支气管哮喘发病机制、临床表现、诊断与治疗

支气管哮喘 贝多芬1770 1827 由于哮喘和医生的束手无策而死于维也纳 一代歌后邓丽君 支气管哮喘一个全球性的严重健康问题 全球哮喘患病率差异大 新西兰 11 欧洲 13 5 太平洋岛屿 65 中国 1 4 普遍规律 城市高于农村 儿童多于成人 中国估计有哮喘患者约1500万 全球保守估计至少有哮喘患者1亿以上 定义 支气管哮喘 bronchialasthma 简称哮喘 是由多种细胞 如嗜酸性粒细胞 肥大细胞 T细胞 中性粒细胞 气道上皮细胞等 和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病 这种慢性炎症导致气道反应性的增加 通常出现广泛多变的可逆性气流受限 并引起反复发作性的喘息 气急 胸闷或咳嗽等症状 常在夜间和 或 清晨发作 加剧 多数患者可自行缓解或经治疗缓解 全球哮喘防治创议 globalinitiativeforasthma GINA GINA目前已成为防治哮喘的重要指南 哮喘的病因及激发因素 1 遗传因素多基因遗传2 吸入变应原花粉 尘螨 真菌 皮毛3 呼吸道感染4 有害气体油漆5 职业性因素化工6 饮食因素鱼 虾 蟹 蛋 牛奶 7 药物因素阿司匹林8 空气因素二氧化硫9 冷空气10 运动过度11 气候改变12 精神因素忧郁 生气 恐慌13 内分泌因素月经 妊娠 二 发病机制 一 免疫学机制 二 气道炎症气道慢性炎症被认为是哮喘的本质 三 气道高反应性 AHR airwayhyperresponsiveness 四 神经机制 一 免疫与变态反应抗原 激活T细胞 产生白细胞介素 IL 4 IL 5 IL 10和IL 13 激活B淋巴细胞 IgE 多种细胞产生介质 气道收缩 炎症Immediateasthmaticresponse 二 气道炎症肥大细胞 嗜酸性粒细胞 T淋巴细胞 50多种炎症介质 20多种细胞因子 相互作用构成复杂的网络 使气道反应性增高 气道收缩 粘液分泌增加 血管渗出增多 Lateasthmaticresponse 如组胺 前列腺素 PG 白三烯 LT 血小板活化因子 PAF 嗜酸性粒细胞趋化因子 ECF A 中性粒细胞趋化因子 NCF A 血栓素 TX 内皮素 1及基质金属蛋白酶 MMP 转移生长因子 TGF 粘附分子 AMs 嗜酸性细胞 抗原 图 新型平喘药研制途径 炎症介质拮抗剂 炎症介质合成抑制剂 神经源性炎症抑制剂 IgE合成抑制剂 细胞因子抑制剂 粘附因子阻断剂 钾通道开放剂 磷酸二酯酶同功酶抑制剂 感觉神经传导神经 上皮脱落上皮下纤维化 平滑肌 粘液栓 血管扩张新血管形成 血浆渗漏 三 气道高反应性 AHR 是指在吸入少量刺激物或变应原后 正常人的气道并不发生收缩反应或仅发生微弱的反应 而某些病人的气道则发生异常性的过度收缩反应 引起气道的管腔狭窄和气道阻力的明显增加 这就是气道高反应性 神经机制 2肾上腺素受体功能低下胆碱能神经功能亢进非肾上腺素能非胆碱能 NANC 神经失调 哮喘的本质 气道炎症 平滑肌痉挛 平滑肌 上皮 肺泡隔 健康人的气道 上皮脱落 受损 炎症 水肿 粘液 血浆渗出 哮喘病人的气道 BarnesPJ 平滑肌痉挛 病理 支气管壁增厚 粘膜肿胀充血 纤毛上皮细胞脱落 杯状细胞增殖及支气管分泌物增加 气道上皮下有肥大细胞 肺泡巨噬细胞 嗜酸性粒细胞 淋巴细胞与中性粒细胞浸润 支气管平滑肌肌层肥厚 气道上皮细胞下纤维化 基底膜增厚等 导致气道重构 临床表现 一 症状为发作性伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难或发作性胸闷和咳嗽 哮喘症状可在数分钟内发作 经数小时至数天 用支气管舒张药或自行缓解 有时咳嗽可为唯一的症状 咳嗽变异型哮喘 在夜间及凌晨发作和加重常是哮喘的特征之一 有些表现为运动时出现胸闷 咳嗽和呼吸困难 运动性哮喘 二 体征 有广泛的哮鸣音 呼气音延长 非常严重哮喘发作 哮鸣音可不出现 称为寂静胸 silentchest 心率增快 奇脉 胸腹反常运动和发绀 非发作期体检可无异常 实验室和其他检查 一 痰液检查较多嗜酸性粒细胞 二 呼吸功能检查l 通气功能检测 在哮喘发作时呈阻塞性通气功能障碍 2 支气管激发试验 激发剂为乙酰甲胆碱 组胺 如FEV1下降 20 可诊断为激发试验阳性 3 支气管舒张试验沙丁胺醇等 如FEVl较用药前增加 15 且其绝对值增加 200ml 可诊断为舒张试验阳性 4 PEF及其变异率测定若昼夜 或凌晨与下午 PEF变异率 20 三 动脉血气分析严重发作时可PaO2降低 PaC02下降 pH上升 表现呼吸性碱中毒 如重症哮喘 病情进一步发展 气道阻塞严重 缺氧加重并出现C02潴留 PaCO2上升 表现呼吸性酸中毒 四 胸部X线检查在哮喘发作早期可见两肺透亮度增加 呈过度充气状态 要注意气胸或纵隔气肿等并发症的存在 五 特异性变应原的检测1 体外检测可检测患者的特异性IgE 2 在体试验 皮肤变应原测试 用于指导避免变应原接触和脱敏治疗 吸入变应原测试 该检验有一定的危险性 在体试验应尽量防止发生过敏反应 诊断 一 诊断标准1 反复发作喘息 气急 胸闷或咳嗽 多与接触变应原 冷空气 物理 化学性刺激 病毒性上呼吸道感染 运动等有关 2 发作时在双肺可闻及散在或弥漫性 以呼气相为主的哮鸣音 呼气相延长 3 上述症状可经治疗缓解或自行缓解 4 除外其他疾病所引起的喘息 气急 胸闷和咳嗽 5 临床表现不典型者 如无明显喘息或体征 至少应有下列三项中的一项 支气管激发试验或运动试验阳性 支气管舒张试验阳性 昼夜PEF变异率 20 符合l 4条或4 5条者 可以诊断为支气管哮喘 支气管哮喘的分期及病情严重程度分级 1 急性发作期是指气促 咳嗽 胸闷等症状突然发生或加剧 常有呼吸困难 常因接触变应原等刺激物或治疗不当所致 2 慢性持续期在相当长的时间内仍有不同频度和 或 不同程度地出现症状 喘息 咳嗽 胸闷等 3 缓解期系指经过治疗或未经治疗症状 体征消失 肺功能恢复到急性发作前水平 并维持4周以上 哮喘急发期 严重程度分级 轻度中度重度危重度 频临呼吸停止 GINA2002 哮喘急性发作分度的诊断标准 1 哮喘急性发作分度的诊断标准 2 ClassificationofAsthmaSeveritybyClinicalFeaturesBeforeTreatmentIntermittentSymptomslessthanonceaweekBriefexacerbationsNocturnalsymptomsnotmorethantwiceamonth FEV1orPEF 80 predicted PEForFEV1variability 20 MildPersistentSymptomsmorethanonceaweekbutlessthanonceadayExacerbationsmayaffectactivityandsleepNocturnalsymptomsmorethantwiceamonth FEV1orPEF 80 predicted PEForFEV1variability 20 30 ModeratePersistentSymptomsdailyExacerbationsmayaffectactivityandsleepNocturnalsymptomsmorethanonceaweekDailyuseofinhaledshort acting2 agonist FEV1orPEF60 80 predicted PEForFEV1variability 30 SeverePersistentSymptomsdailyFrequentexacerbationsFrequentnocturnalasthmasymptomsLimitationofphysicalactivities FEV1orPEF 60 predicted PEForFEV1variability 30 哮喘慢性持续期的严重度分级 第1级 间歇发作出现症状小于每周1次 短暂加重 夜间症状每月小于2次 PEF或FEV1大于 等于80 预计值 PEF FEV1变异率小于20 第2级 轻度持续症状大于 等于每周1次 但小于每天1次 可影响运动和睡眠 夜间症状大于每月2次 PEF或FEV1大于 等于80 预计值 PEF FEV1变异率20 30 第3级 中度持续每日有症状 加重影响活动 睡眠 夜间症状大于每周1次 PEF或FEV1为预计值的60 80 PEF FEV1变异率 30 第4级 重度持续每日有症状 频繁加重 夜间症状频繁 体力活动受限 PEF或FEV1 预计值的60 PEF FEV1变异率 30 鉴别诊断 一 心源性哮喘常见于左心衰竭二 喘息型慢性支气管炎实际上为慢性支气管炎合并哮喘三 支气管肺癌四 变态反应性肺浸润见于热带嗜酸性粒细胞增多症 单纯性肺嗜酸性粒细胞增多症 外源性变应性肺泡炎等 并发症 气胸 纵隔气肿 肺不张 慢性支气管炎 肺气肿和肺源性心脏病 哮喘治疗中的问题 长期反复发作病情逐渐加重常需要急诊或住院肺功能逐渐下降药物的不良反应 哮喘控制的定义 最少的 理想 无 哮喘症状 包括夜间症状最少的 不常有的 哮喘发作 加重 无急诊就医最少 或无 需用 2激动剂无活动受限 包括运动PEF变异率 20 接近 正常PEF最少的 或无 药物副作用 GlobalInitiativeforAsthma2002 治疗 一 脱离变应原二 药物治疗治疗哮喘药物主要分为两类 一 缓解哮喘发作此类药的主要作用为舒张支气管 故也称支气管舒张药 1 2肾上腺素受体激动剂 简称 2受体激动剂 2受体激动剂主要通过作用于呼吸道的 2受体 激活腺苷酸环化酶 使细胞内的环磷腺苷 cAMP 含量增加 游离Ca2 减少 从而松弛支气管平滑肌 是控制哮喘急性发作症状的首选药物 交感神经释放去甲肾上腺素 去甲肾上腺素激活 肾上腺素能受体 腺苷酸环化酶释放 增加了cAMP含量 抑制肥大细胞脱颗粒 松弛支气管平滑肌 增强粘液的清除功能 抑制炎症 2 2激动剂的作用机理 常用的短效 2受体激动剂有沙丁胺醇 salbutamol 特布他林 terbutaline 作用时间约为4 6小时 长效 2受体激动剂有福莫特罗 formoterol 沙美特罗 salmeferol 及丙卡特罗 procaterol 作用时间为10 12小时 用药方法可采用吸入 包括定量气雾剂 MDl 吸入 干粉吸入 持续雾化吸入等 也可采用口服或静脉注射 首选吸入法 不良反应 心悸 骨骼肌震颤等 2 抗胆碱药吸入抗胆碱药 异丙托溴胺 ipratropinebromide 为胆碱能 M受体 拮抗剂 可以阻断节后迷走神经通路 降低迷走神经兴奋性而起舒张支气管作用 并有减少痰液分泌的作用 3 茶碱类茶碱类抑制磷酸二酯酶 提高平滑肌细胞内的cAMP浓度 松弛支气管平滑肌 口服给药 包括氨茶碱和控 缓 释茶碱 其安全有效浓度为6 15ug m1 静脉注射氨茶碱首次剂量为4 6mg kg注射速度不超过0 25mg kg min 静脉滴注维持量为0 6 0 8mg kg h 日注射量一般不超过1 0g 不良反应为恶心 呕吐 心动过速 心律失常 血压下降及多尿 偶可兴奋呼吸中枢 严重者可引起抽搐乃至死亡 二 控制哮喘发作此类药物主要治疗哮喘的气道炎症 亦称抗炎药1 糖皮质激素当前控制哮喘发作最有效的药物 主要作用机制是抑制炎症细胞的迁移和活化 抑制细胞因子的生成 抑制炎症介质的释放 增强平滑肌细胞 2受体的反应性 常用吸人药物有倍氯米松 beclomethasone BDP 布地奈德 budesonide 氟替卡松 fluticasone 口服剂 强的松 强的松龙 静脉用药 氢化可的松 甲泼尼龙 2 白三烯 LT 调节剂通过调节LT的生物活性而发挥抗炎作用 同时也具有舒张支气管平滑肌的作用 常用半胱氨酰LT受体拮抗剂 如扎鲁司特 zafirlukast 20mg 每日2次 或孟鲁司特 montelukast 10mg 每天1次 3 色苷酸钠及尼多酸钠是非糖皮质激素抗炎药物 可部分抑制IgE介导的肥大细胞释收介质 对其他炎症细胞释放介质亦有选择性抑制作用 4 其他药物酮替酚 ketotifen 和新一代组胺Hl受体拮抗剂阿司咪唑 曲尼斯特 氯雷他定 三 急性发作期的治疗 1 轻度每日定时吸人糖皮质激素 200 500ugBDP 出现症状时吸入短效 2受体激动剂 可间断吸人 效果不佳时可加用口服 2受体激动剂控释片或小量茶碱控释片 200mg d 或加用抗胆碱药如异丙托溴胺气雾剂吸入 2 中度吸人剂量一般为每日500 1000ugBDP 规则吸入 2受体激动剂或联合抗胆碱药吸入或口服长效 2受体激动剂 亦可加用口服LT拮抗剂 若不能缓解 可持续雾化吸人 2受体激动剂 或联合用抗胆碱药吸入 或口服糖皮质激素 60mg d 必要时可用氨茶碱静脉注射 3 重度至危重度持续雾化吸人 2受体激动剂 或合并抗胆碱药 或静脉滴注氨茶碱或沙丁胺醇 加用口服LT拮抗剂 静脉滴注糖皮质激素如琥珀酸氢化可的松或甲泼尼松或地塞米松 剂量见前 待病情得到控制和缓解后 一般3 5天 改为口服给药 注意维持水 电解质平衡 纠正酸碱失衡 当pH值 7 20 且合并代谢性酸中毒时 应适当补碱 给予氧疗 如病情恶化缺氧不能纠正时 进行无创或有创机械通气 严重度Step1间歇发作 每日控制用药无需用药 其他选择方案 哮喘长期控制治疗方案 成人 GINA2002年 严重度Step2轻度持续 每日控制用药吸入激素 200 500 gBDP或等剂量 其他选择方案缓释茶碱 或色甘酸钠 或白三烯调节剂 哮喘长期控制治疗方案 成人 GINA2002年 严重度Step3中度持续 每日控制用药吸入激素 200 1000 gBDP或等剂量 加上长效吸入型 2受体激动剂 其他选择方案吸入激素 500 1000 gBDP或等剂量 加上缓释茶碱或吸入激素 500 1000 gBDP或等剂量 加上口服长效 2受体激动剂或吸入高剂量激素 1000 gBDP或等剂量 或吸入激素 500 1000 gBDP或等剂量 加上白三烯调节剂 哮喘长期控制治疗方案 成人 GINA2002年 严重度Step4重度持续 每日控制用药吸入激素 1000 gBDP或等剂量 加上长效吸入型 2受体激动剂根据病情需要 加用以下一种或几种药物缓释茶碱白三烯调节剂长效口服 2受体激动剂口服激素 其他选择