冻干工艺验证报告模板1

1 验 证 文 件 文件名称 文件名称 严雷 注射用甲磺酸帕珠沙星 工艺验证报告 文件编号文件编号VR 3205 2008验证类型验证类型工艺验证 制定人制定人冻干粉针 2 号车间制定日期制定日期 制造部 QC 主任审核人审核人 QA 主管 审核日期审核日期 批准人批准人质管部长批准日期批准日期 标明职位 目目 录录 一一 验证验证概述概述 2 1 验证对象 2 2 验证目的 2 二二 验证组织验证组织机构和机构和职责职责 2 1 验证领导小组 2 2 验证实施小组 2 三 三 验证实验证实施施计计划划 3 1 验证时间安排 3 四四 验证验证内容内容 3 1 概述 3 2 生产工艺流程 4 3 支撑材料 5 4 生产过程中工艺参数和工艺指标 9 5 重要验证项目 14 五五 再再验证验证周期周期 17 六六 分析与分析与评评价价 17 3 一一 验证概述验证概述 1 验证对象 验证对象为冻干粉针剂 2 号车间严雷 注射用甲磺酸帕珠沙星 的制备工艺 具体见严雷 注 射用甲磺酸帕珠沙星 工艺规程 F 02 2 验证目的 为考察新品种严雷 注射用甲磺酸帕珠沙星 产品工艺及质量的稳定性 证明严雷 注射用甲 磺酸帕珠沙星 工艺规程中的工艺过程和工艺参数 在目前现有厂房 环境 设备的条件下能够生 产出合格的产品 特进行本次验证 计划按照严雷 注射用甲磺酸帕珠沙星 生产工艺规程所规定 的工艺步骤 于 2008 年 11 月起连续进行 3 批 10000 瓶批量的严雷 注射用甲磺酸帕珠沙星 工艺 验证 二二 验证组织机构和职责验证组织机构和职责 1 验证领导小组 部 门姓 名职 务 职责 验证职务 质管部长 验证的批准 验证总负责 QA 主管 验证文件 过程审核 质管部 QC 主任 验证中样品微生物项及化学项测试 制造部长 协调相关部门工作 制造部 技术主管 验证文件审核 验证过程监督 供应部供应部长 物资采购 验证领导小组组 员 2 验证实施小组 部 门姓 名职 务 职责 验证职务 车间主任 验证起草和实施组织 验证小组组长 班 长 实施验证 组织生产 班 长 实施验证 组织生产 班 长 实施验证 组织生产 工艺员 实施验证 汇总数据 制造部 化验员 实施验证 对样品进行检测 质检员 对验证进行监督 并取样 质检员 对验证进行监督 并取样 质管部 计量员 计量器具的校验 验证小组成员 4 新品部项目负责人 指导新品种生产实施 三 验证实施计划三 验证实施计划 1 验证时间安排 1 1 方案起草审批 2008 年 11 月 11 至 2008 年 11 月 21 日 1 2 验证前协调会及员工培训 2008 年 11 月 25 日 1 3 组织实施验证 2008 年 11 月 25 日起连续验证三批 送样 检验 1 4 出具验证报告 2008 年 12 月 15 日至 2008 年 12 月 25 日 收集验证数据 分析 评价并 得出结论 报告批准归档 四四 验证内容验证内容 1 概述 冻干粉针剂 2 号车间位于工业园区 4 号楼 2 层 总面积约 3900 平方米 其中百级层流覆盖面 积约 80 平方米 万级区面积约 600 平方米 车间于 2004 年由武汉设计院进行设计 整体布局及人 物流布置合理 车间内部采用了国际先进生产设备 包括德国 B S 洗瓶灌装联动线 意大利 ICOS 胶塞处理机 两台德国 STERIS GT150 D 型冻干机 以及干热 湿热灭菌柜等 具有 900 万支 年 的生产能力 5 2 生产工艺流程 无菌取样 成品取样 轧盖半成品检测 药 用 炭 干 燥 冷 却 超声水洗 冷 却 灭 菌 隧道灭菌 灭 菌 冷 却 干 燥 称 量 配 液 脱炭过滤 灌装半加塞 贴 签包 装 预处理 反渗透 电渗析 过 滤 多效蒸馏 注射用水 成 品 冷冻干燥 全压塞 出柜 灯 检轧盖 10000 级 10 万级 100 级 待 检 调 炭 清 洗 除菌过滤 除菌过滤 一般 区 饮用水丁基胶 塞 铝 盖 西林瓶 原辅料 检查可见异物 检查 可见 异物 检查可见 异物 澄 清度 装 量 配制 液检 测 6 3 支撑材料 3 1 厂房与设施及主要生产设备的验证文件 文件编号 标 题 V 4207 2008 厂房验证 V 4207 2006 净化空调系统验证 V 4132 2007 百级层流系统验证 V 4019 2006 纯化水系统验证 V 4208 2006 臭氧消毒系统验证 V 4020 2006 注射用水系统验证 V 4022 2006 压缩空气系统验证 V 4052 2007 100L 配制罐验证 V 4248 2005 FAU6000 洗瓶机验证 V 4250 2005 FFV6024 灌装机系统验证 V 4251 2005 RVB12000 轧盖机验证 V 4058 2007 DHT3670 隧道烘箱验证 V 4054 2007 LST P120 胶塞机验证 V 4252 2005 联动线验证 V 4059 2007 GT150 D 1 型冻干机验证 V 4060 2007 GT150 D 2 型冻干机验证 V 4055 2007 XG1 GWX 真空灭菌柜验证 33 02 04 V 4056 2007 XG1 GWX 真空灭菌柜验证 33 02 05 V 4057 2007 XG1 GWX 真空灭菌柜验证 33 02 06 V 4053 2007 CF1020 干热灭菌柜验证 V TSB 无菌分装试验 上述相关验证为产品的工艺验证 产品的无菌生产提供了可靠保证 3 2 生产 检验指导文件 严雷 注射用甲磺酸帕珠沙星 批生产记录 R 01 7 过期了 严雷 注射用甲磺酸帕珠沙星 生产工艺规程 F 02 甲磺酸帕珠沙星质量标准及检验操作规程 SM 4674 01 注射用甲磺酸帕珠沙星中间产品质量标准及检验操作规程 SM 20572 01 注射用甲磺酸帕珠沙星质量标准及检验操作规程 SM 0572 01 3 3 主要生产设备 设备名称设备名称型号 规格型号 规格数数 量量最大生产能力或产量最大生产能力或产量 配料罐100L1100L 胶塞处理一体机LST120135000 只 批 洗瓶机FAU6000115000 瓶 h 隧道烘箱DHT3670115000 瓶 h 灌装半加塞机FFV6024115000 瓶 h 冷冻干燥机GT150 D215 m2 干热灭菌柜CF 102010 57m3 真空灭菌柜XG1 DMX 0 3620 36 m3 真空灭菌柜XG1 DMX 0 3610 36 m3 轧盖机RVB12000118000 瓶 h 贴签机CVC7501300 瓶 min 3 4 生产用检验仪 序号仪器名称用途仪器编号检定有效期 1电子台秤 原辅料称量 原辅料称量NO 2008 11 13 2PH 计 配制工段 配制液 pH 值调节NO 2008 11 15 3 PH 计 车间化验室 中间体检测NO 2008 11 15 4高效液相中间体检测NO DE2010 5 18 3 5 标准操作规程清单 编 号名 称 3 20001 05配制岗位操作规程 3 20002 01西林瓶清洗 灭菌岗位操作规程 3 20003 04丁基胶塞处理岗位操作规程 8 3 20004 02灌装 半加塞岗位操作规程 3 20005 04冷冻干燥岗位操作规程 3 20006 02轧盖岗位操作规程 3 20007 02灯检岗位操作规程 3 02包装岗位操作规程 3 20009 02配制系统清洁 灭菌规程 3 20010 01FAU6000 西林瓶清洗机 DHT3670 灭菌隧道烘箱清洁消毒规程 3 20011 01LST P120 胶塞处理一体机清洁灭菌规程 3 20012 01灌装 半加塞系统清洁 灭菌规程 3 20013 01GT150 D 型冷冻干燥机清洁 灭菌规程 3 20014 01RVB12000 轧盖机清洁 消毒规程 3 20015 01灭菌柜清洁 消毒规程 3 20016 01无菌区清洁 消毒规程 3 20017 01无菌消毒剂配制操作规程 3 20018 01过滤器完整性检测操作规程 3 20020 01灌装生产联动线出现故障 或停电 时采取的应急措施 3 20021 02无菌培养基模拟分装试验操作规程 3 20022 01车间人员净化程序 3 20023 01车间工作服 鞋的清洁 灭菌 运送规程 3 20024 01冻干粉针剂 2 号车间洁净区定员管理规程 3 20025 01注射用水换热器管理规程 3 20027 01厕所管理规程 3 20028 01联锁门管理规程 3 6 工艺过程 a 凭生产指令 领取合格的甲磺酸帕珠沙星 药用炭 脱去外包装 经消毒处理后 放至指 定房间 b 按配料核料单准确称量甲磺酸帕珠沙星原料及配制液体积 0 25 g ml 的药用炭 c 向配料罐中加入批量重量 80 的注射用水 温度为 80 将称量复核好的甲磺酸帕珠沙星 9 原料倒入配料罐中 搅拌至目视完全溶解 d 加入经润湿的占配制液体积 0 25 g ml 的药用炭 搅拌均匀 80 保温 20 分钟 e 降温至 50 补充注射用水至批量重量 批量重量 投料量 kg 2 5 10 3 批量 kg 用 0 1mol L 甲磺酸溶液或 0 1mol L 氢氧化钠溶液调节 pH 值至 2 5 2 7 脱炭过滤 f 药液经 0 2 m 筒式滤芯进行除菌过滤 取约 50ml 滤液 进行中间体检测 g 中间产品检验合格后 灌装 半加塞 h 本品从配方开始到灌装 半加塞应在 8 小时内操作完毕 中间产品检验合格后 经除菌过 滤的药液应在 6 小时内灌装完毕 i 打开冻干机预冻至 40 以下 将灌装 半加塞好的中间产品送入冻干箱内 制品达到预冻 温度后 保冻 2 3 小时 开始第一阶段升华干燥 缓慢升温至 10 以下 制品温度不可 超过共融点温度 8 第二阶段升华 继续升温 将制品升至 25 30 直至制品温度 与板温基本一致 真空度和冷凝器温度都达到空载指标并保持不变 再干燥 在第二阶段 升华完成后 保温 1 2 小时 冻干结束 充氮 压塞 出箱 j 出箱后立即轧盖 待半成品质量检测合格后进行灯检 k 中间产品待规定项目检查合格后 进行贴签 装盒 6 瓶 盒 每盒放说明书一张 装箱 30 盒 箱 并放入填写好的装箱单一张 打包入库 3 7 处方 甲磺酸帕珠沙星 以 C16H15FN2O4计 300g 注射用水 2500ml 制成 1000 支 3 7 1 批准文号 国药准字 YBH 3 7 2 主药和辅料的作用 甲磺酸帕珠沙星为主药 甲磺酸和氢氧化钠为 pH 调节剂 药用炭起 吸附杂质及除热原作用 3 7 3 因本产品在生产过程中存在药用炭吸附主药约 3 灌装过程损耗约 2 等因素的影响 为确保本品中甲磺酸帕珠沙星含量能达到质量标准的要求 故按甲磺酸帕珠沙星原料标示量的 105 投料 3 7 4 验证批量为 10000 瓶 10 3 7 5 原料贮藏 避光 密闭保存 有效期 24 个月 4 生产过程中工艺参数和工艺指标 4 1 工艺参数和工艺指标原始记录见附件一 4 2 工艺参数和指标分析 1 原辅料投料量 甲磺酸帕珠沙星配制体积药用炭 0 1mol L 甲磺酸 溶液 0 1mol L 的 NaOH 溶液 物料名称 批号数量 g 重量 Kg 重量 g 体积 ml 体积 ml 2 配制工艺参数记录 项目 批号 配制水温 搅拌转速保温时间 min 冷却温度 3 配制工艺指标记录 批号性状澄清度与颜色可见异物pH 值含量 4 洗瓶工艺参数记录 项目 批号 注射用水 压力 压缩空气预热 段温度 灭菌 段温度 冷却 段温度 传送带速 度 冷却段与洗瓶 区压差 11 5 洗瓶工艺指标记录 批号清洗好的西林瓶可见异物 6 胶塞处理工艺参数记录 项目 批号 灭菌温度 灭菌时间 min F0 值干燥时间 h 灭菌时腔体压 力 bar 7 胶塞处理工艺指标记录 批号清洗后胶塞可见异物检查 8 灌装工艺参数记录 项目 批号 设定灌装装量 ml 灌装速度 瓶 h 除菌滤芯完整 性 除菌滤芯完整 性 灌装时间 h 12 9 灌装工艺指标记录 批号 检验时间 min 0153045607590105120135150165180 灌装装量 1 号针头 ml 灌装装量 2 号针头 ml 灌装装量 3 号针头 ml 灌装装量 4 号针头 ml 灌装装量 5 号针头 ml 灌装装量 6 号针头 ml 可见异物检查 性状 批号 检验时间 min 0153045607590105120135150165180 灌装装量 1 号针头 ml 灌装装量 2 号针头 ml 灌装装量 3 号针头 ml 灌装装量 4 号针头 ml 灌装装量 5 号针头 ml 灌装装量 6 号针头 ml 可见异物检查 性状 13 批号 检验时间 min 0153045607590105120135150165180 灌装装量 1 号针头 ml 灌装装量 2 号针头 ml 灌装装量 3 号针头 ml 灌装装量 4 号针头 ml 灌装装量 5 号针头 ml 灌装装量 6 号针头 ml 可见异物检查 性状 将三批次灌装装量做折线图 见附件二 10 冻干工艺参数记录一 批号 升华干燥开始后的前箱 真空度 e 3mbar 制品最高 温度 升华干燥阶段 制品温度 抽空开始后的冷 阱温度 11 冻干工艺参数记录二 批 号 项目 标准 进箱温度 0 冻结速度 制品在 40 下保持 2 小 时 升温至 30 保持 1 小时 升华干燥阶段品温 控制 硅油温度 升温至 15 保持 1 小时 14 升温至 5 保持 14 小时 升温至 0 保持 2 小时 升温至 10 保持 1 小时 升温至 20 保持 1 小时 二次干燥品温控制 硅油温度 升温至 35 保持 2 小时 升华阶段 冷凝器控制 二次干燥阶段 前箱抽真空从常压至升 华阶段真空度所用时间 升华阶段前箱真空度 二次干燥阶段前箱真空度 真空度控制 充氮气压力 850 950mbar 干燥终点的确立 合格标准 压力每分钟回 升 10 e 3mbar 压塞力600KG 650KG 12 冻干工艺指标记录一 批号批号性状性状 澄清度与颜澄清度与颜 色色 酸度酸度水分水分有有关关物物质质 含量含量装量差装量差 异异 右右旋旋异异 构构体体 13 冻干工艺指标记录二 灯检不合格品 项目 分层喷瓶自溶萎缩黑点其他 批号0 0 1 0 0 14 0 0 1 0 0 1 0 0 7 0 59 15 14 各工段物料平衡 收率记录 灌装物料平衡灌装收率轧盖合格率灯检合格率包装收率 标准 批号95 100 90 0 100 0 98 0 100 0 97 0 100 0 90 0 100 0 分析 工艺过程是否符合规定 验证过程是否存在偏差 检测结果是否正常等 分析人 工艺员 日期 复核人 车间主任 日期 5 重要验证项目 项目一 项目一 因本产品在生产过程中存在药用炭吸附主药约 3 灌装过程损耗约 2 等因素的影响 为确保本品中甲磺酸帕珠沙星含量能达到质量标准的要求 故按甲磺酸帕珠沙星原料标示量的 105 投料 分析 将配制液含量与冻干成品含量进行比较 数据换算 设配制液含量 mg ml 冻干半成品含量 为标示量的 追加量为 Xmg ml 灌装装量 Y 0 3g Y 0 3g 100 分析 追加投料是否合理等 分析人 工艺员 日期 复核人 车间主任 日期 项目二 项目二 除菌过滤有效性验证 配制药液微生物负载量 取样方法 用经碱处理并湿热灭菌 121 30min 的具塞输液 A 型瓶 规格 100ml 按 16 无菌操作要求 取除菌过滤前配制液 100ml 每次取两瓶 用封口膜封口 于 4 小时内送至 QC 生 化组进行微生物负载量检测 取样频次 灌装前 灌装到一半批量 灌装结束时 分别编号 A1 A1 备 B1 B1 备 C1 C1 备 A2 A2 备 B2 B2 备 C2 C2 备 A3 A3 备 B3 B3 备 C3 C3 备 检测方法 用无菌注射用水将样品稀释至含帕珠沙星 60mg ml 用薄膜过滤法处理后 依法 5 02047 应符合规定 冻干半成品无菌 取样方法 随机抽取灯检合格品 30 瓶 可与成品无菌检验合并取样 编号为 D1 D2 D3 送 QC 生化组进行无菌检查 检查方法 取本品适量 以无菌注射用水溶解并稀释至含帕珠沙星 60mg ml 用薄膜过滤法处 理后 依法 5 02047 应符合规定 结果记录 检测报告见附件三 细菌数霉菌数 编 号 A1 B1 C1 D1 分析 生物负载是否能有效滤过 结果是否正常等 分析人 工艺员 日期 复核人 车间主任 日期 项目三 项目三 生产过程中药液稳定性考察 取样方法 在灌装开始 灌装 2000 瓶 灌装 4000 瓶 灌装 6000 瓶 灌装 8000 瓶 灌装结束 17 时 进行取样 每次取样量为 30ml 依次编号为 E1 F1 G1 H1 I1 J1 E2 F2 G2 H2 I2 J2 E3 F3 G3 H3 I3 J3 可与灌装过 程中装量 可见异物检查合并取样 检查项目和方法 项目标准方法 有关物质应不得过 1 0