晚期胃癌靶向治疗进展

晚期胃癌的靶向治疗进展 靶向药物为晚期胃癌患者带来新的希望 MuradA M etal Cancer1993 72 37 41 2 VanhoeferU etal JClinOncol2000 18 2648 2657 3 AjaniJA etal ASCOGastrointestinalCancersSymposium2009 Abstract8 4 VanCutsemE etal JClinOncol2006 24 4991 4997 5 DankM etal AnnOncol2008 19 1450 1457 6 CunninghamD etal N Engl JMed2008 358 36 46 7 KangY K etal AnnOncol2009 20 666 673 8 VanCutsemE etal JClinOncol2009 27 Abstract4509 9 FuchsCS etal Lancet 2014Jan4 383 9911 31 9 10 ASCO2014 Abstract 4003 曲妥珠单抗X FC 8 EOX 6 XP 7 ECX 6 ECF 6 DCF 4 EOF 6 IF 5 CF 4 FAMTX 2 BSC 1 C S1 3 HER2IHC2 FISH 和IHC3 雷莫卢单抗 9 阿帕替尼 10 一线二线二线后 细胞毒药物治疗进入平台期 靶向治疗 已进入临床研究的胃癌靶向药物 HER2 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 TDM 1 拉帕替尼 抗血管生成VEGF VEGFR 贝伐珠单抗 ramcizumab 阿帕替尼EGFR 西妥昔单抗 帕尼单抗mTOR 依维莫司C Met rilotumumab onartumumab AMG337PARP olaparibFGFR dovotinibPD 1 PDL 1 pembrolizumab 已完成的晚期胃癌靶向治疗 III期研究 胃癌靶向治疗的现状 迄今 抗HR 2治疗最为成功抗血管生成治疗稳坐二三线 无缘一线治疗C met抑制剂 单抗 失败告终TKI 一枝独秀 新颖的免疫靶向治疗 希望之星EGFR抑制剂 全军覆没其他的靶点有待探索 parp酶抑制剂 FGFR抑制剂 ToGA研究 曲妥珠单抗 HER2 阳性 晚期胃癌患者 n 584 5 FU或卡培他滨a 顺铂 n 290 R a由研究者的判别来选择 GEJ 胃食管连接部 通过中心实验室检测IHC 3 和 或FISH 5 FU或卡培他滨a 顺铂 曲妥珠单抗 n 294 分层因素局部晚期vs转移性胃癌vs胃食管结合部癌可测量vs不可测量ECOG评分0 1vs2卡培他滨vs5 FU 全球 多中心 随机 开放III期临床研究 BangYJ etal Lancet2010 376 687 697 3803位患者接受筛选1810HER2 阳性 22 1 卡培他滨1000mg m2bidd1 14q3wx65 FU800mg m2 day持续静脉滴注d1 5q3wx6顺铂80mg m2q3wx6曲妥珠单抗起始剂量8mg kg 之后6mg kgq3w直至进展 ToGA 提高肿瘤缓解率12 8 2 4 32 1 34 5 意向治疗人群 ITT 总缓解率 ORR 完全缓解率 CR 部分缓解率 PR p 0 0599 p 0 0145 F C 曲妥珠单抗 F C p 0 0017 患者 CR PR ORR 12 8 6050403020100 P 0 0599 P 0 0145 P 0 0017 BangYJ etal Lancet2010 376 687 697 47 3 41 8 5 4 113 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 36 34 32 30 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 时间 月 11 8 16 0 FC T FC 事件120136 HR0 65 95 CI0 51 0 83 中位OS16 011 8 事件 0 1 0 3 0 5 0 7 0 9 40 53 124 2011 170141 142112 12296 10075 8453 6539 5128 10 00 3920 2813 处于风险的患者数 BangYJ etal Lancet2010 376 687 697 在IHC2 FISH 或者IHC3 患者中的OS 胃癌抗HER 2治疗 延续佳话 辅助治疗 新辅助治疗 提高病理CR率抗HER 2治疗的扩展 新药新希望 帕妥珠单抗 TDM 1曲妥珠单抗耐药的后续治疗 阿法替尼 一缕曙光 基因分型指导精准化治疗 抗HER 2治疗应用于胃癌的新辅助化疗 II期研究 ASCOGeneralpostersession Abs4073 2015ASCO GI GeneralPosterSession 107 全球正在开展的抗HER 2新辅助 辅助治疗研究 帕妥珠单抗vs曲妥珠单抗 抑制不依赖配体的HER2信号传导抑制HER2ECD脱落激活ADCC 抑制配体依赖的HER2信号传导抑制HER2异源二聚化激活ADCC HubbardSRCancerCell2005 MolinaMAetal CancerRes2001 JunttilaTTetal CancerCell2009 ScheuerWetal CancerRes2009 FranklinMCetal CancerCell2004 AgusDBetal CancerCell2002 帕妥珠单抗 曲妥珠单抗 二聚化域 曲妥珠单抗 HER2复合物 帕妥珠单抗 HER2复合物 Trastuzumabemtansine T DM1 曲妥珠单抗实现DM1肿瘤靶向给药 DM1是通过抑制微管聚合导致细胞死亡的一种高效细胞毒类药物 人源化单抗 曲妥珠单抗 HER2 高效细胞毒试剂 微管蛋白失稳剂 细胞毒类药物 DM1 系统稳定性 硫醚连接体 SMCC T DM1 分层 地区 日本vs 北美 西欧 澳大利亚vs 亚洲 除日本外 vs 南美 东欧 既往胃切除术HER2阳性 IHC3 vs IHC2 ISH JACOB全球III期研究 帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗 主要终点 OS次要终点 PFS ORR DOR CBR 安全性 帕妥珠单抗药代动力学和PRO TaberneroJ etal 2013ASCOAbstractTPS4150 Ongoing 方案选择基于药代动力学 有效性和安全性 阶段1 阶段2 患者由作出方案选择决定之前 之后 招募的全部患者组成 2 2 随机化 阶段1 3组 2 2 1比例阶段2 2组 2 1比例 阶段1 100患者方案选择药代动力学分析 T DM13 6mg kgq3wk T DM12 4mg kg wk Chemotherapy Physician sChoice Paclitaxel80mg m2 wkorDocetaxel75mg m2q3wk FPI n 40 n 40 n 20 方案选择药代动力学分析 X 最初100例患者随访过程中额外增加的 T DM13 6mg kgq3wk T DM12 4mg kg wk Chemotherapy Physician sChoice Paclitaxel80mg m2 wkorDocetaxel75mg m2q3wk n 30 n 30 n 15 化疗 研究者选择 紫杉醇80mg m2 wk或多西他赛75mg m2q3wk 阶段2 最终数据 T DM1选定的方案 1 LPI n 158 n 79 总样本量n 412选定T DM1组 228对照组 114未选定T DM1组 70 T DM1治疗胃癌 GATSBYIII期试验 二线治疗HER2 晚期胃癌既往接受过化疗 既往接受过抗HER2治疗PS0 1总数n 412 阶段1 2 1 2 Ongoing 背景 阿法替尼是强效的EGFR HER 2 HER 4的不可逆阻断剂被批准用于晚EGFR基因突变的期非小细胞肺癌研究目的1 阿法替尼治疗曲妥珠单抗难治性的HER2 转移性食管胃癌的反应率目标目的2 通过基因组和蛋白质组学技术明确曲妥珠单抗耐药的机制 2015ASCO GI GeneralPosterSession 59 阿法替尼治疗曲妥珠单抗难治性的HER2 转移性食管胃腺癌II期研究 研究设计 入组标准曲妥珠单抗治疗进展时HER2 IHC3 或FISH 阿法替尼治疗前后需获取活检标本 用于蛋白质组学 二代测序 NGS 和建立异种移植瘤 PDX 89Zr 曲妥珠单抗PET成像技术用于基线期和治疗后活检时 2015ASCO GI GeneralPosterSession 59 疗效结果 肿瘤变化瀑布图 2015ASCO GI GeneralPosterSession 59 阿发替尼中位治疗时间 5 1 1 7 13 PR患者的CT和肿瘤NGS分析结果 case1 2015ASCO GI GeneralPosterSession 59 曲妥珠单抗治疗前或治疗后均异常的基因 曲妥珠单抗耐药继发的基因异常 PR患者的CT和肿瘤NGS分析结果 case2 2015ASCO GI GeneralPosterSession 59 基线 8周阿法替尼治疗后 扩增 肿瘤NGS分析 突变 阿法替尼治疗前和治疗8周后的患者CT 结论 阿法替尼治疗曲妥珠单抗难治性的HER2 转移性食管胃癌显示了一定的临床疗效 HER2基因在曲妥珠单抗耐药且阿法替尼有效的肿瘤中依旧高水平扩增 EGFR基因扩增可能与阿法替尼疗效相关 阐明曲妥珠单抗耐药机制 有助于引导耐药治疗 2015ASCO GI GeneralPosterSession 59 胃癌靶向治疗的现状 迄今 抗HR 2治疗最为成功抗血管生成治疗稳坐二三线 无缘一线治疗C met抑制剂 单抗 失败告终TKI 一枝独秀 新颖的免疫靶向治疗 希望之星EGFR抑制剂 全军覆没其他的靶点有待探索 parp酶抑制剂 FGFR抑制剂 作用于VEGF VEGFR通路靶点的药物 Apatinib AVAGAST研究 贝伐珠单抗一线失守 OhtsuA etal JClinOncol 2011 30 3968 3976 主要研究终点 OS分层因素 地理区域氟尿嘧啶药物使用疾病状态 若卡培他滨禁忌 可改用5 FU卡培他滨1000mg m2bid d1 14 q21d 使用至PD顺铂80mg m2d1 顺铂最多使用6周贝伐单抗7 5mg kgd1 使用至PD 全球多中心 随机 双盲 安慰剂对照III期研究 AVAGAST 未达到主要研究终点OS 亚组分析 计划的 美洲 欧洲 亚洲获益PFS 6 7vs5 3mos HR 0 80 95 CI 0 68 0 93 P 0 004 ORR 46 0 vs37 4 P 0 03 贝伐单抗 有疗效 但地域之间有差异 肿瘤活检 生物标志物 国际 III期 进展期胃癌 一线 n 774 顺铂 卡培他滨 orFU 贝伐单抗or安慰剂 OhtsuA etal JClinOncol 2011 30 3968 3976 Ramucirumab 二线取胜 REGARD研究1 多中心 随机 双盲 安慰剂对照III期研究 主要终点 OS次要终点 PFS 12周PFS率 ORR和安全性 RAINBOW研究2 全球 随机 双盲 III期研究 主要终点 OS 1 FuchsCS etal 2013ASCOGIAbstractLBA5 2 WilkeH etal 2014ASCO GIAbstractLBA7 REGARD 延长主要研究终点OS FuchsCS etal 2013ASCOGIAbstractLBA5 RAINBOW 延长主要研究终点OS WilkeH etal 2014ASCO GIAbstractLBA7 晚期胃癌二线治疗 OS延长近2个月 达到主要研究终点RAM联合PTX组可以看到持续的生存获益Ramucirumab是一种对胃癌和胃食管结合部癌一线治疗失败后的有效新药 28天为一个周期 持续治疗直至出现疾病进展或毒性反应不可难受主要终点 总生存期 OS 次要终点 无进展生存期 PFS 客观缓解率 ORR 疾病控制率 DCR 生活质量评分 QoL 阿帕替尼 III期研究 ASCO2014 Abstract 4003 随机 双盲 安慰剂对照III期研究 阿帕替尼延长主要研究终点OS 阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长1 8个月 FAS 全分析方案集 ASCO2014 Abstract 4003 阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长2 6个月 PPS 符合方案集 阿帕替尼延长次要研究终点PFS 阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0 8个月 FAS 全分析方案集 ASCO2014 Abstract 4003 阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0 9个月 PPS 符合方案集 阿帕替尼有效控制肿瘤进展 客观缓解率 ORR 包括CR和PR的病例 疾病控制率 DCR 包括CR PR和SD的病例 ASCO2014 Abstract 4003 INTEGRATE研究 瑞戈菲尼能否最终出线 全球 多中心 随机 双盲 安慰剂对照的II期临床研究1分层因素一线VS二线地理区域 1包括澳大利亚 新西兰 加拿大及韩国中心 NickPavlakis etal 2015ASCOGIAbs9 主要研究终点 PFS次要研究终点 OTR 肿瘤总缓解率 2个月时的临床获益 OS 根据VEGF A水平的PFS 安全性 生活质量 目的观察瑞戈菲尼在胃癌中的有效性和安全性 以期作为后续III期临床研究的依据 疾病控制情况 第10周前无进展证据 或非方案的抗癌治疗 且不早于第6周 根据RECIST标准评估为CR PR或SD 预先设定的PFS参考值过于乐观 H0 因此进行更大的分析直接两组比较 2015ASCOOralAbstractSession Abs4003 INTEGRATE 延长主要研究终点PFS 中位PFS 瑞戈非尼组vs安慰剂组 HR 0 40 95 CI 0 28 0 59 P 0 0001 NickPavlakis etal 2015ASCOGIAbs9 N 147 INTEGRATE 未显著延长次要研究终点OS 中位OS 瑞戈非尼组vs安慰剂组 HR 0 74 95 CI 0 51 1 08 P 0 11 NickPavlakis etal 2015ASCOGIAbs9 胃癌靶向治疗的现状 迄今 抗HR 2治疗最为成功抗血管生成治疗稳坐二三线 无缘一线治疗C met抑制剂 单抗 失败告终TKI 一枝独秀 新颖的免疫靶向治疗 希望之星EGFR抑制剂 全军覆没其他的靶点有待探索 parp酶抑制剂 FGFR抑制剂 MET与HGF 受体活化二聚化 下游信号转导 内吞与降解 配体结合域 METlocusismappedonchromosome7q21 31 HGF主要由间充质细胞分泌 旁分泌 自分泌 AnnTranslMed2015 3 6 82 MET通路基本原理 NatureReviewsCancer12 89 103 2012 细胞生存凋亡抑制 增殖 转移粘附 侵袭浸润 MET当与其配体HGF结合后 M二聚化 导致生长 迁移和存活信号的产生 MET在许多肿瘤中都存在扩增 突变与过表达MET通路也与贝伐珠单抗治疗CRC以及EGFR抑制剂的耐药相关 胃癌MET阳性率 PLoSONE8 11 e79137 METIHC阳性率 26 82 亚洲近年IHC2 3 结果 20 40 METISH阳性率 2 10 MET蛋白阳性和基因扩增不是线性关系过表达与扩增存在较高的相关性 MET过表达为胃癌的预后不良因素 PLoSONE8 11 e79137 NatureReviewsClinicalOncology2012 9 314 26 MET靶向药物一览 RILOMET 1研究 Rilotumumab未达到主要研究终点PFS ManishA Shah etal 2015ASCOGIAbs2 MET蛋白表达与疗效无关 2015ASCOOralAbstractSession Abs4000 肿瘤METFISH分析 2015ASCOOralAbstractSession Abs4000 FISH检测MET基因扩增 RUOMET CEN 7IQFISHPROBEMIXASSAY Dako 血浆总HGF分析正在进行之中 Onartuzumab治疗晚期胃食管癌 无生存获益 ITT人群 MET2 3 人群 有获益趋势 但统计学不显著 METGastric与RILOMET 1的比较 口服高选择性MET抑制剂AMG337的I期研究 EuniceLKwak etal 2015ASCOGI Poster abs1 最佳肿瘤应答 肿瘤缩小者7例为MET扩增 仅两例为MET过表达 MET扩增的GEJ 胃 食管癌患者的缓解情况 EuniceLKwak etal 2015ASCOGI Poster abs1 一例63岁男性MET扩增的GEJ患者的治疗反应 EuniceLKwak etal 2015ASCOGI Poster abs1 治疗周数 第155周时 患者仍在接受治疗 但是更近期的CT中心阅片尚不可用 Met与其他细胞信号分子之间的交互关系 MET亦能与Plexin integrin CD44等分子互动 抗HGF抗体无效的可能原因 TrendsinCellBiologyVol 19No 10 Crosstalkpathways Wnt metastasis EMT CSC Her2 Her3 recurrence poorprognosis EGFR 西妥昔单抗 IGFR metastasis angiogenesis VEGFR angiogenesis TGF beta metastasis CrosstalkbetweenMETandothersignalingpathways NatureReviewsCancer12 89 103 2012 为何单抗失败 TKI初步结果获益 历史回顾 单抗靠阻止配体受