华法林基因型与临床用药PPT课件.ppt

华法林基因型与临床用药 1 华法林简介 华法林 warfarin 是最常用的治疗和预防血栓栓塞性疾病的口服抗凝药物 全球有数百万患者在使用华法林 临床上对于华法林抗凝疗效的判定 是以凝血酶原时间国际标准化比值 PT INR 简称INR 为标准 不同疾病有不同的目标INR值范围 即治疗窗 虽然华法林的疗效明确 但是由于其剂量范围 治疗窗 窄 个体剂量变异大 华法林的剂量调整尤为困难 华法林应用不当是美国食品药品监督管理局 FDA 最常见的不良事件之一 也是急诊室就诊的最常见原因之一 如何尽快确定华法林剂量 缩短调整周期 避免或减少出血 栓塞等严重并发症 一直以来是安全合理使用华法林的重点和难点 影响华法林剂量的因素众多 其中遗传因素作用尤为突出 2 华法林使用的问题 治疗窗窄 有效治疗浓度2 2 0 4 g mL 个体化差异大 药物起效和失效缓慢 需要频繁调整药物剂量 凝血酶原时间 PT 和国际标准化比值 INR 国际标准化比值 INR INR patientPT meannormalPT ISIINR2 0 3 0需要频繁检测INR并调整剂量大大阻碍了华法林临床使用的易用性 确定华法林剂量需要数周时间 而不良事件高发期在30 60天 3 INR最佳范围 INR 临床事件 抗凝 出血 药物 药物 2 0to3 0 治疗窗 4 4 基因型相关指南 影响华法林剂量的因素众多 其中遗传因素作用尤为突出 常见的遗传变异CYP2C9 VKORC1 CYP4F2等 以及已知的非遗传因素可解释大约50 的华法林剂量个体差异 2011年 基于各种族人群的数据 立足于全球应用的角度 国际精准用药指南的权威发布机构 临床药物基因组学实施联盟 CPIC 发布了遗传药理学指导华法林剂量指南 1 2017年2月 基于对华法林所有基因相关文献的系统评价 CPIC更新了2011版遗传药理学指导华法林剂量指南 2 将影响华法林剂量的基因由2011年的CYP2C9和VKORC1 扩增至CYP2C9 VKORC1 CYP4F2和CYP2C基因簇 rs12777823 此外 这一更新的指南包含了针对成人和儿科患者的建议 5 华法林简介 华法林制剂是一种消旋混合物 由 华法林和S 华法林等比例构成 其中S 华法林的抗凝活性是 华法林的3 5倍 提供华法林制剂70 的抗凝活性 起主要的抗凝作用 华法林在体内主要由细胞色素氧化酶 CytochromeP450 CYP 家族成员代谢 但具有构象选择性 研究表明 华法林主要由CYP1A2 CYP3A4和CYP2C19代谢 而抗凝作用更强的S 华法林85 以上经由CYP2C9代谢转化为无活性的6 和7 羟化产物 6 VKORC1 7 细胞 细胞核 染色体 人类基因组 8 基因 9 DNA与染色体结构 DNA分子 chromosome 碱基 A T G C DNA碱基就核苷酸的含氮碱基为腺嘌呤A 鸟嘌呤G 胞嘧啶C及胸腺嘧啶T四个 RNA还有个尿嘧啶U 甲基化即得胸腺嘧啶T A T配对 G C配对为结构基础的不同排列组合产生千变万化的蛋白质 类似生命的密码 10 蛋白质2 蛋白质1 非编码区 非编码区 基因1编码区 基因2编码区 11 单核苷酸多态性 SNP 是指在基因组上单个核苷酸的变异 包括置换 颠换 缺失和插入 从理论上来看每一个SNP位点都可以有4种不同的变异形式 但实际上发生的只有两种 即转换和颠换 二者之比为2 1 SNP在CG序列上出现最为频繁 而且多是C转换为T 原因是CG中的C常为甲基化的 自发地脱氨后即成为T 一般而言 SNP是指变异频率大于1 的单核苷酸变异 在人类基因组中大概每1000个碱基就有一个SNP 人类基因组上的SNP总量大概是3 106个 12 2020 4 9 13 单核苷酸多态性 SNP 是最常见的基因变异 至少1 的人群 绝大多数人群 共有序列 GtoC SNP位点 变异的序列 最常见的基因变异SNP 13 14 基因检测报告 2017CPIC遗传药理学指导华法林剂量指南规范了华法林各基因 SNP位点实验室报告的形式和诠释CYP2C9基因型采用星形 等位基因命名法 并诠释预测的代谢表型 VKORC1基因型采用c 639G A 或相关的1173C T rs9934438 基因型 如 G A 并诠释华法林的敏感性 CYP4F2基因型检测CYP4F2 3变异 c 1297G A p Val433Met rs2108622 采用核苷酸 如G A 氨基酸 如Val Met 或星形 等位基因 1 3 报告检测结果 并解释与华法林剂量的相关性 CYP2Crs12777823通常采用基因型 例如 G A 报告 并解释与华法林剂量的相关性 15 16 CYP2C9和VKORC1基因检查结果 17 华法林抵抗 华法林抵抗指少数患者需服用显著高于常规剂量华法林才能达到目标国际标准化比值 internationalnormalizedratio INR 治疗范围 甚至无法达到目标INR的现象 华法林抵抗可分为遗传性抵抗和获得性抵抗两类 或分为药代动力学抵抗和药效动力学抵抗两类 18 基因型的人种差异 19 CYP2C19基因型检测报告 20 CYP2C19基因型检测报告 快代谢 中代谢 慢代谢 21 22 携带CYP2C9 2 3基因型的患者使用华法林更容易出现出血事件 因此需要的华法林剂量较小 VKORC1 1693AA 1173TT 基因型患者需要的华法林剂量显著低于 1639GA或GG 1173TC或CC CYP2C9 VKORC1如何调整剂量 要记得 23 24 华法林钠 Coumadin 药品说明书中给出根据CYP2C9和VKORC1基因型可供选择的华法林初始剂量 基因型预测起始剂量 25 综合数学模型预测起始剂量 国际华法林药物基因组学联合会 TheInternationalWarfarinPharmaeogeneticsConsortium 通过大量数据 制订了华法林的剂量运算法 比前面更精细 精确 它明显优于传统的固定剂量方案 联合会由4大洲9个国家的21个研究组组成共搜集5700例使用华法林治疗的病人 其中5052例INR值在2到3之间的用于本研究的数据分析 26 改进后的综合数学模型预测起始剂量 http www WarfarinDosing org华法林在线剂量计算网址 27 华法林更换 对于非非洲裔成人患者的建议 1 根据本指南推荐的华法林稳定剂量预测模型计算华法林剂量 GAGE模型或IWPC模型 包括VKORC1 1639G A CYP2C9 2和 3基因型信息 携带CYP2C9弱代谢 如 CYP2C9 2 3 3 3 或华法林敏感性增加 VKORC1 1639A A 并CYP2C9弱代谢基因型的患者 可以考虑更换口服抗凝药 该建议的大部分文献数据来自欧洲和亚洲血统人群 其他非非洲人群数据结果也一致 推荐等 强烈推荐 A 28 此外 这种检测还有没有其他应用方式 29 30 华法林用药未来模式 CYP2C9 VKORC1基因检测 华法林初始剂量计算 INR监控 调整维持剂量 快速确定华法林剂量范围 保证疗效 减少出血风险 用药3 5天后首次验血 初期每周2次 稳定后每月1次 31 32 华法林基因型与临床用药 遗传药理学指导华法林剂量最大的潜在益处是在华法林治疗早期 治疗开始前或治疗早期 纳入遗传信息指导华法林剂量可能缩短INR达标时间 增加TTR 减少华法林初始治疗期间剂量不足或过量用药 从而降低出血和血栓栓塞事件风险 但是 遗传药理学指导华法林剂量获益和风险并存 使用遗传信息指导剂量可能会提供假安全性和导致INR监测不足 例如非洲血统人群错误地仅依据CYP2C9 2和 3遗传信息指导华法林剂量 遗传药理学指导华法林剂量可能会增加过度用药或不足的风险 特别是携带罕见或未经验证变异的个体被默认为 野生型 虽然有大量证据表明CYP2C9 VKORC1和华法林剂量相关 但随机对照临床试验并未一致显示基因指导的华法林剂量疗效的优越性 尽管在合格的实验室中进行基因分型是可靠的 但也存在基因型或基因型报告错误的风险 这种错误可能会对健康产生长期的不良影响 33 华法林基因型与临床用药 遗传药理学指导华法林剂量存在一定的局限性 当前华法林剂量预测模型的目标INR多为2 0 3 0 当用于其他目标INR范围时存在预测剂量的不确定性 提示在选用华法林剂量预测模型时一定要关注模型的目标INR 有些患者的基因检测可能没有获益 包括那些已经接受华法林长期治疗 剂量