注射用促肝细胞生长素生产工艺规程验证方案.doc

黑龙江迪龙制药有限公司GMP实施 VL PR-1029-03 注射用促肝细胞生长素生产工艺的验证方案目 录1. 引言1.1 背景1.2 验证目的1.3 产品及其质量管理文件1.4 工艺验证委员1.5 工艺验证委员责任2. 注射用促肝细胞生长素生产工艺流程图及区域划分3. 注射用促肝细胞生长素生产工艺4. 注射用促肝细胞生长素质量标准及检验标操作规程5. 验证方法5.1 无菌生产准备和灭菌5.2 无菌配制5.3 无菌灌装5.4 冷冻干燥5.5 轧盖5.6 包装6. 评价与分析7. 再验证周期8. 最终批准： 1.引言1.1 背景冻干粉针生产设备、设施及公用系统于2008年12月1日至2009年2月3日进行了全面验证，验证报告已于2009年2月5日完成。2009年2月6日至2009年2月8日进行了无菌模拟灌装试验，并获得成功。注射用促肝细胞生长素已在本公司生产多年，但因迁建车间更换了大量新设备，此次验证方案的设计有助于证明注射用促肝细胞生长素（40mg）生产过程的稳定性及生产系统的可靠性，也为将来该产品的进一步验证提供基础数据。1.2 验证目的注射用促肝细胞生长素验证方案的目的在于评价冻干粉针剂生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变化因素提供系统的验证计划，以保证实现在正常的生产条件下，生产出符合国家药品标准（H20045559）的注射用促肝细胞生长素（40mg）。1.3 产品及其质量管理文件文件名称规程编号注射用促肝细胞生长素质量标准STP QA-4019-03注射用促肝细胞生长素生产工艺规程（含处方）STP MF-1020-031.4 工艺验证委员生产部部长、质监部部长、冻干粉针剂车间主任、设备科科长、微生物实验组组长。1.5 工艺验证委员责任工艺验证委员负责验证方案的设计，批准及实施。生产副总经理负责组织验证方案的制订及实施。生产部部长负责全面协调各项验证试验，并负责收集实验结果。质监部部长负责审核验证中的评价结果及结论。冻干粉针剂车间主任负责保证在每批产品的生产过程，严格遵循批准生效的生产处方和生产规程，并负责生产过程中的质量控制及质量保证。设备科科长负责在公用工程、生产设备、设备维修及校正等各项工作中提供及时可靠的支持和服务。微生物实验组组长负责按标准操作规程及验证方案规定的取样计划取样，并及时报告检验结果。2. 注射用促肝细胞生长素生产工艺流程图及区域划分原料 促肝细胞生长素溶液(冷冻状态)过滤筛筛溶化筛筛 （滤纸） 超滤 （6000道尔顿）除菌 （0.22m微孔滤膜） 赋形剂溶液配制 质量控制(检验) 胶塞灌装 质量控制(检验) 西林瓶 冻干 压盖 铝塑盖 半成品 标签纸盒说明书大箱等 质量控制(全项检验)包 装 成品入库 注： 有菌万级洁净区， 无菌万级洁净区，其余为一般生产区。3. 注射用促肝细胞生长素生产工艺规程见STP MF-1020-034. 注射用促肝细胞生长素质量标准及检验标操作规程见STP QA-4019-03、SOP QA-4019-035. 验证方法5.1无菌生产准备和灭菌5.1.1 工艺验证目标无菌生产准备和灭菌工艺验证的目的是保证注射用促肝细胞生长素（40mg）冻干粉针剂所使用的各种物料、器具符合无菌要求，从而保证生产出的注射用促肝细胞生长素（40mg）符合STP QA-4019-03标准。5.1.2 相关文件工艺文件文件名称规程编号注射用促肝细胞生长素生产工艺规程（含处方）STP MF-1020-03标准操作规程物料进出洁净区净化的标准操作程序SOP MF-4004-03CXP-300/600超声波自动洗瓶机的标准操作程序SOP MF-2010-03DJ多功能全自动胶塞清洗机的标准操作程序SOP MF-2011-03MSH系列高效隧道灭菌烘箱的标准操作程序SOP MF-2013-03RXH-B百级净化热风循环烘箱的标准操作程序SOP MF-2014-03YG-0.3脉冲真空灭菌柜的标准操作程序SOP MF-2015-03YG-0.6脉冲真空灭菌柜的标准操作程序SOP MF-2016-03人员进出无菌区净化的标准操作SOP MF-4010-03洁净区地漏清洗的标准操作程序SOP MF-4011-03验证试验规程文件名称规程编号起泡点试验的标准操作程序SOP MF-1014-03洁净室（区）悬浮粒子测试标准操作程序SOP QA-8016-03洁净室（区）静压差测试标准操作程序SOP QA-8021-03洁净室（区）风速、风量测试标准操作程序SOP QA-8022-03洁净室（区）紫外线强度标准操作程序SOP QA-8023-03YG-0.3脉动真空灭菌柜的验证报告VL PR-1006-01YG-0.6脉动真空灭菌柜的验证报告VL PR-1007-01RXH-B百级净化热风循环烘箱的验证报告VL PR-1008-01MSH系列高效隧道灭菌烘箱的验证报告VL PR-1009-01胶塞、玻瓶清洁度检查的标准操作程序SOP QA-8026-035.1.3 设备无菌生产准备采用下述设备：CXP-300/600超声波自动洗瓶机DJ多功能全自动胶塞清洗灭菌机MSH系列高效隧道灭菌烘箱RXH-B百级净化热风循环烘箱YG-0.3脉冲真空灭菌柜YG-0.6脉冲真空灭菌柜316L不锈钢盘316L不锈钢配液罐5.1.4 生产系统要素评价目的：提供文字依据证明生产系统要素符合注射用促肝细胞生长素（40mg）冻干粉针剂生产准备和灭菌的工艺条件，从而保证用此系统生产的注射用促肝细胞生长素（40mg）冻干粉针剂符合STP QA-4019-03标准。系统要素（操作间和设备）项目评价方法判断标准操作间清场生产准备前，检查操作间所有操作间内应无任何物料和文件操作间清洁生产准备前，检查操作间所有操作间均已清洁，并有清场合格证设备清洁生产准备前，检查洗瓶机、热风循环烘箱、脉冲真空灭菌柜、隧道烘箱、不锈钢盘、配液罐。所有设备均已清洁，有已清洁标示，并在有效期内系统要素（服务设施）空气质量（温度和相对湿度）在每批产品的生产准备开始前，检查并记录230、232室的温度及相对湿度。在生产过程中，每隔1小时记录一次温度及相对湿度。生产开始前的温度和相对湿度应在要求限度内。温度：1824 相对湿度：4565%空气质量（尘埃粒子）在每批产品的生产准备开始前，检查并记录211、232室每个层流罩下的粒子数。在每批生产准备操作的持续过程中，每各层流罩下的空气质量必须符合100级要求。0.5m：3500/m35m：0空气质量（空气压力）在每批生产准备操作过程中，检查并记录228相对于227室，230、232相对于外部走廊的空气压力。228相对于227保持负压；230相对走廊保持负压；232相对走廊保持正压；系统要素（公用及服务设施）注射用水质量（化学、微生物和粒子）审阅并记录下述各用水点的注射用水质量（化学、微生物和粒子）（1） 洗瓶机（2） 洗塞机（3） 清洗室前3周注射用水的检验结果符合注射用水质量标准，注射用水水质稳定并不显示有逐渐接近不合格限度的趋势。压缩空气质量（0.22m微孔滤膜）使用前检查压缩空气0.22m微孔滤膜的完整性检测记录，并检查封口标签。完整性试验符合 SOP MF-1014-01的要求，封口标签完好无损。系统要素（生产工艺文件）正确的签发文件核对生产处方和生产工艺规程是否是现行批准的文件并已正确签发。生产处方和生产工艺规程是现行批准的文件并已正确签发。清楚明确的操作规程在无菌生产准备和灭菌操作过程中，对照操作者的实际操作，检查无菌准备及灭菌过程的操作规程是否清楚，明确和充分。操作规程清晰、明确，并能指导实际操作。生产指令的正确性在无菌生产准备和灭菌操作过程中，审核生产指令与生产操作规程的一致性，以保证生产过程中不会出现差错或影响本批产品质量。生产指令正确、简洁易懂，不易引起误操作。原辅材料原辅材料质量检查原料药、辅料、西林瓶、胶塞、硅油是否有现行质量标准以及这些标准是否被遵守。原料药、辅料、西林瓶、胶塞、硅油均已按现行质量标准检验，并符合质量标准。原辅材料贮存检查原料药、辅料、西林瓶及胶塞所要求的贮存条件，检查是否已按要求的条件贮存。原料药、辅料、西林瓶及胶塞均按要求正确贮存。材料贮存期限如果材料存放时间较长，查对是否对其重新进行了适当的重检。材料在使用期限内使用，未因长期存放而变质。生产人员培训查阅操作者技能培训表，了解是否已对操作者进行了无菌生产准备和灭菌用设备的操作方法及规程的培训。操作者均已接受了所要求的无菌生产准备和灭菌用设备操作规程的培训5.1.5 生产工艺变量的评价目的：提供文字依据证明注射用促肝细胞生长素（40mg）冻干粉针剂的无菌生产准备和灭菌过程中，所采用的工艺条件和各种标准操作规程将生产出符合国家药品标准（H20045559）的注射用促肝细胞生长素（40mg），尤其是符合无菌性和不溶性微粒限度标准。工艺过程（洗瓶/瓶灭菌除热原）监测变量评价方法判断标准西林瓶洗涤效果每隔0.5h随机抽取3支，每瓶注入经0.22m滤膜过滤的注射用水约4ml。3个瓶（白点和毛点数/瓶）西林瓶灭菌/除热原查阅隧道烘箱打印的记录及操作者记录的灭菌数据。灭菌温度350 时间6分钟工艺过程（干热灭菌/除热原）监测变量评价方法判断标准器具灭菌/除热原查阅热风循环烘箱打印的记录及操作者记录的灭菌数据。干热灭菌温度180 时间125min工艺过程（湿热灭菌）监测变量评价方法判断标准滤器、无菌服灭菌查阅脉动真空灭菌柜打印的记录及操作者记录的灭菌数据。湿热灭菌温度121 时间35min工艺过程（胶塞清洗/灭菌）监测变量评价方法判断标准胶塞洗涤效果随机抽取20只，置300ml经0.45m滤膜过滤的注射用水中，摇动3min。7个300ml（白点和毛点数/注射用水）胶塞灭菌查阅胶塞清洗灭菌机打印的记录及操作者记录的灭菌数据灭菌温度1255 时间2.5小时工艺过程（取样及中间体转移）监测变量评价方法判断标准原料药预处理原料药预处理操作人员按原料药预处理标准操作程序处理原辅料。操作人员严格按SOP FZ-1010-03操作。取样由验证委员会责成专门人员观察原料药预处理操作人员的取样过程。操作人员严格按 SMP QA100603取样。监测变量评价方法判断标准中间体转移由验证委员会责成专门人员观察原料药预处理操作人员的中间体转移过程。按物料进出洁净区净化的标准操作程序SOP MF-1002-03转移中间体。5.2 无菌配制5.2.1 工艺验证目标注射用促肝细胞生长素（40mg）冻干粉针剂无菌配制的目的，是证明并保证由此工艺过程配制的中间体符合无菌性、不溶性微粒限度和装量控制标准。5.2.2 相关文件工艺文件文件名称规程编号注射用促肝细胞生长素生产工艺规程（含处方）STP MF-1020-03标准操作规程物料进出洁净区净化的标准操作程序SOP MF-1002-03人员进出万级无菌区净化的标准操作程序SOP MF-1009-03配制工序岗位的标准操作程序SOP FZ-1003-03清场的标准操作程序SOP MF-1011-03洁净区臭氧消毒的标准操作程序SOP FZ-2002-03验证试验规程文件名称规程编号洁净室（区）悬浮粒子测试标准操作程序SOP QA-8016-03洁净室（区）静压差测试标准操作程序SOP QA-8021-03洁净室（区）风速、风量测试标准操作程序SOP QA-8022-03洁净室（区）紫外线强度标准操作程序SOP QA-8023-035.2.3 设备无菌配制采用下述设备：单向层流工作台-313室316L不锈钢配液罐293型除菌滤器5.2.4 生产系统要素评价目的：提供文字依据证明生产系统要素符合注射用促肝细胞生长素（40mg）冻干粉针剂无菌配制的工艺条件，从而保证用此系统生产的注射用促肝细胞生长素（40mg）冻干粉针剂符合STP QA-4019-03标准。系统要素（操作间和设备）项目评价方法判断标准操作间清场配制前，检查无菌配制室、暂存室、器具存放室。上述房间内应无任何物料和文件。操作间清洁配制前，检查配制室。配制室已清洁，并有清场合格证。设备清洁配制前，检查配液罐、印度瓶、量筒。所有设备/器物均已清洁、灭菌，并在清洁、灭菌有效期内。系统要素（无菌生产环境）项目评价方法判断标准空气质量（温度和相对湿度）在每批产品的配制准备开始前，检查并记录313室的温度及相对湿度。在配制过程中，每隔1小时记录一次温度及相对湿度。配制开始前的温度和相对湿度应在要求限度内。温度：1824 相对湿度：4565%空气质量（尘埃粒子）在每批产品的配制开始前，检查并记录313室每个层流罩下的粒子数。在每批配制操作的持续过程中，每个层流罩下的空气质量必须符合100级要求。0.5m：3500/m35m：0空气质量（空气压力）在每批配制操作过程中，检查并记录313相对于外部走廊的空气压力。313相对于外部走廊保持正压。系统要素（生产工艺文件）项目评价方法判断标准生产指令的正确性在无菌配制过程中，审核生产指令与生产操作规程的一致性，以保证配制过程中不会出现差错或影响本批产品质量。生产指令正确、简洁易懂，不易引起误操作。生产人员项目评价方法判断标准培训查阅操作者技能培训表，了解是否已对操作者进行了无菌操作方法及规程的培训。操作者均已接受了所要求的无菌操作方法及规程的培训。5.2.5 生产工艺变量的评价目的：提供文字依据证明注射用促肝细胞生长素（40mg）冻干粉针剂的无菌配制所采用的工艺条件和各种标准操作规程将生产出符合国家药品标准（H20045559）的注射用促肝细胞生长素（40mg），尤其是符合无菌性、不溶性微粒及装量标准。工艺过程（配制）监测变量评价方法判断标准微生物污染监测在操作区域周围，按 SOP QA-8017-03摆放培养基平皿，测定沉降菌数。313室层流罩下的沉降菌数为1。PH值监测复核PH值，调整PH值。PH值：5.86.5药液浓度监测核对中间体体积，计算加水量，补加注射用水至全量。药液浓度：2.1mg/ml不溶性微粒监测检查中间体不溶性微粒。不溶性微粒应符合规定。5.3 无菌灌装5.3.1 工艺验证目标注射用促肝细胞生长素（40mg）冻干粉针剂无菌灌装的目的，是证明并保证由此工艺过程灌装的半成品符合无菌性和装量控制标准。5.3.2 相关文件工艺文件文件名称规程编号注射用促肝细胞生长素生产工艺规程（含处方）STP MF-1020-03标准操作规程人员进出万级无菌区净化的标准操作程序SOP MF-1009-03灌装工序岗位的标准操作程序SOP MF-1035-03清场的标准操作程序SOP MF-1011-03洁净区臭氧消毒的标准操作程序SOP FZ-2002-03验证试验规程文件名称规程编号洁净室（区）悬浮粒子测试标准操作程序SOP QA-8016-03洁净室（区）静压差测试标准操作程序SOP QA-8021-03洁净室（区）风速、风量测试标准操作程序SOP QA-8022-03洁净室（区）紫外线强度标准操作程序SOP QA-8023-035.3.3 设备无菌灌装采用下述设备：单向层流工作台-312室KGS6抗生素玻璃瓶液体半加塞灌装机印度瓶5.3.4 生产系统要素评价目的：提供文字依据证明生产系统要素符合注射用促肝细胞生长素（40mg）冻干粉针剂无菌配制的工艺条件，从而保证用此系统生产的注射用促肝细胞生长素（40mg）冻干粉针剂符合STP QA401903标准。系统要素（操作间和设备）项目评价方法判断标准操作间清场灌装前，检查无菌灌装室。上述房间内应无任何物料和文件操作间清洁灌装前，检查灌装室。配制室已清洁，并有清场合格证设备清洁灌装前，检查灌装机、印度瓶。灌装机已清洁、硅胶管及针头已灭菌。系统要素（无菌生产环境）项目评价方法判断标准空气质量（温度和相对湿度）在每批产品的灌装准备开始前，检查并记录312室的温度及相对湿度。在灌装过程中，每隔1小时记录一次温度及相对湿度。灌装开始前的温度和相对湿度应在要求限度内。温度：1824 相对湿度：4565%空气质量（尘埃粒子）在每批产品的灌装开始前，检查并记录312室每个层流罩下的粒子数。在每批灌装操作的持续过程中，每各层流罩下的空气质量必须符合100级要求。0.5m：3500/m35m：0空气质量（空气压力）在每批配制操作过程中，检查并记录312相对于外部走廊的空气压力。312相对于外部走廊保持正压；系统要素（生产工艺文件）项目评价方法判断标准生产指令的正确性在无菌灌装过程中，审核生产指令与生产操作规程的一致性，以保证配制过程中不会出现差错或影响本批产品质量。生产指令正确、简洁易懂，不易引起误操作。生产人员项目评价方法判断标准培训查阅操作者技能培训表，了解是否已对操作者进行了无菌操作方法及规程的培训。操作者均已接受了所要求的无菌操作方法及规程的培训。5.3.5 生产工艺变量的评价目的：提供文字依据证明注射用促肝细胞生长素（40mg）冻干粉针剂的无菌配制所采用的工艺条件和各种标准操作规程将生产出符合国家药品标准（H20045559）的注射用促肝细胞生长素（40mg），尤其是符合无菌性及装量标准。工艺过程（灌装）监测变量评价方法判断标准微生物污染监测在操作区域周围，按 SOP QA-8017-01摆放培养基平皿，测定沉降菌数。312室层流罩下的沉降菌数为1。装量控制灌装操作人员按SOP FZ-1012-03标准操作程序灌装，并抽样监测生产过程中装量的变化。装量：3.844.16ml。加塞状况记录整个灌装过程中加塞状况。上塞率98%。5.4 冷冻干燥5.4.1 工艺验证目标注射用促肝细胞生长素（40mg）冻干粉针剂冷冻干燥的目的，是证明并保证由此工艺过程冷冻干燥的半成品符合无菌性和性状控制标准。5.4.2 相关文件工艺文件文件名称规程编号注射用促肝细胞生长素生产工艺规程（含处方）STP MF-1020-03标准操作规程冻干工序岗位的标准操作程序SOP FZ-1013-03清场的标准操作程序SOP MF-1011-035.4.3 设备冷冻干燥采用Lyo-20冷冻干燥机5.4.4 生产系统要素评价目的：提供文字依据证明生产系统要素符合注射用促肝细胞生长素（40mg）冻干粉针剂冷冻干燥的工艺条件，从而保证用此系统生产的注射用促肝细胞生长素（40mg）冻干粉针剂符合STP QA-4019-03标准。系统要素（操作间和设备）项目评价方法判断标准冻干箱清场冻干前，检查冻干箱。冻干箱内应无任何物料冻干箱清洁装箱前，检查冻干箱。冻干箱已清洁，并有清场合格证系统要素（生产工艺文件）项目评价方法判断标准生产指令的正确性在冷冻干燥前，审核生产指令与生产操作规程的一致性，以保证冻干过程中不会出现差错或影响本批产品质量。生产指令正确、简洁易懂，不易引起误操作。生产人员项目评价方法判断标准培训查阅操作者技能培训表，了解是否已对操作者进行了冻干操作方法及规程的培训。操作者均已接受了所要求的冻干操作方法及规程的培训。5.4.5 生产工艺变量的评价目的：提供文字依据证明注射用促肝细胞生长素（40mg）冻干粉针剂的冻干所采用的工艺条件和各种标准操作规程将生产出符合国家药品标准（H20045559）的注射用促肝细胞生长素（40mg），尤其是符合无菌性及性状标准。工艺过程（冻干）监测变量评价方法判断标准外型控制冻干操作人员按SOP MF-1011-03标准操作程序冻干，并监测冻干过程中外型的变化。外型饱满，无结晶、萎缩现象。5.5 轧盖5.5.1 工艺验证目标注射用促肝细胞生长素（40mg）冻干粉针剂轧盖过程工艺验证的目的，是保证轧盖过程生产出的最终产品符合STP QA-4019-03标准。5.5.2 相关文件标准操作/管理规程轧盖工序岗位的标准操作程序SOP MF-1014-035.5.3 设备轧盖采用下述设备：GJ-A压盖机5.5.4 生产系统要素评价目的：提供文字依据证明生产系统要素符合注射用促肝细胞生长素（40mg）冻干粉针剂轧盖生产的工艺条件，从而保证用此系统生产的注射用促肝细胞生长素（40mg）冻干粉针剂符合STP QA-4019-03标准。系统要素（操作间和设备）项目评价方法判断标准操作间清场轧盖前，检查轧盖室。轧盖室内应无任何物料和文件。操作间清洁轧盖前，检查轧盖室。轧盖室已清洁，并有清场合格证设备清洁轧盖前，检查各轧盖机。轧盖机已清洁、并有清洁合格证。系统要素（服务设施）项目评价方法判断标准空气质量（温度和相对湿度）在每批产品的轧盖准备开始前，检查并记录207室的温度及相对湿度。在轧盖过程中，每隔1小时记录一次温度及相对湿度。轧盖开始前的温度和相对湿度应在要求限度内。温度：1824 相对湿度：4565%空气质量（空气压力）在每批轧盖操作过程中，检查并记录207相对于外部走廊的空气压力。207相对于外部走廊保持正压。系统要素（人员）项目评价方法判断标准培训查阅操作者技能培训表，了解是否已对操作者进行了轧盖、设备和生产操作规程的培训。操作者均已接受了所要求的设备和生产操作规程的培训。5.5.5 生产工艺变量的评价目的：提供文字依据证明注射用促肝细胞生长素（40mg）冻干粉针剂的轧盖过程中采用的工艺过程和各种标准操作规程将保证轧盖后的最终产品符合STP QA-4019-03标准。工艺过程（轧盖）监测变量评价方法判断标准轧盖外观在轧盖过程中，重点检查轧口、轧口严封性