4 中药缓释释药技术及设备.doc

4中药缓释释药技术及设备缓控释制剂是药物与缓控释辅料，通过一定的方法制备来达到缓控释作用，4.1中药缓释固体分散技术固体分散技术是将药物高度分散于载体中，形成一种以固体形式存在的分散系统的方法，得到的药物-载体固体分散物称为固体分散体。以水不溶性聚合物、肠溶性材料、脂质材料为载体制备的固体分散体，不但具有提高生物利用度的作用，而且具有延缓药物释放和延长药效的作用。水溶性药物及难溶性药物均可用固体分散技术制得缓控释制剂，选择适宜的载体及用量配比，可获得理想的缓控释释药系统。缓控释固体分散体常用的载体有乙基纤维素、蜡脂、Eudragit等。常用的制备方法有熔融法、溶解法、熔融-溶解法。4.1.1熔融法熔融法是将载体加热熔融后，加入药物搅溶，或者将药物与载体混匀后，用水浴或油浴加热至熔融，然后将熔融物在剧烈搅拌下，迅速冷却成固体或直接灌注胶囊后冷却。本法简单，但不适用于不耐热的载体及药物。如：炔诺酮固体分散体，即将药物与胆固醇混合加热熔融，熔融物与乳糖混合填入明胶囊，脂质载体降低了药物的溶出速率，从而延缓药物的释放，达到缓释作用。唐翠1等采用熔融法制备对乙酰氨基酚缓释微丸，将药物与固体石蜡、单硬脂酸甘油混合，加热至熔融，剧烈搅拌，冷却，过筛，得到体外具有较理想释药行为的缓释微丸。1唐翠等,熔融法制备对乙酰氨基酚缓释微丸.中国医药工业杂志.2000,31(1):12尔艳2等用熔融高速搅拌法制备氢氯噻嗪缓释微丸, 通过对处方和工艺进行优化和筛选，结果以固体石蜡和单硬脂酸甘油酯为粘合剂，在64、700rmin条件下操作，成粒子后再加入少量固体石蜡和钙盐，继续搅拌，降温整粒8min可得圆整的缓释微丸，12小时释药达70%以上,有较好的缓释作用。2尔艳等,熔融高速搅拌法制备氢氯噻嗪缓释微丸.沈阳药科大学学报.2001,18(4):2474.1.2溶解法 溶解法又称共沉淀法或共蒸发法，是将药物与载体同时溶于有机溶剂中或药物与载体分别溶于有机溶剂中后混合均匀，然后蒸发除去溶剂或采用喷雾干燥法而得到固体分散体的方法。本法适用于热不稳定或易挥发的药物，但成本高，往往有有机溶剂残留。如：李国栋3等用溶解法制备青蒿素固体分散物，选择III号丙烯酸树脂作为载体，先将载体和药物分别按一定比例溶于无水乙醇，再将药物溶液与载体溶液在不断搅拌下充分混合均匀。用旋转蒸发仪蒸去部分溶剂，待混合物呈粘稠状态后，将其转人真空干燥箱内真空干燥观，取出粉碎过筛，即得。体外溶出实验表明，青蒿素缓释固体分散体的体外溶出时间明显延长，溶出度明显提高，为原料药的5倍以上。3李国栋等,青蒿素缓释固体分散物的制备及体外溶出研究,解放军药学学报.2000,16(1):15 毛磊4等用喷雾干燥法制备吡哌酸缓释微囊，用乙基纤维素作囊材，硬脂酸作阻滞剂，制备的微囊能明显延缓药物的释放。家兔体内药物动力学研究结果表明，与片剂相比，吡哌酸微囊口服后，血药浓度维持时间较长。4毛磊等,喷雾干燥法制备吡哌酸缓释微囊,中国医药工业杂志,1993,24(9):3944.1.3熔融-溶解法熔融-溶解法是将药物用少量的有机溶剂溶解后与熔融的载体混合均匀，蒸去有机溶剂，冷却固化制得固体分散体的方法。本法受热时间短，适用于热稳定性差的药物。例：4.2中药缓释包衣技术制备缓控释制剂可采用多种方法 ，而包衣技术是最古老、最常用、最有效的方法之一。随着高分子材料科学的发展，新的具有各种性能的聚合物材料不断被引用到药剂学领域，新的包衣设备与技术推动了新剂型的研究与发展。包衣技术逐渐从一种工艺技术发展到定量化控制的过程，从而确保缓控释制剂的释药特性及批间的稳定性。缓释包衣材料多为高分子聚合物，大多难溶于水或不溶于水，水分子可以通过，有较好的成膜性和机械性能。如：醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、交联海藻酸盐、肠溶材料等。目前，水性包衣技术正在口服缓控释制剂中推广应用，该技术以水为分散介质，消除了有机溶剂所带来的有毒性、安全性等问题。缓释包衣与薄膜包衣实质上是相同的，可用包衣锅滚转包衣法、空气悬浮流化床包衣、压制法包衣等。4.2.1滚转包衣法滚转包衣法是药物粉末、颗粒、小丸或片芯在包衣锅中，借助包衣锅转动产生的离心力不断翻转，将包衣液喷在翻转的药物上，使之在其表面形成一层均匀的薄膜。包衣法可在传统的常规包衣锅进行，近年来，锅包衣设备有了许多改进，如：Freund 档板式，在包衣锅内部装上特殊档板，增加药物在锅内的翻动；高效包衣锅，在锅壁上开有数千个孔径约1.5mm的小孔，热空气通过小孔吹入锅内，使热量充分利用，缩短包衣时间，高效包衣锅仅适用于片剂包衣；埋管式喷雾包衣锅，是在普通包衣锅底部装有通入包衣溶液、压缩空气和热空气的埋管，仅适用于以水为分散介质的包衣液，可用于小粒子的包衣，为连续操作，可提高包衣效率；最近全自动包衣锅已问世，由程序控制包衣全过程。徐惠南5等滚动包衣法制备磷酸丙吡胺缓释片，以淀粉、糖粉等常规辅料将磷酸丙吡胺压成直径为11mm的片芯，将片芯置于包衣锅内，用乙基纤维素及附加剂配成的包衣液进行包衣，所得包衣片有较好的缓释作用，释药时间达12小时。5徐惠南等,中国医药工业杂志.1991(查文章名及刊号)4.2.2流化床包衣法流化床包衣法又称悬浮包衣法，是借助急速上升的空气流使药物粉末、颗粒、小丸、片芯在包衣室内悬浮流动，上下翻动，同时将包衣液喷入流化床并雾化，在药物表面形成一定厚度的膜，同时通入热空气迅速干燥的包衣方法。目前常用的缓释包衣流化床有：顶喷造粒和包衣两用的流化床；底喷包衣流化床；旋转式流化床。悬浮包衣具有以下特点：可以自动化，连续操作，进料和出料不需要停止操作，速度快；在密闭容器中进行，劳动条件好；操作时流化床温度易于控制并能快速达到等温条件。货芬6等用挤出造粒、气流包衣法制备头孢氨苄缓释胶囊，将淀粉、糊精过80目筛后用2HPMC制粒，过18目筛制得软材，置挤出装置中，制得柱状颗粒，于600C干燥4h。所得微粒经磨圆机将切口棱角磨圆。筛去细粉，得到的微粒置包衣装置中，用5丙烯酸树脂的乙醇液包衣即得。货芬6等 挤出造粒、气流包衣法制备头孢氨苄缓释胶囊4.2.3干压包衣法 干压包衣法是用特殊的包衣机，将缓释包衣材料的干颗粒压在片心的外面，形成一层干燥衣的方法。干压包衣机的设备有两种类型：一种是分离式干压包衣机，压片与包衣在不同机器中进行；另一种是联合式干压包衣机，压片与包衣在同一机器中完成。干压包衣法可以避免水分和温度对药物的影响，缓释剂可以压成多层片，生产流程短，劳动条件好，但对设备要求较高，目前应用较少。例：双层片4.3中药缓释微丸成型技术7陆彬 药物新剂型与新技术P294 平其能 微丸（pellet）是一种剂量分散型、直径一般为0.5-1.5mm的球形或类球形的口服制剂，添加缓控释辅料可制得缓释微丸，可装入空胶囊中或压成片剂使用。如“康泰克”缓释胶囊即是微丸制剂。缓控释微丸有以下优点：服用后广泛、均匀地分布在胃肠道，在胃肠表面分布面积大，从而提高生物利用度、减小或消除药物对胃肠道的刺激；微丸剂在胃肠道的转运不受食物输送节律、胃排空的影响；缓控释微丸的释药规律较片剂重现性好，个别微丸对整个制剂的释药行为不严重影响；可将不同释药速率的微丸按比例装成胶囊，以满足不同的需要；由不同微丸组成的复方胶囊，有较好的稳定性，减少药物之间的相互作用；微丸流动性较好，有利于制剂进一步成型。缓控释微丸按释药机制的不同可分为膜控型微丸和骨架型微丸，微丸成型技术可分为旋转式制丸、压缩式制丸、层积式制丸、球形化制丸及液体介质中制丸五大类。4.3.1旋转式制丸旋转式制丸（agitation procedure）技术分为成核、聚结和层结三个过程，第一阶段为药物细粉或药物与辅料的混合细粉在旋转式金属容器随机碰撞形成较大粒子（成核）和随后的聚结，形成较好的丸核；第二阶段粒子磨损或相互碰撞产生的细粉粘在丸核上，随着丸核的转动及核间的相互磨擦，丸核表面棱角消除而形成球状微丸。旋转制丸是研究最多最充分的制丸过程，能实现微丸的工业化生产。由于丸核形成的随机性，使得所得微丸粒径大小分布区域较宽，易形成不规则形状的微丸。例：4.3.2压缩式制丸压缩式制丸（compaction procedure）是用机械力将药物细粉或药物与辅料的混合细粉压制成一定大小微丸的过程，分为加压式制丸和挤压式制丸。4.3.2.1加压式制丸加压式制丸是将药物干粉末、药物与辅料混合的干粉末或干颗粒在一定大小孔径的模具上压制成微丸的方法。与普通压片工艺相似，加压制丸主要是依靠微细粒子之间的范德华力、静电力以及吸附双电层的作用。例：4.3.2.2挤压式制丸挤压式制丸又称为挤压-滚圆制丸，是目前制备小丸剂最广泛应用的方法，是用挤压机与滚圆机联合完成的，分为三个操作单元：造粒 用粘合剂将药物细粉或药物与辅料的混合细粉制成具有一定可塑性的湿润物料或湿颗粒。挤压 将可塑性湿料或湿颗粒经螺旋推进或辗滚等挤压方式挤压成高密度的条状物。滚圆 条状物在离心式球形化机械中打碎成颗粒并搓圆，制得微丸。货芬6等用挤出造粒、气流包衣法制备头孢氨苄缓释胶囊，将淀粉、糊精过80目筛后用2HPMC制粒，过18目筛制得软材，置挤出装置中，制得柱状颗粒，于600C干燥4h。所得微粒经磨圆机将切口棱角磨圆。筛去细粉，得到的微粒置包衣装置中，用5丙烯酸树脂的乙醇液包衣即得。由挤出法制得的微粒呈圆柱形，质地致密、均匀，细粉少。挤出造粒过程中粘合剂的用量甚为重要，因其除粘合作用外，还在软材经筛孔板挤出时起润滑作用。粘合剂用量过多，则颗粒难成形或互相粘结；过少则难以挤出且颗粒粗糙。 货芬6等 挤出造粒、气流包衣法制备头孢氨苄缓释胶囊4.3.3层积式制丸层积式制丸(layering procedure)是药物以溶液、混悬液或干燥粉末的形式沉积在预制成形的丸核表面的过程。分为液相层积法与粉末层积法。4.3.3.1液相层积法 液相层积法是将药物溶解或混悬在溶液中，连续层积在空白丸芯或含药丸核上，直至得到合适的微丸。例：4.3.3.2粉末层积法粉末层积法与传统的泛丸法相似，是用粘合剂将空白丸芯或含药丸核润湿，再将药物干燥粉末或药物与赋形剂的混合干燥粉末加在不断滚动的丸核上，利用液体毛细管力形成沉积层，直至得到大小适宜的微丸。流化床制备微丸的方法即属于粉末层积法，该法具有以下特点：粒径均匀，形状较好；同时可完成混合、起母、成丸、干燥、包衣的全过程，原辅料损失少，生产周期短，成品率高；产品质量易于控制，易于自动化生产。例：(平其能425)4.3.4球形化制丸 球形化制丸(globulation procedure)技术是将药物溶液或混悬液、热熔物喷雾成小雾滴，通过蒸发或冷却作用，形成球形微丸的过程。分为喷雾冻凝法和喷雾干燥法。4.3.4.1喷雾冻凝法喷雾冻凝法是将药物与熔化的脂肪类或蜡类混合物从冷却塔顶部喷出，熔融液滴受冷硬化而形成小丸的制备方法。例：4.3.4.2喷雾干燥法 喷雾干燥法是将药物溶液或混悬液进行喷雾干燥，因液相的蒸发而形成小丸的制丸方法。例：4.3.5液中介质中制备小丸 液中介质中制备小丸是将药物与辅料制成的颗粒置于液体介质中高速搅拌而形成小丸的制备方法。此法成球性好，粒度分布比较集中。分为液中干燥法、球型结晶技术、水中分散法。4.3.5.1液中干燥法液中干燥法是以高沸点的惰性液体为外相（如液体石蜡、甲基硅油等），以含一定药物与高分子材料的低沸点、且与外相不相溶的有机溶剂为内相，加入适量的W/O型表面活性剂，在搅拌状态下，缓缓将内相加入外相，在常压或减压条件下，挥干内相有机溶剂，形成固化微丸，滤出微丸，以环己烷洗涤，减压干燥即得。影响液中干燥法的主要因素有：乳化剂的种类和用量；内外相溶剂；内相高分子材料；搅拌速度；投药量；温度；压力。翟光喜等1 采用液中干燥法制备盐酸丁咯地尔微囊 将乙基纤维京溶于丙酮中，再加入B粉末(过160日筛)，在10以300rmin搅拌20min，所得混悬液加入到含有表面活性剂的液体石蜡个，将体系温度逐渐升至35，保温搅拌一定时间，升温至57，搅拌1h，减压干燥，过滤，所得例：（平其能427）4.3.5.2水中分散法 水中分散法是先将药物细粉分散在熔融的高级脂肪醇、高级脂肪酸和蜡质材料中，再将其分散在热水中，乳化成O/W型乳剂，经冷却，形成固体微丸的过程，适于水不溶性或难溶性药物微丸的制备。其主要影响因素有：药物的性质；载体的性质；表面活性剂；搅拌速度；温度。 例：（平其能430）4.3.5.2球形结聚技术 球形结聚法（spherical agglomerates）是将药物与高分子材料用有机溶剂溶解，在搅拌条件下，倒入蒸馏水中，再滴加架桥剂，在一定温度下，搅拌一定时间，待药物结聚完全后，过滤，干燥制得微丸。分为准乳液-溶剂扩散法（quasi-emulsion solvent diffusion,QESD）和溶剂变换法。该法主要用于结晶性化合物制剂的制备，对于成分复杂的中药，该法应用较少，对于从中药中分得的有效单体，可选用此法制备微丸，其制备方法与机理与化学药品相同，可参照有关专著。再此不再累述。4.4 中药缓释微囊成型技术微型成球技术 微囊（microcapsules）是利用天然或合成的高分子材料将固体或液体药物包裹成粒径为5-250m的微型胶囊，简称微囊。制备微囊的过程为微型包囊技术（microcapsulation），简称微囊化。添加缓控释辅料使微囊长效化，可制得缓控释微囊。中药微型包囊技术开始于20世纪70年代，北京中医药大学率先将牡荆油制成微囊后，压制成微囊片，临床试用效果较好。中药缓控释微囊的研制是近年来开始的，其理论与技术体系的应用与完善还处于不断探索阶段。中药缓释微囊的制备方法分为化学法（界面缩聚法、辐射化学法）、物理化学法（凝聚法、溶媒-非溶媒法、复乳包囊法）、物理机械法（喷雾干燥法、喷雾冻凝法、空气悬浮法、锅包法等）。4.4.1化学法 化学法是指在液相中发生化学反应成囊的方法。目前常采用的有界面缩聚法、乳化缩聚法及辐射化学法三种。4.4.1.1界面缩聚法 界面缩聚法（interface polycondensation method）又称界面聚合法，是先使连续相中的聚合物单体聚集在囊心物与连续相的界面上，然后单体再聚合成膜，或通过交联剂进行缩合反应在界面成膜的方法。界面缩聚法根据缩聚反应的不同可分为二胺或亚胺缩聚法、蛋白质缩聚法、异氰酸酯缩聚法、淀粉衍生物缩聚法、界面薄膜缩聚法和界面中和法六种。界面缩聚法制备微囊一般分三个步骤进行：将药物溶于水相中；在乳化剂存在下加入有机相乳化，形成W/O乳剂；加入连续相，发生缩聚反应生成微囊。例：4.4.1.2乳化缩聚法乳化缩聚法(emulsion polycondensation method )是不需要加凝聚剂，先制成W/O型乳剂，再加化学交联剂固化成囊的方法。唐辉等1采用乳化缩聚法以生物可降解材料明胶为囊材制备缓释阿维菌素明胶微球（AVMGMS），通过均匀实验设计法综合考察3因素(明胶浓度X1、乳化剂用量X 2、搅拌速度X3)和5水平(拟10水平)对工艺的影响。使用均匀表U11(U1110)，去掉最后一行，按照使用表构成试验设计表。将10种条件下制得的微球的包封率(Y1)、平均粒径(Y2)、圆整光滑度(Y3)数据归一化后，以不同权重比得综合评价指标Y，得到优化的处方和制备工艺。采用乳化缩聚法将含药明胶溶液在搅拌下，加入到含有乳化剂的30mL液体石蜡中，置50恒温水浴下，搅拌，乳化10min。将体系降温至5以下，加入6mL甲醛继续搅拌固化60min，以异丙醇30mL脱水搅拌10min，抽滤，用异丙醇、乙醚洗涤，干燥过筛，得类白色微球粉末。按优选处方和工艺制备的AVMGMS，粒径在10200um之间，包封率为68.6一74.1。体外释药规律符合Higuchi方程，AVMGMS的t12是AVM原料药的6.6倍；体外释药研究表明AVMGMS具有明显的缓释作用。 1缓释阿维菌素明胶微球的研制及其体外释放特性4.4.1.3辐射化学法 辐射化学法(chemical radiation method)是利用60Co产生的射线去照射用聚乙烯醇、明胶等聚合物为材料制成的乳状液，使乳滴交联或固化成微球，再将微球浸泡于含药水溶液中，使其吸收药物，干燥后即可得到含药微囊。该法工艺简单，成型容易，因囊材为水溶性材料，仅适用于水溶性药物，其应用受到了一定的限制。例：天门冬酰胺酶微囊的制备。4.4.2物理化学法 物理化学法又可称为相分离法，该法是在液相中成囊，在囊材和囊心物的混合物中加入另一种物质或不良溶剂，使囊材的溶解度降低，自溶液中产生一个新相，而凝聚在囊心物的周围。相分离法的基本工艺可归纳为三步：将药物溶解或分散在高分子材料溶液中，使成混悬液或乳状液；脱水或脱溶剂产生凝聚相；固化成微囊或微球。根据形成新相的方法可将其分为凝聚法、溶媒-非溶媒法、复乳包囊法。4.4.2.1凝聚法 凝聚法（Coacervation）是水不溶性固体或液体微囊化常采用的方法，所用介质为水，为避免凝聚过程中水中离子的干扰，一般用去离子水或蒸馏水。可分为单凝聚法和复凝聚法。4.4.2.1.1单凝聚法单凝聚法（Simple Coacervation）是将囊心物（药物）分散在高分子化合物囊材中，加入强亲水性非电解质（乙醇、丙醇等）、强亲水性电解质（硫酸钠溶液、硫酸铵溶液等）、其它酚类（雷锁辛）和鞣质等，使囊材的溶解度降低，凝聚在囊心物的表面发生相分离而形成微囊的方法。单凝聚过程是可逆的，当形成凝聚的一些条件一旦解除，就会出现解凝聚现象，即已形成的囊膜消失。可以利用单凝聚法的可逆性使凝聚过程多次反复，直到获得满意的微囊，再使其固化为不可逆的微囊。单凝聚法制备微囊的四要素是：囊心物：囊心物可以是固体，也可以是液体，亲水性必须适当，亲水性太强，只存在于水相中，被水包裹，不能成囊，疏水性太强，囊心物既不能混悬于水相中，也不能混悬于凝聚相中，同样不能形成微囊；囊材：单凝聚法常用的囊材有明胶、CAP、卵白蛋白、EC、苯乙烯-马来酸共聚物、海藻酸盐、CMC、PVA等；凝聚剂：强亲水性非电解质如乙醇、丙酮、丙醇等，强亲水性电解质如硫酸钠、硫酸铵、硫酸铝等，其中阴离子起主要作用，常用的阴离子胶凝作用强弱次序为SO42-C6H5O73-（枸椽酸根）C4H4O62-（酒石酸根）CH3CHOO-Cl-；阳离子胶凝作用顺序为Na+K+Pb2+Cs+NH4+Li+；固化剂：固化剂随囊的不同而不同，以CAP为囊材时，当凝聚囊形成后，利用CAP不溶于强酸性溶液的性质，立即将其倾入强酸性介质中固化。当以明胶为囊材时，用甲醛作固化剂，进行胺缩醛反应，使明胶分子相互交联，甲醛的浓度、介质的PH、固化时间对交联度有较大的影响，浓度大、交联时间长、介质PH8-9时交联较完全，如果囊心物在碱性介质中不稳定，可用25%戊二醛、丙酮或戊二醇代替甲醛在中性介质中即可完成交联作用。影响单凝聚法的主要因素有：浓度：浓度越高越易胶凝，当浓度降低到一定程度就不能胶凝；温度：温度降低有利于胶凝，微囊易形成，浓度越高，可胶凝的温度上限越高；电解质：阴离子促进胶联的作用较强，其中硫酸根离子最强，而SCN-则阻止胶凝。例：4.4.2.1.2复凝聚法复凝聚法（Complex Coacervation）是将囊心物（药物）分散在两种具有相反电荷的高分子材料水溶液中，在一定条件下，相反电荷的高分子材料相互交联形成复合物（囊材），溶解度降低，从溶液中凝聚析出制备微囊的方法。构成复凝聚法制备微囊的三要素是： 囊心物：复凝聚法一般适用于不溶于水的药物的微囊化，但药物的表面易被凝聚物所润湿，能混悬于凝聚物中；囊材：最常用的囊材是明胶-阿拉伯胶，另外还有明胶-桃胶、明胶-车前子胶、明胶-CAP、明胶-CMC、明胶-海藻酸盐、明胶-邻苯二甲基化明胶、明胶-乙酰甲基醚马来酐共聚物、明胶-乙酰马来酐共聚物、脱乙酰壳多糖-海藻酸盐、海藻酸盐-聚赖氨酸等。固化剂：多采用甲醛、明矾作固化剂。复凝聚法成囊的机理，以明胶-阿拉伯胶作囊材为例，明胶为两面性蛋白质，在水中可离解为NH3+和COO-，当NH3+的数目等于COO-的数目时的PH为等电点，PH大于等电点时，明胶分子带负电荷，PH小于等电点时，明胶分子带正电荷。而阿拉伯胶在水溶液中仅电离出COO-，带负电荷。明胶与阿拉伯胶混合后，调PH4.0-4.5，明胶正电荷与阿拉伯胶负电荷相等，两者结合成不溶性复合物，凝聚成微囊，明胶分子中的NH2与COOH与固化剂胶联固化为不溶性固体，使囊形得以固定。复凝聚法工艺流程如下：囊心物（固体或液体药物）+囊材（2.5-5%明胶溶液+2.5-5%阿拉伯胶溶液）混悬液或乳浊液5%醋酸溶液50-55凝聚囊稀释液(30-40水,用量为成囊体系的1-3倍)沉降囊37%甲醛溶液(用20%NaOH调PH8-9)10以下固化囊水洗至无甲醛味微囊影响复凝聚法的主要因素有：PH：PH4.0-4.5时，明胶所带正电荷最大，PH值较低时，阿拉伯胶中COOH水解成COO-受到限制，不利于微凝聚囊的形成；囊材的浓度：囊材浓度的影响可用三元相图加以说明。明胶-阿拉伯胶在PH4.5水溶液中的复凝聚三元相图（见平其能P630）例：4.4.2.2溶媒-非溶媒法溶媒-非溶媒法是将药物分散在某一聚合物溶液中，再加入一种对该聚合物不溶的液体（非溶剂），囊材在溶媒中的溶解度降低而产生凝聚现象，引起相分离，凝聚物沉积于囊心物的周围而将其包成微囊或形成微球的方法，称为溶媒-非溶媒法。溶媒-非溶媒法制备微囊的要素有：囊心物：可以是水溶性、亲水性固体或液体药物，但不能溶解于体系中囊材的溶剂与非溶剂中，且不发生反应；囊材：乙基纤维素（EC）、聚乙二醇（PEG6000）、聚乙烯（PE）、聚氯乙烯、聚乳酸（PLA）、醋酸丁基纤维素等；溶媒-非溶媒：一些聚合物的溶媒-非溶媒见表 ？。表 ？一些囊材的溶媒及非溶媒囊材溶媒非溶媒囊材溶媒非溶媒乙基纤维素四氯化碳或苯石油醚聚乙二醇液状石蜡石油醚聚乙烯二甲苯正己烷聚氯乙烯环己烷或四氢呋喃乙二醇或水聚醋酸乙烯酯氯仿乙醇聚乳酸二氯甲烷正庚烷苯乙烯马来酸共聚物乙醇醋酸乙酯苄基纤维素三氯乙烯丙醇橡胶苯丙醇醋酸纤维素丁酯丁酮异丙醚 影响溶媒-非溶媒法的主要因素有：聚合物与溶媒、非溶媒的组成：微囊处方的组成对微囊的形成起决定作用，囊材、溶媒和非溶媒应根据囊心物的性质来选择。囊材应对囊心物有较好的亲和性且稳定性好。温度：宜采用自然降温法，降温过快、过低均易使囊材过快凝聚，囊心物难于被包裹。搅拌速度：搅拌速度太慢，胶凝过程中微囊发生交联，太快，离心力使囊心物附于容器壁。囊心物用量和加入顺序：囊心物用量较少时，囊心物加入顺序对微囊的形成影响不大，用量较大时，囊心物先和囊材混匀后再溶于溶媒中成囊性较好。5附加剂：为避免成囊过程中微囊之间的粘连，常加入附加剂加以克服，一种是粘附剂，可在微囊过程中大量间歇加入，使其粘附在囊壁上形成硬膜，如滑石粉、高岭土或其它硅酸盐等，但不能作为注射剂用，也不能精确控制药物的释放。另一种是修饰剂及稳定剂，通常在开始时加入3-7%，有利于形成单核微囊，也能减少粘连，如聚异丁酯（PIB）、聚乙烯、丁基橡胶等。例：（方言P241）4.4.2.3复乳包囊法复乳包囊法又称液中干燥法、溶剂挥发法，按包囊介质的不同可分为水中干燥法与油中干燥法，目前常用的为中干燥法；按操作方法的不同又可分为连续干燥法、间歇干燥法和复乳法。其中水中干燥法中的复乳法应用较多。即将一种囊材的水溶液的液滴分散于另一种囊材有机相溶液中，形式W/O乳剂，此乳剂再与水相进行第二次乳化制成W/O/W复乳，经常压或减压加热透析除去乳滴中的有机溶剂，即可得到干燥流动的粉末状微囊。复乳包囊法制备微囊的要素有：囊心物：此法适用于稳定的水溶性药物的微囊化，溶解度不宜太大，否则药物会由内水相向外水相扩散；囊材：应为疏水性物质，如乙基纤维素、氯乙烯、苯乙烯等；挥发性溶剂：在水中微溶，溶解度10%，沸点低于100，能溶解囊材，如二氯甲烷、丙酮、乙醚等；连续相：一般为水，为防止初乳转相，有时可加入增稠剂，常用的增稠剂为0.5-5%的明胶、PVA及HPC等水溶液。复乳法的工艺流程如下：囊心物水溶液+囊材有机溶液混合W/O型乳液15冷却，增大水相粘度加入水W/O/W型复乳在一定条件下除去有机溶剂分离、干燥微囊复乳法（W/O/W）法微囊示意图（平其能P632）影响复乳法成囊的主要因素有：影响因素控 制 条 件囊心物在连续相及分散相中的溶解度、结构、用量，与囊材及挥发性溶剂作用的强弱囊材用量、在分散相及连续相中的溶解度、与囊心物及挥发性溶剂作用的强弱，结晶度的高低挥发性溶剂用量、在连续相中的溶解度、与囊心物及囊材相互作用的强弱连续相用量及组成（成分及浓度）连续相的乳化剂浓度、类型及组成例：（方言P243、272）4.4.3物理机械法 物理机械法是指药物在气相中微囊化，即借助流化技术，使囊心物与囊材的混合液同时分散成雾滴并迅速蒸发或冻结成微囊，或使囊心物单独分散、悬浮，用囊材包被而成。常用的物理机械法有喷雾干燥法（spray dying）、喷雾冻凝法(spray congealing)、空气悬浮法(air suspension)等。以上方法均可用于制备水溶性微囊和脂溶性微囊，其中以喷雾干燥法应用较为普遍。4.4.3.1喷雾干燥法喷雾干燥法（spray dying）系将囊心物分散于囊材的溶液中，借助热气流雾化，溶解囊材的溶媒迅速蒸发而使凝固在囊心物的表面，形成微囊的方法。构成喷雾干燥法的要素有：囊心物：以球形、规则的立方体、柱状体组成的光滑晶体，有利于确定囊心物的比界面，从而控制囊膜厚度，得到满意的微囊；脆性适中，避免在流态化过程中因碰撞、磨损而产生粉尘或包囊不全；密度适中，通常囊心物堆密度在0.8-1.0g/ml，真密度在1.0-2.0g/ml之间，可避免密度大时所造成的雾化困难、微囊粘连及密度小时所得微囊堆密度小，单服剂量体积大等问题。囊材：常用的囊材有纤维素衍生物、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚丙烯酸树脂等；溶解囊材的溶媒：溶剂对聚合物应有适中的溶解度，溶解度太大，在干燥过程中易发粘，溶解度太小，蒸发时聚合物产生沉淀，致使囊膜不均；同时还应考虑溶媒的安全性、毒性、回收性等。喷雾干燥的工艺流程如下：将囊心物分散在囊材的溶液中机械雾化混合溶液，使成微小雾滴热介质使液滴表面迅速干燥，形成半透膜微囊影响喷雾干燥法的主要因素有：混合液的粘度：；均匀性；药物及材料的浓度；喷雾速率；喷雾方法 ；干燥速率。例：（方言P246）4.4.3.2喷雾冻凝法喷雾冻凝法(spray congealing)系将囊心物（药物）分散于熔融的囊材中，然后将此混合物在冷空气流中喷雾冷凝，使囊材冻凝积聚于囊心物表面而形成微囊的方法。常用的囊材有蜡类、脂肪酸和脂肪醇等，在室温为固体，在较高温度能熔融的囊材，一般都可以用喷雾冻凝法制备微囊。例：（平其能P634）4.4.3.3空气悬浮法空气悬浮法(a