVADT NEnglJMed2009 360 129 39 DCCT EDIC DCCT强化组后期随访中合并心血管疾病患者事件发生率下降42 P 0 02 初次发生非致死性心肌梗死 中风或心血管疾病死亡的风险降低57 P 0 02 VADT EDIC 1型糖尿病和心血管事件 首个证实早期积极治疗控制A1C与传统治疗相比可降低心血管事件的长期研究所有心血管事件风险降低42 非致死性心梗 卒中和心血管死亡风险降低57 这些风险的降低要比迄今为止在高血压或是血脂控制研究中所观察到的风险降低都更为显著这些有益的心血管结果是因为A1C的降低而引起的控制A1C所起的作用占心血管事件降低的97 结论 Nathan DavidM Cleary PatriciaA Raskin Philip Zinman Bernard IntensiveDiabetesTreatementandCardiovascularDiseaseinPatientswithType1Diabetes NewEnglandJournalofMedicine Dec 22 2005 Vol353 No 25 pg 2643 2653 MIMicrovascularendpoints 80 AdaptedfromStrattonIMetal BMJ 2000 321 405 412 UKPDS CardiovascularRiskIncreasesWithIncreasingGlycemia StrattonIM etal BMJ 2000 321 405 412 UKPDS流行病学资料2型糖尿病患者A1C和并发症风险 微血管并发症大血管并发症 微血管终点 A1C每降低1 危险度降低14 P 0 0001 0 5 1 5 0 5 6 7 8 9 1 0 1 1 危险度比值 校正后的A1C平均值 致死性和非致死性心梗 A1C每降低1 危险度降低21 P 0 0001 0 5 1 5 0 5 6 7 8 9 1 0 1 1 校正后的A1C平均值 危险度比值 糖尿病相关的死亡 任何糖尿病相关的终点 校正后的A1C平均值 危险度比值 0 5 1 5 0 5 6 7 8 9 1 0 1 1 A1C每降低1 危险度降低21 P 0 0001 0 5 1 10 0 5 6 7 8 9 1 0 1 1 A1C每降低1 危险度降低37 P 0 0001 校正后的A1C平均值 危险度比值 UKPDS流行病学资料2型糖尿病患者A1C和并发症风险 0 10 20 30 40 50 60 70 80 5 6 7 8 9 10 11 校正后每1000患者 年的发生率 心梗 微血管终点 校正后的A1C均值 StrattonIM etal BMJ 2000 321 405 412 A1C无阈值 AAFP goalsforself monitoringofbloodglucose AmericanDiabetesAssociation DiabetesCare 2003 26 suppl1 S33 S50 AmericanCollegeofEndocrinology EndocrPract 2002 8 suppl1 40 82 AmericanAcademyofFamilyPhysicians SMBGmonograph Availableat http www aafp org smbgmonograph xml AccessedOctober13 2004 AAFP ADAAACEA1C水平 7 6 5 空腹 餐前血糖 mg dL 80 12090 130 110餐后血糖 mg dL 180 180 140睡前血糖 mg dL 100 140 100 1403AM血糖 mg dL 70 110 胰岛素强化治疗的血糖控制目标 胰岛素强化治疗的最终目标 持续保持血糖水平正常或接近正常A1C 6 5 ADA 7 2010版CDS指南 7 PG2h 140mg dl避免急性并发症低血糖高血糖DKA尽可能地避免或减少慢性并发症的出现伴随慢性疾病的最佳生活质量 胰岛素泵的发展历史及应用背景 糖尿病治疗的历史 1921DiscoveryofInsulin 1922InsulininjectioninLeonardThompson 1923Firstcommerciallyinsulin 1925Benedictsolutionforglucosetesting 1946NPHwasdeveloped 1950sLenteInsulins 1972FirstAmesglucosemeterintroduced 1983Firstrecombinanthumaninsulinoffered Humulin 1983MiniMed502introducedtothemarket 1985Firstinsulinpenisintroduced 1995Launchofhumaninsulinanalog 1999CGMSapproved 常规治疗 ICT 小于3次的固定胰岛素剂量注射每日多次注射 MDI 每日3次以上的胰岛素注射高血糖时额外注射胰岛素来校正用注射来调整基础率 大剂量用中长效胰岛素补充基础率如glargine NPH ultralente等用短效胰岛素来对付餐前大剂量和高血糖用胰岛素泵来调整基础率 大剂量 CSII 灵活的基础率设置可调的餐前大剂量 当前胰岛素治疗方法种类 什么是胰岛素泵 人体的胰腺平均每8至13分钟就分泌一次胰岛素 这是设计胰岛素泵的生理依据 胰岛素泵是电池驱动 大小如BB机的胰岛素输注装置 可以24小时佩戴 通过一个细细的小软管将胰岛素输注到患者腹部皮下 胰岛素泵的构造 胰岛素泵构成的4部分 含有微电子芯片的人工智能控制系统 电池驱动的机械泵系统 储药器 与之相连的输液管和皮下输注装置 胰岛素泵工作原理 生理状态下胰岛素分泌按与进餐的关系可大致分为两部分 基础胰岛素 不依赖于进餐的持续微量分泌餐时胰岛素 是由进餐后高血糖刺激引起的大量胰岛素分泌 除此之外 胰岛素泵还可以根据活动量大小 随时调整胰岛素用量 而不是预先固定的某种模式 胰岛素泵工作原理 1 胰岛素泵输注胰岛素 2 胰岛素进入皮下组织 在皮下组织中扩散开来 3 胰岛素扩散至血液中 通过血液循环到达全身 4 胰岛素于细胞外胰岛素受体组合 胰岛素受体允许葡萄糖进入细胞之内 并对葡萄糖进行代谢 胰岛素泵发展历史 1984年 有最大剂量限制功能 可在家中使用 90年代 体积小 便于操作和携带的胰岛素泵开始广泛用于临床 1979年时代杂志 人工胰腺 可随身携带 1963年背包式胰岛素泵 体积大 21世纪 健康的胰腺自动释放胰岛素 平均每8 13分钟 释放的数量契合体内血糖水平的变化 Adaptedfrom1 Marchetti P etal Diabetes Vol43 p 827 839 June1994 Schematicrepresentationonly 胰岛素 基础剂量 大剂量 正常胰岛素的产生 胰腺 24小时 12小时 0小时 正常胰岛素分泌 传统治疗 NPH和短效胰岛素 注射 胰岛素 图示 注射 24小时 12小时 0小时 正常胰岛素分泌短效胰岛素NPH 强化治疗 来得时 联合速效胰岛素每天多次注射 长效基础胰岛素配合餐前速效胰岛素每天需要注射4 5次 图示 来得时是安万特公司的注册商标 注射 注射 注射 注射 胰岛素 24小时 12小时 0小时 正常胰岛素分泌速效胰岛素来得时 1 LauritzenT PrammingS DeckertT BinderC PharmacokineticsofContinuousSubcutaneousInsulinInfusion Diabetologia1983 24 326 9 ScholtzHE etal Anassessmentofthevariabilityinthepharmacodynamics glucoseloweringeffect ofHOE901 glargine Lantus comparedtoNPHandultralentehumaninsulinsusingtheeuglycaemicclamptechnique Abstract0882 PosterEventD 1999 Brussels Belgium 2 TimeActivityProfilesofLillyI 第一天 预期峰值1 第二天 提前出现峰值的范例2 0 胰岛素作用 峰值 作用时间 6 12 18 24 第三天 延迟出现峰值的范例 胰岛素储存的结果2 长效胰岛素吸收 并非始终保持一致 即便按照严格程序注射 注射长效胰岛素 LauritzenT PrammingS DeckertT BinderC PharmacokineticsofContinuousSubcutaneousInsulinInfustion Diabetologia1983 24 326 9 在皮下储备全天所需的胰岛素剂量寄希望于每天都以同样的速度被利用长效胰岛素的吸收可波动达52 这就可以解释为什么会存在80 的日常血糖变化1 胰岛素 正常胰岛素分泌泵释放 图示 胰岛素泵 更为接近健康胰腺工作模式 释放更为个体化 灵活 可调节更为接近契合胰腺自然的释放模式 24小时 12小时 0小时 胰岛素泵的基本原理 模拟胰岛 细胞生理功能 24小时连续动态补充胰岛素 输注方式分为基础量和餐前量 基础量 持续微量输注 模拟人体正常的胰岛素基础分泌规律 主要用于控制夜间 空腹及餐前血糖 大剂量 主要用于控制餐后血糖 模拟人体用餐后胰岛素的快速分泌 胰岛素泵精确释放基础和大剂量胰岛素 可以很方便地进行个体化设定以契合不同个体的要求 胰岛素泵治疗的基本原理 图示 胰岛素泵给药特点 胰岛素的输注与胰岛素的需求相配合根据胰岛素的需求设置多段基础率通过餐前大剂量功能随时补充胰岛素持续皮下胰岛素输注 CSII 是目前最符合生理状态的胰岛素输注方式 胰岛素泵治疗的基础率剂量 交叉观察研究发现平均基础率的分段为4 6段76 的患者需要在黎明增加剂量预防黎明现象90 的患者在运动中基础率的需求减少 ADAAbstractSession2002LeeS CaoMDiabetes51 Supplement2 19172002 胰岛素的吸收 皮下注射Glargine NPH Ultralente和CSII Lispro 的药代动力学 Dataaremeans SE P150mg dl Durationofaction differencebetweenonsetandendofaction Leporeetal Diabetes2000 49 2142 8 AdaptedfromLeporeetal Diabetes2000 49 2142 8 甘精 NPH 皮下注射胰岛素 N 201型糖尿病均值 标准误 注射后的时间 小时 30252015105 180150120906030 04812162024 长效 CSII pmol l 基础胰岛素释放方式的有效性 胰岛素泵的药代动力学优点 CSIIvs MDI使用短效胰岛素 吸收比中效胰岛素容易预测 吸收的差异3 比52 一个固定的注射部位 减少因注射部位不同而造成吸收变异消除皮下胰岛素蓄积池个体化的胰岛素输注 更好地配合生理需要 Lauritzen Diabetologia1983 24 326 9 CSIIvs MDI的区别 常规注射 胰岛素泵 生活方式 患者依从性 低血糖 血中胰岛素浓度 胰岛素吸收稳定性 胰岛素皮下蓄积 相对固定 差 易发生 高 差 吸收差异52 多 少 好 吸收差异2 8 低 较少发生 灵活 好 普通的胰岛素针注射可能导致皮下蓄积 表皮 胰岛素皮下蓄积 皮下脂肪 肌肉层 注射治疗的局限性 中长效胰岛素的吸收差异最大可达52 导致两天里同一时刻的血糖差异可能高达80 中长效胰岛素输注后 病人完全无法按照胰岛素需求量来自行调整剂量胰岛素在皮下蓄积 人体的运动影响吸收的速度所以常规注射方法血糖波动大 生活自由度差 胰岛素泵治疗与血糖控制 胰岛素的吸收作用稳定 短效或速效胰岛素的吸收差异小于3 胰岛素泵的微量持续输注方式不会在皮下形成蓄积作用 一般不会发生不可预见的低血糖现象胰岛素的剂量调节灵活 立即生效 效果稳定 夜间的胰岛素输注 预先设置夜间的各段的基础剂量 对黎明现象给予良好的控制按照实际的生活调节剂量 无论是取消进餐 有胃轻瘫 需要调整进餐时间 改变运动量 工作日程改变 跨时区旅行等都没有问题运动期间 可以减少或暂停输注生病 生活紧张时 增加胰岛素输注 MDI与CSII比较 备注 以上均为图示 长效和NPH胰岛素的吸收波动可达52 来得时每天剂量间波动可达32 这可以用来解释80 的日常血糖波动 2 31 LauritzenT PrammingS DeckertT BinderC PharmacokineticsofContinuousSubcutaneousInsulinInfusion Diabetologia1983 24 326 9 2 ScholtzHE etal Anassessmentofthevariabilityinthepharmacodynamics glucoseloweringeffect ofHOE901 glargine Lantus comparedtoNPHandultralentehumaninsulinsusingtheeuglycaemicclamptechnique Abstract0882 PosterEventD 1999 Brussels Belgium Note Schematicrepresentationonly 与注射相比 泵可实现更好的血糖控制 这是因为 速效胰岛素吸收波动低于3 1 可设定程序允许制定个体化方案来契合不同个体对基础胰岛素的需要以及大剂量的变动需要 1 LauritzenT PrammingS DeckertT BinderC PharmacokineticsofContinuousSubcutaneousInsulinInfustion Diabetologia1983 24 326 9 Day1 Expectedpeak1 Day2 Exampleofprematurepeak2 0 胰岛素作用 峰值 作用时间 6 12 18 24 Day3 Exampleofdelayedpeak theresultofinsulindepot2 胰岛素吸收和有效性MDI和CSII CSII治疗的优点 外源性胰岛素应用更符合生理性剂量调控具有相当的灵活性控制血糖更快更稳定更少的严重低血糖发生率患者可获得更大的 在传统的多次注射治疗中所无法获得的自由减少住院天数减少控制糖尿病及并发症整体费用 CSII 使血糖控制水平更加平稳 Behreu a 36 DDGTagungAachen Abstract19 01inDiabetesundStoffw 10Suppl 1 2001 126 监测从MDI转成CSII过程中共72小时的血糖图 CSII改善当前血糖控制 7 7 5 8 8 5 9 0 3months 6months 12months MDI CSII BolandandcolleaguesDiabetesCareNovember1999 HbA1c AdaptedfromChantelau Eetal Diabetologia1989 32 421 6 Bode BWetal DiabetesCare1996 19 324 7 Boland EAetal DiabetesCare1999 22 1779 84 Bell DSHetal EndocrinePractice2000 6 357 60 ChaseHP etal Pediatrics2001 107 351 6 BruttomessoD etal DiabeticMedicine2002 19 628 624 LittonJ etal Jpediatr2002 141 495 Rudolph JW Hirsch IB AssessmentofTherapywithCSIIinanAcademicDiabetesClinic EndocrinePractice2002 8 401 405 CSII改善控制水平与MDI相比 胰岛素泵在降低HbA1c方面更为有效 五国研究的结果 与MDI相比 成人接受胰岛素泵治疗代谢控制更佳 HoogmaRPL etalDiabetologia2004 47 Suppl1 82 P 0 001 P 0 001 N 272 为什么胰岛素泵治疗更有效 因为它的工作模式更接近于生理情况下的胰腺胰岛素吸收可更好地预测基础率设定更灵活大剂量注射更精确 BodeB SabbahH GrossT FredricksonL DavidsonP Diabetesmanagementinthenewmillenniumusinginsulinpumptherapy DiabetesMetabolismResearchandReviews 2002 18 Suppl 1 S14 S20 98 保持 2 终止 当前CSII治疗的依从率 BodeBW TamborlaneWV DavidsonPC Insulinpumptherapyinthe21stcentury Strategiesforsuccessfuluseinadults adolescents andchildrenwithdiabetes PostgraduateMedicine 2002 111 5 69 77 总结 使用胰岛素泵的益处 一 控制血糖周期短 较快纠正葡萄糖 毒性 作用 保护残存 细胞功能 可长时期维持血糖平稳更严格的血糖控制 帮助糖尿病病人控制血糖接近正常 HbA1c下降 减少各种慢性并发症 延缓视网膜病变的发生和进展 减少糖尿病肾病的危险性 减少糖尿病神经病变的危险性 减少糖尿病病人心血管和外周血管并发症 总结 使用胰岛素泵的益处 二 可模拟生理性的胰岛素分泌 减少黎明现象胰岛素的吸收稳定 可预见性消除每日多次打针之苦可进行胰岛素剂量的精确调整减少严重低血糖的发生个性化灵活的生活方式 明显提高生活质量 进餐时间 运动 工作安排更容易控制体重 结论 CSII较MDI疗效更显著CSII较MDI治疗胰岛素用量较小CSII较MDI治疗低血糖发生率少CSII较MDI住院天数更少CSII较MDI治疗依从性更高 泵治疗技术是一种将胰岛素和注射器完美结合的新技术 因为它能真正模拟人的正常胰腺分泌胰岛素功能 目前国外泵治疗的适应症 需要胰岛素治疗的糖尿病1型糖尿病LADA妊娠糖尿病需要胰岛素治疗的2型糖尿病妊娠胃轻瘫需要使血糖恢复正常A1C 6 5 或A1C 7 0 血糖漂移频繁低血糖黎明现象 需要灵活的胰岛素治疗方案紧张忙碌的生活方式换班工作运动青少年和儿童患者 目前国内胰岛素泵治疗的适应症 所有需要安全 有效 作用稳定的胰岛素来模拟正常胰腺生理功能的糖尿病患者 个人使用 血糖控制不理想的2型糖尿病经常发生低血糖1型糖尿病 儿童 黎明现象喜欢参加运动糖尿病妊娠胃轻瘫工作 生活日程经常变化 医院使用 早期2型糖尿病的强化治疗 需要进行较严格的血糖控制 HbA1c 6 5 血糖不稳定并发心脑肺疾病 并发急慢性感染 并发消化系统疾病 发热 DKA 高渗昏迷 其他急性并发症 择期手术或应激状态时的血糖控制 影响胰岛素泵使用效果的因素 使用者年龄正确掌握胰岛素泵使用方法自我监测血糖根据个体化调整胰岛素剂量家人协助注射部位的护理 胰岛素泵应用现状 胰岛素泵的使用在国际上已有20余年历史 2005年 美国胰岛素泵使用者已达到278000人 T1DM患者占胰岛素泵使用者中的绝大多数 目前约有38 5万用泵患者 胰岛素泵进入中国市场约10余年 目前个人用泵者约2万 使用人群中T