中老年男性睾酮部分缺乏症教学教案

中老年男性睾酮部分缺乏症教学教案 中老年男性睾酮部分缺乏症（男性更年期综合症）第三军医大学西南医院内分泌科第三军医大学西南医院内分泌科概述?男子更年期综合症首先于1939年由温纳医生提出男子50岁以后出现焦虑、抑郁、记忆力减退、注意力不集中、容易疲劳、失眠、潮热、阵汗和性能力下降。 Werner AA:The MaleClimateric.JAMA1939?“男子更年期综合症”?一直争论达半个世纪该“综合症”会导致一系列的症状，但往往是非特异性的、模糊不清的；进而对睾酮补充提出质疑；对测定总睾酮、游离睾酮以及睾酮下降到何种程度才开始补充睾酮也争论不休。 ?Bauer J （1944）认为是用词不当，提出修改名称；?生物学测定时期（50年代）老年男子T水平降低；?RIA时期（60年代末以后)少数报告减低，多数报告正常。 解释健康状况、社会经济状况、吸烟量、饮食量、BMI、采血时间不同（早晨与下午）。 ?“男子更年期综合症”?过去人们注意力集中在男子是否会像女子那样，发生突然的完全性腺功能丧失，然而近年多项研究表明，该症是存在的，T（睾酮）确实在下降，虽然并不特异，但却是事实，不是性激素的突然下降，是部分缺乏，而且这种雄激素的部分缺乏或称相对不足，与其一系列症状的出现是相关的。 于是?奥地利泌尿学会 （1994）提出了一个新的概念:?中老年男子部分雄激素缺乏综合症(Partial AndrogenDeficiency ofthe AgeingMale PADAM)。 即40岁以后雄激素部分缺乏，导致欲望与能力不相符精力脑力体力性能力肚子大起来(肌肉量脂肪量)到一定年龄后，不是一下即无，而是仍在正常范围，睾酮下降有时并不明显，有的仅表现为生物活性睾酮中等水平，游离睾酮在正常值的下限。 如一男子20岁T为30，到了50岁下降至1516，下降了一半，但仍在正常范围。 然而大家知道，我们体内的各种激素虽然分泌的量极少，但生物活性功能却极强，部分的缺乏，却导致了生理上的明显变化。 ?现称“中老年男子部分雄激素缺乏综合症”PADAM近年研究表明男子40岁以后，雄激素逐年下降，每年的下降率为F-T(游离睾酮)1.2%，Alb-T1.0%，SHBG（性激素结合球蛋白）每年升高1.2%，总T每年下降0.4%。 (F-T和Alb-T为生物活性睾酮，即生物可利用睾酮，靶组织可利用的；而SHBG无生物活性)生物活性睾酮比总睾酮下降明显。 健康组和有病组的这种趋势相同，但后者的T水平低10-15%。 肥胖者T水平较低。 马塞诸塞州男性老龄化研究?40-70岁之间平均睾酮水平每年下降大约0.4%，?游离睾酮下降约1.2%，?白蛋白结合睾酮下降约1%，?与睾酮可以相互转化的雄烯二酮下降1.3%。 美国巴尔的摩研究?美国巴尔的摩研究说明，男性睾酮与游离睾酮指数每年分别下降0.124nmol/L与0.005nmol/L，当性激素结合球蛋白水平逐渐升高，又进一步降低了生物可利用睾酮的水平，而中老年男性维持正常性功能所需的血清睾酮水平阈值又高于青年男性。 这也就从激素水平解释了中老年男性容易出现ED（阳萎）和男性迟发性性腺功能减退症(late-onsethypogonadism，LOH)的机制。 ?欧洲8个中心的3，369例4079岁男性研究发现，LOH的发生率达到23.3%。 Gray PB，Singh AB，Woodhouse LJ，et alDose-dependent effectsoftestosterone onsexual function，mood，and visuospatialcognationin oldermenJ Clin Endocrinol Metab，xx，90 (7):3838-3846Tajar A，Forti G，ONeill TW，et alCharacteristics ofsecondary，primary，and pensatedhypogonadism inaging men:Evidencefrom theEuropean MaleAgeing不断发展的雄激素部分缺乏征(PADAM)一般统计?血浆睾酮水平低于青年男性正常值，在40-60岁男性人群中有7%；在60-80岁男性人群中有20%。 ?60岁时，血浆DHEA-S水平为20-25岁时水平的三分之一或更低。 睾酮和衰老、性欲、ED?ED（阳萎）的流行病学研究全球1.5亿,其中美国有2000-3000万人ED的病因通常与众多因素有关1-3:血管,神经,激素和心理，继发性腺功能减退导致ED占815:血管,神经,激素和心理，继发性腺功能减退导致ED占815ED的高危人群?全身疾病:冠心病,糖尿病?衰老衰老和ED?40岁的人群中约占40%,70岁的人群中约占67%，ED的发生随年龄的增加而增加ED的发生随年龄的增加而增加?血浆睾酮水平与夜间勃起的程度、频率和持续时间相关?勃起时海绵体T水平与微软时比较相差数倍1Johannes et al.2000;2Jannini et al.1999;3Kaiser etal.19884Buvat andLemaire,1997;5Granata etal.1997;6Korenman etal.1990;7Rhoden etal.xx;8Ahn etal.xxPablo Picasso73mit Paloma3und Claude5睾酮=游离+白蛋白结合睾酮+SHBG结合睾酮亚洲男性血清SHBG增龄变化213例南韩男性(31-78岁)P80ans05101520253035%4002040608010002040608010050-5960-6970-7980-89总睾酮游离T年龄(岁)年龄(岁)不同年龄男子睾酮缺乏的百分比Harman etal.J ClinEndocrinol Metabxx;86:724-731结论:1.男性内源性睾酮随着年龄增加而逐年下降;2.LOH发生率自40岁后逐年显著上升内源性的总睾酮和生物获得性睾酮随着年龄下降?Rancho Bernardo研究?N=810健康男性?年龄24-90岁(平均69.610.9岁)?随着年龄的增长，总睾酮和生物活性睾酮显著下降?与年龄相关的Pearson关系:总睾酮:-0.12(p0.01)生物活性睾酮:-0.53(p0.001)Ferrini andBarrett-Conner.Am JEpidemiol1998;147:750-44,000(pg/ml)Age group(years)total T:p0.01bio-T:p0.0013,0002,0001,000084总睾酮生物获得性睾酮人体睾酮分泌的特点?脉冲式释放?昼夜节律（早上高,下午开始降低35%）?受季节影响晨间睾酮水平降低表明随着年龄的增长昼夜节律降低Bremner etal.,198308001xx600200024000400080087654Testosteron(ng/ml)timeoldyoungTeenover etal J Gerontology19886M163性激素的分泌young有昼夜节律高峰在8am低谷在8pm(早晨8点最高,下午开始降低35%)。 old昼夜节律消失。 睾酮5Alpha Reductase5还原酶Aromatase芳构酶DHT（双氢睾酮）Estradiol（雌二醇）Local局部Circulation循环Local局部大脑性欲，进取，主动，情绪皮肤毛发生长，皮脂腺的分泌肌肉增加肌肉强度和肌肉量肝脏合成血清蛋白肾脏刺激红细胞生成素的生成肾脏刺激红细胞生成素的生成骨髓刺激骨髓干细胞，促进造血骨骼加速骨骼长长和骨骺闭合男性生殖器官阴茎发育精子生成前列腺的增大和功能睾酮的靶器官及其功能性刺激下阴茎勃起的机制1.性刺激2.传导3.细胞激活细胞激活4.勃起cGMP?勃起组织中平滑肌松弛勃起组织中平滑肌松弛睾酮水平与性欲?男性的性欲随着年龄增长而下降1,2?正常性欲的维持需要适当的血浆睾酮水平（但可能不充足）3?睾酮缺乏会降低性欲?中老年男性性欲低与生物活性睾酮的缺乏有关2,4,而总睾酮水平与之没有关联或关联很弱41Laumann etal.1999;2Davidson etal.1983;3Buena etal.1993;4Schiavi etal.1991血清睾酮水平和性欲相关Ansong andPunwaney,J Urol1999;162:719-721P=0.06作为趋势p=0.00811,510,89,703691215High ModerateLow总睾酮(nmol/L)P=0.09作为趋势游离睾酮(pmol/L)性欲性欲高一般低高一般低长期应用睾酮补充疗法对性腺功能低下男子性欲的影响Ramzi etal,J ClinEndocrinol Metab1997;82:37936(TST持续时间:24个月)Neaves etal.J ClinEndocrinol Metab1984;55:756-763年龄(岁)01000500P0.00120406080750250中老年男性Leydig细胞数量间质细胞数量(x106)LOH发病机制睾丸缺陷1Neaves etal.1984;2Suoranta,1971;3Vermeulen andDeslypere,1986?睾酮能有效改善性欲，提高性幻想和性唤起水平?睾酮对勃起功能的影响:睾酮通过参与NOS（一氧化氮合酶）表达的调节，增加动脉血流，改善勃起功能。 阉割后影响PDE5基因的表达对于性腺功能减退的患者，PDE5i的作用可能不明显?睾酮:为保持性行为能力充当多方面的角色Aversa etal.Clinical Endocrinology. (58)632-638,xx结论不同年龄男子睾酮缺乏的百分比Harman etal.J ClinEndocrinol Metabxx;86:724-731中老年男性中报道的内分泌变化（马萨诸塞州中老年男性研究）?随年龄增长而升高:黄体生成素(LH)卵泡刺激素(FSH)性激素结合球蛋白(SHBG)双氢睾酮(DHT)泌乳素?随年龄增长保持不变:葡萄糖苷酸雄烷二醇?随年龄增长而下降:总睾酮游离睾酮白蛋白结合睾酮脱氢表雄酮(DHEA)硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)雌酮(E1)Feldman etal.J ClinEndocrinol Metabxx;87:589-598睾酮缺乏原因?无睾症?睾丸下降不良?单纯支持细胞综合征?克氏综合征?XX男性综合征?XYY综合征?努南综合征?性腺发育不全?男性假两性畸形?真两性畸形?绒促性素受体突变?睾丸肿瘤?间质细胞发育不全?睾丸炎?自发性促性腺激素分泌不足的性腺功能减退自发性促性腺激素分泌不足的性腺功能减退?卡尔曼综合征?普-拉-威综合征?小脑共济失调伴促性腺激素分泌不足的性腺功能减退小脑共济失调伴促性腺激素分泌不足的性腺功能减退?先天性肾上腺发育不全伴促性腺激素分泌不足的性腺功能减退先天性肾上腺发育不全伴促性腺激素分泌不足的性腺功能减退?青春期体质发育延迟?脑部肿瘤引起的继发性GnRH缺乏或垂体功能减退缺乏或垂体功能减退?灭活GnRH受体突变?只分泌LH或FSH缺乏?高催乳素血症Nieschlag E,Behre HM(eds.).Andrology-Male reproductivehealth anddysfunction,2nd Edition.Berlin:Springer Verlag,xx?退原发性性腺功能减退(睾丸因素)?退继发性性腺功能减退(垂体因素)?暴露于职业和/或环境毒物电离辐射,干燥剂,聚氯联苯,娱乐性药物?全身慢性疾病肾功能衰竭,肝硬化,慢性梗阻性肺病,癌症,癫痫,帕金森症,糖尿病,类风湿性关节炎,艾滋病,冠心病?急性严重非性腺疾病重度烧伤,心肌梗塞,创伤,重大外科手术?药物使用阿片制剂,酮康唑,巴比妥类,苯妥英,促同化激素类,皮质激素,螺内酯,西米替丁和地高辛?衰老Nieschlag E,Behre HM(eds.).Andrology-Male reproductivehealth anddysfunction,2nd Edition.Berlin:Springer Verlag,xx睾酮缺乏原因原发性和/或继发性性腺功能减退(混合因素)影响睾丸功能的因素由上可知，睾丸间质细胞(雷氏细胞)产生的睾酮在人的一生中对多个系统起着非常重要的作用。 在老年人中，睾丸功能更易受到有关因素的影响?精神心理因素?疾病药物因素?肥胖营养因素当老年男性受到上述因素干扰时，雄激素水平将明显降低。 虽然健康的老年男性亦呈下降趋势，但有病组和肥胖者T水平较明显降低。 年龄相关的激素变化机制年龄相关性的雄激素水平的下降和节律消失，既是外周源性的(睾丸)；又是中枢源性的(性腺轴调节能力下降-下丘脑有问题)?实验发现老年男性雷氏细胞的数量与体积逐渐减少睾丸血流灌注水平逐步下降类固醇激素的合成受到损害?实验证实老年男性性激素的分泌昼夜节律消失逐渐减少的LH脉冲频率LH脉冲分析LH脉冲频率和幅度随年龄增长而降低，提示GnRH-LH对Leydig细胞的兴奋性减弱。 促性腺激素对性激素负反馈的敏感性老年男子的Leydig细胞对hCG兴奋的反应敏感性下降PADAM的定义(xx年)?PADAM是一种综合征，具有下列主要特征?临床表现 (1)性功能减退； (2)情绪变化； (3)瘦体量(LBM)减少，肌肉量和肌力减弱； (4)体毛减少,皮肤改变；(阴毛减少睾丸萎缩皮肤萎缩) (5)骨量减少和骨质疏松； (6)内脏脂肪增加。 ?不一定全部症状出现，且各症状轻重度不同。 与女性更年期综合征相似，但缺乏特异性。 （女性由于突然的完全卵巢功能丧失，会出现相关的一系列明显症状，包括潮热或潮红、行为改变、失眠和性交困难）；而男性年龄相关性睾丸功能下降导致一系列非特异性主诉，如逐渐下降的肌肉力量、疲倦、性欲低下、勃起功能障碍和抑郁?需要有睾酮水平降低的证据。 Morales A&Lunenfeld B.Aging Malexx,4:15150岁以上中国男性PADAM各种症状的发生率Wu etal.Chang GungMed J2000;23:348-53%中老年男子(PADAM)的可能后果 一、身体组成雄激素对组成代谢的影响早为人所知?老年男子肌肉量降低，腹部和胸部脂肪堆积。 横向研究与前瞻性研究显示衰老往往伴随中心性脂肪堆积，肌肉结缔组织增加，肌肉力量下降男性下腹部脂肪门静脉肝脏(腹腔内内脏型肥胖)女性皮下脂肪大循环?许多研究表明，此种脂肪沉积与较低的睾酮密度有关。 具有腹部脂肪堆积的男性其睾酮水平低随着年龄增加，T下降，内脏肥胖，心血管疾病风险越来越大Schiavi etal1991,Psychosom Med53:363-74中老年男子(PADAM)的可能后果 二、骨质密度?研究发现65-76岁男子骨质密度（股骨颈的骨密度变化）与?游离睾酮之间有弱的、但却是显著性的正相关，说明睾酮?水平可能影响骨质密度1。 ?有髋部骨折的老年男子中60%为性腺功能低下3。 中老年男子的低睾酮水平会导致骨密度下降，骨折风险增加。 ?老年男子髋部骨折后6个月内死亡率为20%,另外50%严重残疾5。 性腺功能低下是已知的骨质疏松原因和骨折危险因子之一1.Murphy1993,J BoneMineral Res20:133-403.Stanley etal.,J AmGeriatr Soc1991;39:766-715.Seeman,Med JAust1997;167:404-5中老年男子(PADAM)的可能后果 三、心血管病和胰岛素抵抗（心血管疾病是人类第一杀手，而男性心血管发病比女性提前57年，死亡率比女性高）?睾酮水平低下之男子的心血管病的危险较高1。 冠心病患者血清睾酮水平显著降低，尤其是活性睾酮血中睾酮并不增加冠心病和心绞痛的发病率与死亡率动物实验提示，睾酮水平降低增加动脉硬化的危险?雄激素水平较低可发生较高水平的胰岛素对抗。 男性2型糖尿病病人的游离睾酮水平明显下降，原因是下丘脑-垂体-性腺轴(HPG轴)功能下降2胰岛素的抵抗胰岛素敏感性下降葡萄糖代谢平衡失调对于年龄较大的男子，雄激素水平低下可作为糖尿病的一个预示因子3。 1.Phillips etal1994,Arterioscler Thromb14:701-62.J Morley.Diabetes Reviews.Vol.6.No.119983.Haffner1996,Am JEpidemiol143:889-97中老年男子(PADAM)的可能后果 四、情绪和精神心理方面?“中年危机”(40-50岁)性功能不满意、婚姻破裂、酗酒、易怒、情绪不稳、体能、疑病、担心死亡、工作不称心、自信心下降。 ?中老年男子睾酮低下可引起一般的情绪和认知方面问题。 五、性功能方面?40-80岁之间，男子性兴趣降低，而对没有性也感到满意的人也增加。 ?性活动次数降低5080%，此降低与睾酮水平降低有关1。 1.Schiavi etal1991,Psychosom Med53:363-74.睾酮水平与老年男子性功能的关系?男子随年龄的增长性欲减退，ED患病率增高。 ?MMAS1290例40-70岁问卷调查阳痿总患病率52%；其中完全性阳痿40岁男子为5%，70岁男子为15%。 ?Mulligan老年男子罹患冠心病、糖尿病、神经系统疾病、心理障碍或嗜烟酒者阳痿患病率增高?ED高危人群老龄系统疾病糖尿病占33心血管疾病占25神经系统病脊髓外伤引起的截瘫占8内分泌疾病占6盆腔手术损伤药物治疗抽烟、酗酒、吸毒?Schiavi性欲和夜间自发勃起与F-T(游离睾酮)和Alb-T(白蛋白结合睾酮)相关，与总T无关。 年龄与勃起功能障碍的关系重度ED中度ED轻度ED40506070年龄N=1290Prevalence(%)04048576780604020JUrol1994;151:5461.马萨诸塞男性老龄化研究也就是说与BPH一样，50岁50%，60岁60%，70岁70%，80岁80%或更高中轻度ED年龄关系相差不显，而随着年龄增大，重度ED的发病率差异显著睾酮水平与老年男子性功能的关系?Kalinchenko:xx年西地那非（万艾可）无效者与有效者相比，80前者的睾酮及性欲均明显低于后者（20）70的西地那非无效者睾酮西地那非显著提高性满意度和国际IIEF-5评分，明显增加性接触次数（0.5次/月4次/月）停止服用睾酮后，ED的发生率再次上升?睾酮部分缺乏后，对西地那非反应性下降，睾酮补充疗法可显著提高ED患者对西地那非的反应性睾酮补充疗法可显著提高ED患者对西地那非的反应性睾酮水平与老年男子性功能的关系?Kalinchenko:xx年单用西地那非无效的糖尿病ED患者睾酮水平和性欲明显低于单用西地那非有效的糖尿病ED患者睾酮补充疗法明显提高单用西地那非无效的糖尿病ED患者的血浆睾酮补充睾酮后显著提高西地那非的效果性接触次数明显增加?睾酮补充疗法联合西地那非明显提高单用西地那非无效的糖尿病ED患者对西地那非的反应性单用西地那非无效的糖尿病ED患者对西地那非的反应性这些是初步研究，是否如此，利与弊，还需大家共同参与研究PADAM的诊断?PADAM的常见临床表现?临床生物化学证据PADAM的诊断?与PADAM有关的常见临床表现血管疏缩症状潮热、出汗(阵汗)、心悸、头晕自觉发热而体温不高问家人热不热热时伴出汗无缘无故心慌头晕精神心理症状健忘、焦虑不安、抑郁、恐惧恐慌感、对以前喜欢做的事情失去兴趣、缺乏自信、注意力不集中、效率降低、思维能力、自我感觉不良等认知和情绪异常越来越爱忘事记忆力减退烦躁不安易发脾气无缘无故的恐慌听不了一些有不良后果的事情你别说了你别说了有时自感有可能精神崩溃老想以后的事担心以后会怎么样会发生什么事情而对以前喜欢做的事情失去了兴趣缺乏自信难以集中注意力爱走神不能工作什么事也不想干对上述情况都明白就是控制不住有人说他是不是患了神经衰弱他说“别说别说”PADAM的诊断?与PADAM有关的常见临床表现生理体能症状失眠、倦怠、食欲不振、骨骼与关节疼痛男性气概精力和体能、肌量和肌力皮肤萎缩体毛脱落腹型肥胖睾丸萎缩至11ml以下入睡难易醒多梦走路稍多即累没有胃口性方面的症状性欲、性兴趣降低、性活动、勃起功能、性高潮质量、射精无力、射精量?据临床生物化学证据Bio-T低于正常下限（79am采血，测定23次）中老年男子部分雄激素缺乏自我评价表症状总是(3分)经常(2分)有时(1分)没有(0分)总分体能症状1全身乏力5提示异常2失眠3食欲减退4骨骼和关节疼痛血管症状5潮热6多汗（阵汗）7心悸精神心理症状8健忘4提示异常9注意力不能集中10恐慌感（无缘无故地）11烦躁易怒12对以前喜欢做的事情失去兴趣性功能症状13对性生活失去兴趣（性欲）8提示异常14对有性感的事物无动于衷15晨间无自发性勃起16性交不成功（勃起不坚）17性交时不能勃起AMS问卷总分的评价如下总分17262736374950症状严重程度无轻度中度重度总分17262736374950症状严重程度无轻度中度重度总分LOH(PADAM)自我评估表“体能症状积分”+“血管舒缩症状积分”5分，提示有PADAM或“精神心理症状积分”4分，提示有PADAM或“性功能症状积分”8分，提示有PADAM中老年男性雄激素缺乏问卷1.您注意到自己性欲降低吗？2.您感觉力不从心吗？3.您觉得肌肉力量及耐久力不如从前吗？4.您的体重下降了吗？5.您的生活的乐趣不如从前吗？6.您感觉悲伤或脾气暴躁吗？7.您的勃起强度不如从前吗？8.您最近觉得在体育运动方面大不如前了吗？9.您晚餐后便觉得困倦吗？10.您最近的工作表现有所下降吗？注释第1问及第7问及其他任意三问“是”者为阳性结果。 睾酮水平减低的界限值(欧洲)?血清总睾酮（TT）11nmol/L?血清游离睾酮（FT）0.25nmol/L?生物可利用睾酮（BioT）5nmol/L（以上是欧洲的标准是否适合中国有待研究）Venmeulen A,etal.J ClinEndocr-Metab1999,84:3666临床生物化学证据?总睾酮并不能准确地反映与年龄相关的生物活性睾酮的下降，只能作为诊断的参考依据；?中老年男子部分雄激素缺乏综合症(PADAM)的诊断最好的指标是生物可利用睾酮（BioT）及计算游离睾酮（FT）；?测量时间上午810am?实验室诊断PADAM时，睾酮水平应低于青年男子的正常水平（3039岁，mean2SD）结论?40岁以上的男子中，相当一部分的人会由于睾酮水平部分降低而患有“中老年男子部分雄激素缺乏综合症(PADAM)”?中老年男子睾酮水平部分下降会导致心血管疾病风险增加，骨密度下降，身体组成改变，性功能下降及情绪改变?PADAM可以通过PADAM诊断量表判断并由血浆睾酮加以确认，BioT是最好的临床生物化学证据PADAM的治疗?睾酮补充治疗?中医辩证治疗?中医治疗综述简介PADAM的西医治疗-睾酮补充治疗?指征临床症状加上血浆T水平降低?年龄如无禁忌症，年龄不是睾酮补充治疗TST的限制因素(不是80岁就不用了,该补还应补)?医生对PADAM的知识和每种睾酮制剂的优缺点需有充分的了解?警示TST以提高到和维持血浆T在生理范围为原则，超生理水平应避免Morales A&Lunenfeld B.Aging Malexx,4:151睾酮补充治疗(TST)通过外源性补充睾酮，使其达到正常生理浓度，从而消除由于部分睾酮缺乏而导致的生理变化及临床症状T TST目标?提高性欲改善勃起功能?纠正心理或情绪障碍?增加肌肉容量，恢复体能?保存骨量，预防骨折?减少心血管事件危险TST对老年男子各种指标的影响（正作用研究）骨密度增加改善性腺功能低下状态也同时改善骨胳的密度保护全身骨胳的完整性肌肉量增加肌肉蛋白合成增加肌肉体积增大与力量增强肌力增加尤其是手握力和腿阻抗运动改善造血功能经过30年的无数研究我们认识到雄激素在治疗贫血和骨髓造血障碍方面的益处性腺功能低下的男子和老年男子Hb较低雄激素替代后Hb恢复正常但是红细胞增多症仍然是雄激素疗法的并发症之一这对老年男性会带来严重后果，会增加血粘度，导致中风，增加心脏的后负荷；许多医师认为当Hb增多达到51时应减少用药量；达到54时应停止用药TST对老年男子各种指标的影响（正作用研究）?少身体脂肪减少横断面腹部直径由27.0cm下降至24.6cm减少2.4cm相当于周长减少7.5cm或腰带减少3个眼提示雄激素诱导腹部脂肪的减少，因为雄激素受体出现在脂肪细胞上，雄激素可导致脂肪分解，直接影响脂肪代谢TST对老年男子各种指标的影响（正作用研究）?精神情绪感到精力旺盛睡眠得以改善负性情绪(悲伤抑郁焦虑易怒)减少正性情绪(友善乐趣)增多?输入葡萄糖后增加了胰岛素敏感性空腹血糖下降?改善性欲勃起射精?认知能力(语言流利语言记忆立体记忆定向能力)小样本短期研究初步认为有改善作用（尚存在争论）?临床症状缓解是TST疗效判断的主要标准，睾酮水平的变化只是次要标准，中医治疗亦是如此。 TST对老年男子各种指标的影响（负面影响研究）?国外对本药的安全性进行了3年的研究，观察生理范围内的高浓度睾酮与下列情况的关系，性腺功能低下男子接受睾酮补充治疗后的结果，如下?前列腺体积增加睾酮低下患者用药前，前列腺小，用药后体积增大但与睾酮正常者(同龄)服药后的体积增大无显著性差异，即睾酮低下患者用药后体积增大，但未超过睾酮正常者即前列腺体积增加到同龄水平即不再增加对前列腺生长而言DHT是主要的雄激素TST对老年男子各种指标的影响（负面影响研究）?前列腺特异性抗原(PSA)水平没有增加虽然雄激?素会增加前列腺的临床进程，但应用雄激素未增加前列?腺癌的发病率没有证据显示会增加患前列腺癌的风险?但需密切监测?尿流率未见减少残余尿稍多几毫升?血脂无变化这样动脉粥样硬化发病率未见增高未增?加心血管疾病危险性（尚存在争论）正面影响报告-总?脂低密下降，高密HDL无变化或只有很小降低超生理剂量会降低HDL负面影响报告-HDL下降，低密升高?结论国外研究相对安全TST治疗的禁忌症?绝对禁忌前列腺癌乳腺癌BPH（前列腺增生）伴重度排尿障碍?相对禁忌血红蛋白高于51睡眠呼吸暂停综合征心律失常BPH伴中度排尿障碍安特尔新剂型安特尔?Testocaps?的临床特性?一种治疗睾酮水平不足的新型口服十一酸睾酮制剂安特尔（十一酸睾酮）的特性?十一酸睾酮(TU)是天然雄激素睾酮的酯化物?TU可用来治疗睾酮水平不足所引起的症状?TU是唯一口服有效的睾酮酯化物?自1978年以来，口服TU已在约100个国家中使用?TU的结构式:OOHHC CCCCCCCOH安特尔?Testocaps产品特性?橙色,透明,软胶囊?有效成分为40毫克的十一酸睾酮，溶解于油酸?室温保存，贮存期3年?8粒/板，推挤式，便利式泡包装?每盒16粒胶丸?xx年10月问世，逐步在全球各地取代安特尔?食物对安特尔?Testocaps?生物利用度的影响结论:?十一酸睾酮，安特尔?Testocaps?的有效成分，在空腹状态下吸收较差1?与膳食一起服用安特尔?Testocaps?能显著加强睾酮的生物利用度1?安特尔?Testocaps?的有效吸收只需要19克脂质(一顿普通的西方食谱所含脂质为80-120克/天)1,2?高脂膳食不会进一步增加安特尔?Testocaps?安特尔?Testocaps?必须在正常用餐后服用，以确保其有效吸收11Bagchus etal.xx;2Charman,2000安特尔?对内分泌阳痿病人的游离睾酮和性生活的影响对内分泌阳痿病人的游离睾酮和性生活的影响Carani etal.Arch SexBehav1990;19:223-234*p0.01versus notreatment andplacebo0FT6.6ng/100ml FT6.6ng/100ml5101520ng/100mLFree testosteroneSexual actsper week5.04.92.6*1.00.91.300,511,522,53No treatmentPlacebo Andriol未治疗安慰剂安特尔游离睾酮每周性行为安特尔?对性腺机能低下男性的性意念和性唤起的剂量依赖效应对性腺机能低下男性的性意念和性唤起的剂量依赖效应OCarroll etal.ClinEndocrinol1985;23:527-538Significance levelfrequency ofsexual thoughts:p0.01Significance levelsexual arousal:p0.01-75No treatment40mg80mg120mg160mg-50-250255075(%)Sexual thoughtsArousal安特尔?对前列腺的影响对中年男性进行的个月的每天mg十一酸睾丸酮（TU）替代治疗24.622.127.622.10102030Andriol PlaceboHolm?ng etal.Prostate1993;23:99-1060.960.461.040.5200.511.52Andriol Placebo前列腺体积(mL)血浆PSA(?g/L)*p0.01versus baseline*151722190102030Andriol PlaceboHolm?ng etal.Prostate1993;23:99-1062402204203xx00xx00400500Andriol PlaceboPeakurinary flow(mL/sec)Urinary volume(mL)*p80个国家)?无肝脏毒性?新剂型贮存条件简单?治疗费用低(160元/月)?国家医保产品TST治疗的各种方法?口服剂十一酸睾酮治疗剂量120240mg/d，?维持量为40120mg/d，分次餐后服。 ?80mgBid和80mgTid差不多，故选前者?单剂量100mg6h达峰Cmax=35nmol/L10h恢复到基础水平40%在24h内从尿排出，生物利用度7%，160mgTu含T100mg，身体利用量为7mg相当于1个正常人1天产量TST治疗的各种方法?口服剂?服用十一酸睾酮时注意?1.一定要餐后服用，否则血中T上不来；?2.西方人早餐面包黄油鸡蛋牛奶，国人最好鸡蛋牛奶后服用，咸菜、馒头、稀粥后服用可能白吃药；?3.冰箱保存3个月。 （改进型制剂更加稳定室温1530度可保存3年）治疗剂量时，副作用很小，没有肝脏毒性。 TST治疗的各种方法?针剂注HCG5000u肌注4872h内T水平升高1倍，?即可用；如果达不到，用了也没用。 改TST。 ?睾酮皮肤贴片尚未进入中国市场，贵。 ?阴囊睾酮贴剂贴与阴囊皮肤?非阴囊睾酮贴剂贴与其他皮肤处?睾酮埋植剂睾酮皮肤贴剂的药理特性剂量和表面积释放速度达峰时间应用时间贴用部位用法不良反应率阴囊贴剂剂量和表面积释放速度达峰时间应用时间贴用部位用法不良反应率阴囊贴剂10mg(40cm2)或15mg(60cm2)4mg/d或6mg/d无吸收增强剂2-4h早晨阴囊（需剃毛）每日一贴搔痒早晨阴囊（需剃毛）每日一贴搔痒7%局部不适4%非阴囊贴剂12.2mg(37cm2)5mg/d有增强剂8h睡前躯干或四肢每日一贴搔痒睡前躯干或四肢每日一贴搔痒37%红肿反应12%TST的注意事项?在启动睾酮治疗之前，所有病人都必须接受临床症状、直肠指检、血清前列腺特异性抗原(PSA)的检查，PSA应该低于3ng/ml。 随访第1年的第 3、6及12月，以后每年一次。 检查还包括血HB、血RBC、心律、肝功能、血脂。 ?以上正常者可以继续治疗每年常规检测RBC肝功能血脂。 ?轻度的良性前列腺增生是睾酮治疗相对，但不是绝对禁忌症。 ?有一些或没有尿道阻塞症状的PADAM病人可能适合接受睾酮治疗;但晚期尿道阻塞的病人就不适合接受睾酮治疗。 ?伴有良性前列腺肥大的性腺机能低下病人，建议在睾酮治疗时加入5-还原酶抑制剂，或者使用不能还原成DHT的睾酮制剂。 TST治疗?如果具有潜在的或明显的睾酮缺乏症状,而且晨间水平低于12.0nmol/l,可以考虑使用睾酮补充治疗(Testosterone SupplementTherapy,TST)?或者是使用男性更年期评价表进行自我评价,然后进行诊断性TST,即:3T试验诊断性的睾酮补充治疗?验3T试验诊断性的睾酮补充治疗睾酮治疗前睾酮治疗期间(4周后)睾酮治疗后(3月后)治疗前后量表各项症状积分如果有明显改善，即可初步诊断为LOH，排除禁忌症后，即可推荐长期服用十一酸睾酮对PADAM患者的临床症状的影响?疗效在一项研究中,以每天80毫克(2粒)安特尔?治疗男子更年期症状治疗男子更年期症状,结果如下:?第一个月内,睡眠得以改善,情绪逐渐提高,注意力集中?第 二、三个月,性欲增加,性活动增多?以后的时间内,症状持续改善Romannei Retal,Italiana diEndocrinologia1978;11:77988睾酮补充疗法的疗效(N=32,年龄40岁,治疗时间12个月)治疗前治疗后PPADAM总评分21120.001体能+血管舒缩症状920.001精神心理症状1030.001性功能症状1270.05抑郁总评分56300.001邓庶民,中国男科学杂志xx;17 (5):3578安特尔?对LOH患者身体组成的影响十一酸睾酮160毫克/天治疗中年肥胖男性8个月M?rin etal.Int JObesity1992;16:991-997?通过测量仰卧时床面和腹部最高点之间距离来测定腹部直径?通过CT测量得出，使用安特尔?身体总体脂肪及内脏脂肪都明显减少?治疗后腹部矢向直径从27.0厘米减少至24.6厘米(p0.01),而安慰剂组无变化安特尔?对LOH患者身体组成的影响十一酸睾酮160毫克/天治疗中年肥胖男性8个月腹部直径变化2.4厘米相当于腹围变化厘米相当于腹围变化7.5厘米或腰带移动厘米或腰带移动3个孔M?rin etal.Int JObesity1992;16:991-997安特尔?对LOH患者症状的影响十一酸睾酮120毫克/天治疗肥胖糖尿病男性3个月疲劳评分失眠神经紧张*P0.05vs.未治疗未治疗?P0.05vs.治疗前治疗前*?*?*?Boyanov etal.Aging Malexx;6:1-7安特尔?对健康和精力的影响十一酸睾酮160毫克/天治疗中年男性8个月M?rin etal.Int JObesity1992;16:991-997P0.05%男性汇报主观健康改善P0.10%男性汇报主观精力改善安特尔?对前列腺的影响十一酸睾酮160毫克/天治疗LOH男性12个月PSA水平变化(ng/L)国际前列腺症状评分变化(IPSS)安特尔(N=39)安特尔(N=39)安慰剂(N=37)安慰剂(N=37)N.S.P=0.47Wittert etal.JGerontolxx;58A:618-625N.S.P=0.25安特尔?对前列腺的影响十一酸睾酮160毫克/天治疗中年男性8个月Holm?ng etal.Prostate1993;23:99-106尿流量峰值(mL/sec)尿量(mL)*p0.01vs治疗前*安特尔?对更年期相关的心理影响?男性更年期相关的心理状况经常导致老年抑郁症，表现除心情不好、情绪低落外，更多表现是身体的不适，如食欲减退、睡眠不好、胸闷等，常伴有情感症状向躯体症状转化的倾向，有显著的躯体不适症状占全部患者总数的70%以上，患者常常认为是躯体疾病而反复到医院就诊。 ?研究发现血睾酮偏低的男性抑郁症状表现明显，并且有不同程度的性腺功能低下症状(如勃起功能障碍)，采用雄激素安特尔?补充治疗后各项指标均有较大改善。 TST的安全性?A casecontrol longitudinalstudy?166例前列腺癌;?对照组300人;?随访24年;?测定二组的性激素水平;?结论:睾酮,性激素结合球蛋白(SHBG)与前列腺癌的发生之间没有必然关系与前列腺癌的发生之间没有必然关系Heikkila etal,Cancer1999;86 (2):3125前列腺癌的发生与睾酮及SHBG的关系Mohr etal,Urologyxx;57 (5):9305?Massachussets MaleAging Study?1576名男性?10年随访观察:1987-1997?70人诊断为前列腺癌?结论:前列腺癌的发生与激素因素没有必然关系前列腺癌的发生与激素因素没有必然关系(testosterone,DHT,estradiol)激素与前列腺癌发生之间的关系肝功能指标正常值1年5年10年碱性磷酸酶100757174-谷氨酰转移酶30151317SGOT(AST)(U/I)5-15898SGPT(ALT)(U/I)5-159910胆红素(micromol/l)9999LDH(U/I)175118125116甲胎蛋白(pg/l)50505050肝功能指标正常值1年5年10年碱性磷酸酶100757174-谷氨酰转移酶30151317SGOT(AST)(U/I)5-15898SGPT(ALT)(U/I)5-159910胆红素(micromol/l)9999LDH(U/I)175118125116甲胎蛋白(pg/l)50505042%，血小板600000）、睡眠窒息等副作用的病史；?以及，如果没有发现前列腺特异性抗原（PSA）显著增高。 ?这些病人每年必须接受一次直肠指检和PSA、血脂、红血球和血清钙检测?下列情况必须立即停止使用睾酮，如果检查是发现PSA增高了2.0ng/ml，如果两年内PSA增加了0.75ng/ml如果在一年内PSA增加了20%以上糖尿病患者勃起功能障碍?男性糖尿病患者勃起功能障碍(Diabetic ErectileDysfunction，DED)发病率高，是非糖尿病患者的36倍，严重影响其生活质量，临床上应予足够的重视?。 DED患者常合并部分雄激素缺乏(Partial AndrogenDeficiency oftheAgingMale，PADAM)，因此5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂万艾可治疗DED有效率仅51?文资料表明，对伴低睾酮水平的糖尿病ED患者，将安特尔与万艾可联合应用，可明显提高对万艾可的药物疗效，改善阴茎的勃起功能，且安全性能好；安特尔价格适中，服用方便，值得临床推广应用。 ?另外，对已确诊或怀疑前列腺癌和乳腺癌的患者，应禁用安特尔。 PADAM中医辩证治疗?男子五八