新瑞白(聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液)

肿瘤放化疗后粒细胞减少的预防管理 粒缺的分级和定义 中性粒细胞减少是放化疗的常见不良反应 美国感染病学会 IDSA 粒缺并发热指南和德国血液肿瘤感染工作组 AGIHO 指南定义如下 中性粒细胞缺乏 中性粒细胞 2000 mm3 Mild Moderate Severe life threatening 粒缺性发热FN的定义和分级 在化疗后中性粒细胞减少事件中 最主要的就是FN 占30 25 40 初次治疗的患者在常规化疗下会发生FN FebrileNeutropenia 中性粒细胞缺乏发热 口表单次体温 38 3 中性粒细胞 500 mm3 或两次 38 0 持续至少1小时 或 1000 mm3 预计2日内降至500 mm3 或12小时内两次体温 38 0 德国血液肿瘤学会根据感染与粒缺的幅度和持续时间危险分级 AGIHO 低危 粒缺 5天 无原发病症状 无低血压 无慢阻肺 无脱水 实体瘤或无真菌感染 在医院外发热 年龄 60岁中危 粒缺持续6 9天高危 粒缺持续 10天 中性粒细胞减少的危害 中性粒细胞减少是化疗延迟和剂量减少的首要原因 61 2 中性粒细胞减少可显著降低患者生活质量粒缺患者的死亡率显著高于非粒缺患者 与中性粒细胞数500的患者相比 中性粒细胞数 500的患者死亡率显著增加 如何有效的预防FN的发生 与内源性的G CSF相似 它能够通过与中性粒细胞的特异细胞膜表面受体结合 从而选择性地刺激中性粒细胞祖细胞增殖和分化 提高中性粒细胞的趋化作用以及在趋化因子刺激下增加过氧化物的产生 非格司亭 Filgrastim 重组人粒细胞刺激因子 rhG CSF Filgrastim 非格司亭 rhG CSF 瑞白 惠尔血 粒细胞刺激因子作用机制 造血干细胞 淋巴样干细胞 髓样干细胞 淋巴样母细胞 自然杀伤细胞 T淋巴细胞 浆细胞 B淋巴细胞 原始粒细胞 早幼粒细胞 中幼粒细胞 红细胞 血小板 G CSF G CSF与髓细胞表面受体结合 嗜中性细胞前体可进行多轮细胞分裂 使得数量显著增加 给药约1天后 嗜中性细胞成熟 不给药需要5 7天 从骨髓进入血液 晚幼粒细胞 增强成熟中性粒细胞的功能 游走能力和吞噬杀菌能力 预防性使用G CSF 感染相关死亡率风险降低45 NicoleM etal JClinOncol25 3158 3167 2007byAmericanSocietyofClinicalOncology 预防性使用G CSF 早期死亡率相对风险降低40 预防性使用G CSF 中性粒细胞减少性发热相对风险降低了46 预防性使用G CSF显著减少了临床感染 中性粒细胞降低时间及恢复时间 抗生素使用和住院时间 LillianSung MD etal AnnInternMed 2007 147 400 411 国内G CSF应用现状 中性粒细胞减少是肿瘤放疗和化疗中常见的不良反应 是引起化疗延迟和减量的首要原因 也是导致放疗暂停的主要原因 随之引起的中性粒细胞减少性发热 febrileneutropenia FN 可导致危及生命的感染 是最重要的肿瘤急症之一 患者死亡率为7 11 张菁 等 临床肿瘤学医师对G CSF使用的认识及化疗和放疗患者使用G CSF的现状调查 临床肿瘤学医师对G CSF使用的认识及化疗和放疗患者使用G CSF的现状调查调查的结果显示 临床肿瘤学医师对规范使用G CSF的认识不足 在评估初次化疗患者发生FN的风险方面 71 4 的医师知道如何进行FN风险评估 分别有50 0 63 0 和2 9 的医师明确一级预防性使用 二级预防性使用和治疗性使用G CSF的时机 预防性使用G CSF能感染相关死亡率风险降低45 早期死亡率相对风险降低40 中性粒细胞减少性发热相对风险降低了46 显著减少中性粒细胞降低时间及恢复时间 抗生素使用和住院时间但是国内医生对预防性使用G CSF认知不足仅50 0 63 0 医师明确一级预防性使用 二级预防性使用 小结 三大指南的比较 首次化疗前评估a 中性粒细胞减少性发热危险评估c 成人实体瘤和非髓细胞恶性疾病患者化疗后中性粒细胞减少性发热危险评估b 高e 20 中 10 20 低 10 中性粒细胞减少性发热预防性应用CSFc e CSFs 生长因子 疾病化疗方案d 高剂量治疗 剂量密集治疗 标准剂量治疗患者危险因素d治疗目的 治愈性或姑息性 MGF 1 FN发生的危险度为20 以上为高危 10 20 为中危 10 为低危 同时根据患者治疗目的是根治性 姑息性治疗来决定是否使用G CSF高危患者不管是接受根治性还是姑息治疗 都须预防性使用G CSF而中危患者可考虑使用G CSF对于低危患者则不须使用G CSF 仅当患者可能出现严重的粒细胞缺乏并发症甚至死亡时才考虑应用 CSFs的一级预防 MASCC关于FN风险的评分预测模型 源于1386例FN患者的数据分析 满分26分 如果患者得分 21分 则属于低风险人群 反之为高风险人群 这份表并不全面 另外还有一些药物 治疗方案可能引起中性粒细胞发热的高度风险 化疗方案在危险评估中仅占一个因素 确切的风险包括 药物 剂量和治疗情况 如初治患者还是既往重度治疗过的患者 见MGF 1 化疗方案类型只是FN风险的一个方面 见患者发生中性粒细胞减少性发热危险因素MGF B 膀胱癌 MVAC 甲氨喋呤 长春花碱 阿霉素 顺铂 新辅助化疗 辅助化疗 转移性 1乳腺癌 多西紫杉醇 赫赛汀 转移性或复发 2 剂量密集AC T 阿霉素 环磷酰胺 紫杉醇 辅助的 3 AT 阿霉素 紫杉醇 转移性的或复发的 4 AT 阿霉素 多西紫杉醇 转移性或复发 5 TAC 多西紫杉醇 阿霉素 环磷酰胺 辅助的 6食管癌和胃癌 多西紫杉醇 顺铂 氟尿嘧啶7肾癌 阿霉素 吉西他滨8卵巢癌 托泊替康22 紫杉醇23 多西紫杉醇小细胞肺癌 托泊替康27 肉瘤 MAID 美斯纳 阿霉素 异环磷酰胺 达卡巴嗪 25 阿霉素26睾丸癌 VeIP 长春花碱 异环磷酰胺 顺铂 28 VIP 依托泊甙 异环磷酰胺 顺铂 BEP 博来霉素 依托泊甙 顺铂 TIP 紫杉醇 异环磷酰胺 顺铂 29黑色素瘤 达卡巴嗪为基础的联合化疗 达卡巴嗪 顺铂 长春花碱 晚期 转移性的或复发 18 达卡巴嗪为基础 联合IL 2 干扰素 达卡巴嗪 顺铂 长春花碱 IL 2 干扰素 晚期 转移性的或复发 18 中性粒细胞减少性发热高度风险 20 的疾病及化疗方案 MGF A 隐性原发性腺癌 吉西他滨 多西紫杉醇34乳腺癌 多西紫杉醇每21天一次35 表阿霉素 辅助性 36 表阿霉素 序贯环磷酰胺 甲氨喋呤 5 氟尿嘧啶 辅助性 36 CMF经典 环磷酰胺 甲氨喋呤 氟尿嘧啶 辅助性 36 AC 阿霉素 环磷酰胺 序贯多西紫杉醇 辅助性 仅taxane部分 37 AC 序贯多西紫杉醇 曲妥珠单抗 辅助性的 38 FEC 氟尿嘧啶 表阿霉素 环磷酰胺 序贯多西紫杉醇39 紫杉醇每21天一次 转移性或复发性 40 长春花碱 转移性的或复发性的 41宫颈癌 顺铂 托泊替康 复发或转移性的 42 托泊替康 复发或转移性的 43 伊立替康 复发或转移性的 44结肠癌 FOLFOX 氟尿嘧啶 四氢叶酸 奥沙利铂 45食管癌 伊立替康 顺铂46 表阿霉素 顺铂 5 氟尿嘧啶47 表阿霉素 顺铂 卡培他滨47 中性粒细胞减少性发热中度风险 10 20 的疾病及化疗方案 非小细胞肺癌 顺铂 紫杉醇 辅助 晚期 转移 59 顺铂 长春瑞滨 辅助 晚期 转移 60 顺铂 多西紫杉醇 辅助 晚期 转移 59 61 顺铂 伊立替康 晚期 转移 62 顺铂 依托泊甙 辅助 晚期 转移 63 卡铂 紫杉醇 辅助 晚期 转移 62 多西紫杉醇 晚期 转移 61卵巢癌 卡铂 多西紫杉醇64小细胞肺癌 依托泊甙 卡铂66睾丸癌 依托泊甙 顺铂67子宫癌 多西紫杉醇 子宫癌 晚期或转移性 68 在评估时 除了化疗方案和所治疗的特定的恶性疾病以外 还需要考虑下列因素 老年患者 特别是 65岁 既往接受过化疗或放疗 治疗前已经存在中性粒细胞减少或存在骨髓受侵 治疗前存在 中性粒细胞减少 感染 开放的伤口 最近手术史 体能状况差 肾功能差 肝功能异常 特别是胆红素升高 MGF B 中性粒细胞减少性发热中度风险 10 20 发生中性粒细胞减少性发热的患者危险因素 对于非初次化疗的实体瘤患者及非髓系血液系统肿瘤患者 在化疗前应对患者的情况进行评估如上次化疗出现了FN或剂量限制性中性粒细胞事件 且上次化疗前已使用了G CSF 则此次须考虑调整剂量或调整方案如上次没应用G CSF 则此次须预防性使用G CSF出现过一次FN的患者下次化疗后再次发生FN的几率为50 60 而使用G CSF可使再发风险降低50 出现FN后在下个疗程中预防性使用G CSF的主要目的是维持化疗药物的剂量 但并没有研究表明对此类患者不减少化疗药物能够延长DFS或OS CSFs的二级预防 MGF 2 三大指南一致推荐感染预防性使用G CSF一级预防FN发生的危险度为20 以上 必须进行一级预防FN发生的危险度为10 20 考虑进行一级预防二级预防非初次化疗的实体瘤患者及非髓系血液系统肿瘤患者上次没应用G CSF 则此次须预防性使用G CSF出现过一次FN的患者下次化疗后再次发生FN的几率为50 60 而使用G CSF可使再发风险降低50 小结 rhG CSF的特点及不足 特点预防中性粒细胞减少症的发生减轻中性粒细胞减少的程度缩短粒细胞缺乏症的持续时间加速粒细胞数的恢复减少合并感染发热的危险性不足体内半衰期短 仅为4 5个小时易被酶水解和肾脏清除多次注射引起不良反应 半衰期不随剂量增加而增加 粒细胞刺激因子逐渐进入长效制剂的时代 目前国内有G CSF厂家16家 其中齐鲁制药瑞白占40 市场份额 年销售额额月10亿 全球市场来看 amgen公司的短效G CSF增速较为缓慢 长效制剂neulasta销售额由2002年的4 6亿美元增加到2013年的43 9亿美元 年复合增长率为22 7 PEG G CSF是聚乙二醇化的G CSF其在filgrastim的氨基酸N端连接了一个20k道尔顿的PEG链 PEG链无毒 不与生物组织或器官相互作用 链上每个环氧乙烷单元可紧密地与2 3水分子关联 在蛋白质分子外形成一个高度水合的壳状结构这个壳状结构可以阻止蛋白质被水解或被巨噬细胞吞噬 并且高度水化的结构可阻止分子被肾小球滤过 PEG G CSF分子结构特征 PEG G CSF的结构分子量是G CSF的2倍以上 18 8KDa重组人粒细胞刺激因子 rhG CSF 20KDa聚乙二醇 PEG rhG CSF蛋白N末端定点交联 聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子 聚乙二醇化改善蛋白质药物溶解性 稳定性 免疫原性和药代动力学特征多种聚乙二醇化药物已在国内外上市 聚乙二醇化脂质体多柔比星 聚乙二醇化干扰素等 PEG G CSF经中性粒细胞介导而清除 高效升白且避免ANC过高 PEG G CSF与G CSF比较的优势 研究发现 当PEG G CSF的血药浓度大于2ng ml时 ANC值与PEG G CSF的血药浓度呈负相关 用药后的第12天 所有入组患者的ANC均大于109 L 由于PEG G CSF的负反馈调节机制 PEG G CSF的血药浓度均小于0 2ng ml 安全性评估 密集化疗用药方案研究机体自我调节清除机制使PEG G CSF血液浓度维持到粒细胞计数恢复正常水平 用药12天之后粒细胞无明显增加 提示第二个化疗周期可以在注射PEG G CSF后第12天开始 新瑞白3期临床试验总结 目的观察PEG rhG CSF用于预防乳腺癌患者和非小细胞肺癌患者化疗后引起的中性粒细胞减少的安全性与疗效 为临床合理应用提供依据 方法依据随机 开放 平行对照原则 将受试者按1 1 1比例随机分配 试验1组 PEG rhG CSF100 g kg PEG G CSF100UG KG组 试验2组 PEG rhG CSF6mg PEG G CSF6MG组 对照组 rhG CSF5 g kg day G CSF5UG KG组 乳腺癌患者接受2个化疗周期的试验观察 非小细胞肺癌患者根据病情接受1 2个化疗周期的试验观察 所有患者采用TAC TA联合化疗方案或多西他赛联合卡铂化疗方案 化疗周期均为21天一个周期 新瑞白疗效显著 不劣于G CSF5ug kg d连续使用10天注射 且更具临床优势 进行TAC TA化疗方案的乳腺癌或非小细胞肺癌患者 于化疗后48小时单次注射PEG rhG CSF100 g kg或6mg固定剂量 不良反应发生率低 程度轻 疗效确切 与连续注射rhG CSF5 g kg d比较 预防化疗引起的中性粒细胞减少的疗效相当且更具优势 新瑞白安全性好 不良反应发生率与G CSF5ug kg每日注射相当 国外多项研究表明 长效G CSF具有更好的临床获益 AdaptedfromAlenaM Pfeil SupportCareCancer 2015 AdaptedfromAlenaM Pfeil SupportCareCancer 2015 国外多项研究表明 长效G CSF具有更好的临床获益 PEG rhG CSF的获益 患者 医生 确保多周期的标准化疗方案得以实施减少FN引起感染等其他并发症的处理减轻医护工作量 实现门诊治疗减少抗生素的使用提高病房周转率 确保医疗资源的合理利用 避免反复注射痛苦降低FN风险确保化疗足疗程 足剂量 化疗按时进行提高化疗疗效缩短住院时间提高患者生活质量减少治疗综合费用 日常生活影响小 有更多家庭时间 新瑞白简易处方资料 通用名 聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液用法 在化疗给药结束后24 48小时 皮下注射用量 推荐使用剂量为100ug kg或6 0mg 婴儿 儿童和体重低于45kg的患者 以100 g kg进行个体化治疗 规格 3 0mg 1 0ml 支价格 1783元 支 PEG G CSF 共识级别1 每个周期使用6mg治疗 大多数试验在化疗给药结束后一天给予PEG G CSF 基于与G CSF对照的试验表明在化疗给药结束后3 4天给予PEG G CSF也是合理的 有限的数据表明在化