（优质课件）自身免疫性肝病

自身免疫性肝病 1 自身免疫性肝病 一组免疫功能异常的 autoimmunehepaticdisease 炎症性肝胆疾病 2 自身免疫性肝病主要包括 自身免疫性肝炎 原发性胆汁性肝硬化 原发性硬化性胆管炎 病变以肝细胞受损为主 病变以胆管细胞受损为主 病变以胆管细胞受损为主 自身免疫性胆管炎 病变以胆管和肝细胞受损为主 3 自身免疫性肝病的特点 肝脏非化脓性炎症性病变 血清中含有多种自身抗体 血清中丙种球蛋白含量明显增高 4 自身免疫性肝病的基本临床特点 肝脏组织出现炎症性病理改变 血清中含有多种自身抗体 血清g球蛋白水平增高 各种肝炎病毒指标阴性 5 自身免疫性肝炎 Autoimmunehepatitis AIH 6 自身免疫性肝炎的发病机制 一 自身免疫功能异常 抑制性T淋巴细胞失去对B淋巴细胞的调控作用 B淋巴细胞对肝细胞的多种成分 包括细胞支架 无唾液酸糖蛋白受体 细胞色素P 450酶 可溶性肝抗原等自身组织产生自身抗体 7 自身免疫性肝炎的发病机制 二 遗传因素 HLADRb10301 AIHI型 HLADRb10401 危险因素 HLADR3占50 HLADR4占40 AIHII型 HLAB14占25 HLADR3占50 8 自身免疫性肝炎的发病机制 三 病毒感染 尚有争论 亲肝病毒 EB病毒 巨细胞病毒 肝细胞内常有麻疹病毒基因 感染可诱发自身免疫性肝炎 9 自身免疫性肝炎的发病机制 四 药物 二甲胺四环素 肼苯哒嗪 苯妥因钠 巴比妥等均可诱发自身免疫性肝炎样病理改变 但无自身抗体产生 10 自身免疫性肝炎的临床特点 主要病理改变 肝脏慢性坏死性炎症 多见于中 青年女性 肝炎病毒标记物均阴性 血清中含有多种自身抗体 血清球蛋白明显增高 如不积极治疗 预后不良 与慢性活动性病毒性肝炎相似 11 自身免疫性肝炎的病理 肝小叶有碎屑样坏死 桥样坏死 淋巴细胞 单核细胞和浆细胞浸润 无肝内胆小管损伤 肝内纤维组织增生 肝硬化 12 自身免疫性肝炎的临床表现 1 性别和年龄 多见于青少年女性 男女之比1 4 6 主要症状和体征 常见症状 乏力 食欲减退 恶心 腹胀等 有时有 低热 肝区疼痛 月经不调或闭经 常见体征 黄疸见于70 左右的患者 多为轻 中度 肝脾增大 蜘蛛痣 晚期时发展至肝硬化 可出现腹水 大约50 患者的发病年龄在20岁左右 部分患者可发 病于绝经期时 与病毒性肝炎相似 13 AIH的肝外表现 这是与慢性病毒性肝炎的不同之处 关节疼痛 多为对称性 游走性 反复发作 无畸形 皮肤损害 皮疹 皮下淤血 毛细血管炎 血液学改变 轻度贫血 白细胞和血小板减少 嗜酸 性细胞增多 自身免疫性肝炎的临床表现 2 胸部病变 可有胸膜炎 肺不张 肺间质纤维化 纤 维性肺泡炎 肺动脉高压症 肾脏病变 肾小球肾炎 肾小管酸中毒 肾小球内可 有免疫复合物沉积 内分泌失调 可出现类似Cushing病的症候群 桥本甲 状腺炎 黏液性水肿或甲亢 糖尿病 合并有其他风湿病 少数患者伴有溃疡性结肠炎 14 自身免疫性肝炎的实验室检查 肝功能试验 血清胆红素轻度或中度增高 血清ALT AST GGT 球蛋白常常明显增高 血清免疫学检查 可检测出多种自身抗体 这是AIH的特征性临床表现 亦是诊断AIH的重要依据 15 相关的自身抗体 AIH 抗核抗体 Anti nuclearantibodies ANA 抗平滑肌抗体 Anti smoothmuscleantibodies SMA 抗肝肾微粒体抗体 Anti liverandkidneymicrosomeantibodies LKM 抗肝细胞胞质抗体 Antibodiestolivercytosolicprotein LC 抗中性粒细胞胞浆抗体 Anti neutrophilcytoplasmicantibodies ANCA 抗肝胰自身抗体 Antibodiestoliver pancreas SLA LP 16 ANA的靶抗原为DNA和组蛋白 抗组蛋白抗体对诊断AIHI型具有较高的特异性 抗核抗体 ANA 17 抗平滑肌抗体 SMA SMA的靶抗原是平滑肌细胞的肌动蛋白 actin 肌球蛋白 tropomyosin 等 大约70 的AIH1型的患者SMA呈高滴度阳性 并常 伴有ANA阳性 SMA和ANA被认为是AIH1型的标记性抗体 肝细胞也含有肌动蛋白 所以抗平滑肌抗体亦可以 出现于其他肝病患者 大约80 的原发性胆汁性肝硬化患者和少数病毒性肝炎患者呈SMA阳性反应 但滴度较低 肌钙蛋白 troponin 18 抗肝肾微粒体抗体 LKM抗体 LKM 抗体有三型 LKM1 抗体 其靶抗原是肝细胞细胞 色素氧化酶 P4502D6 CYP2D6 是AIH LKM2 抗体 其靶抗原是肝细胞细胞 色素氧化酶 P4502C9 CYP2C9 可出现 LKM3 抗体 其靶抗原是肝细胞细胞 内质网腔中的尿嘧啶葡萄糖醛酸基转移酶 可出现于AIH2型患者 也可出现于D型病毒性肝炎病人 2型标记抗体 阳性率达90 100 于药物性肝炎及D型病毒性肝炎患者 19 抗肝细胞胞质抗体 LC 抗体只显示于门脉周围的肝细胞胞浆中 表明不是所有肝细胞均含有此抗体的靶抗原 LC 抗体多出现在年轻病人 患者的血清转氨 酶往往较高 此抗体的滴度与病情的活动性 有一定关系 livercytosolicprotein 1 LC抗体 LC 抗体是 AIHII 型的另一种标记性抗体 此抗体的阳性率为 50 左右 20 抗中性粒细胞胞浆抗体 ANCA 一组对中性粒细胞和单核细胞胞浆成分所产生的自身抗体 以乙醇固定的中性粒细胞为底物 用间接荧光免疫法检测时 可显示两种 ANCA 图型 cANCA 荧光反应出现在胞浆内 pANCA 荧光反应出现在核的周围 靶抗原主要为蛋白酶3 靶抗原主要为髓过氧化物酶 弹力酶 乳铁蛋白 组织蛋白等 21 抗中性粒细胞胞浆抗体 ANCA ANCA 除了 AIH 外 也可出现于韦格纳肉芽肿 原发性硬化性胆管炎 系统性血管炎 溃疡性 结肠炎等 所以 ANCA 对 AIH 并不特异 pANCA 主要见于 AIH1 型 AIH1 型患者的 pANCA 阳性率约为40 pANCA 滴度高低与血清转氨酶水平并不平行 22 抗肝胰自身抗体 LP 抗体 抗可溶性肝细胞抗体 SLA 抗体 抗肝胰自身抗体和抗可溶性肝细胞抗体的靶抗原 相同 所以可能是同一种自身抗体 现常合并称 之为SLA LP抗体 SLA LP抗体是AIH3型的标记抗体 23 自身免疫性肝炎的分型 根据血清中的自身抗体的不同 常将AIH分为3 种亚型 AIH1型ANA SMA pANCA AIH2型LKM LC AIH3型SLA LP 这种亚型分类的临床意义还有争议 24 AIH1 型的特点 自身抗体主要为ANA和 或 SMA 同时可伴有 pANCA 此型在AIH中最为多见 约占全部AIH的80 70 以上为女性患者 50 左右的患者常伴有其他与自身免疫相关的 起病常较缓慢 大约有25 的此型患者在确诊 时已发展到肝硬化阶段 疾病 25 AIH2 型的特点 主要的自身抗体为抗肝肾微粒体 LKM 和抗肝细 胞胞质抗体 LC 此型比较少见 起病年龄较小 多见于10岁左右的女孩 病情进展常常较快 容易发展成肝硬化 患者可伴有糖尿病 白斑病 自身免疫性甲状腺 炎 特发性血小板减少性紫癜 溃疡性结肠炎 26 AIH3 型的特点 主要的自身抗体为抗可溶性肝细胞抗体和抗肝 胰抗体 SLA LP 常伴有ANA SMA 此型在AIH中最为少见 约占10 左右 女性患者约占90 起病年龄介于20 40岁 和AMA 27 AIH三种亚型中 以AIH1型与AIH2型之间的区 别最为显著 两者标记抗体明显不同 而且很少重叠 AIH2型患者发病年龄小 病情进展快 对糖皮质 激素的疗效不如AIH1型明显 所以预后差 AIH3型的争议较多 因为此型的临床表现 自身 抗体谱以及对药物的治疗效果与AIH1型均无明显差 别 因此 不少学者认为没有必要另列AIH3型 自身免疫性肝炎分型的评析 28 自身免疫性肝炎的诊断 AIH缺乏特异的临床表现 除了自身抗体以外 肝功能试验和其他实验室检查项目亦并不特异 即使肝活检病理检查也与病毒性慢性活动性肝炎 非常相似 AIH的临床诊断依赖各种临床征象 包括肝功 能试验和自身抗体在内的各种实验室检查 必要 时加以肝活检病理组织学检查 在多方面综合分析的基础上 并排除病毒性肝炎和其他肝病 才 能作出正确的诊断 29 自身免疫性肝炎的诊断要点 患者多为女性 多数患者起病比较缓慢 血清球蛋白水平明显增高 以IgG为主 血清转氨酶轻度或中度增高 血清中含有滴度较高的ANA SMA LKM LC SLP LP等自身抗体 各种病毒性肝炎的标记物均为阴性 肝组织病理检查显示慢活肝的组织学改变 排除其他原因引起的肝病 对糖皮质激素治疗有一定疗效 30 自身免疫性肝炎的鉴别诊断 自身免疫性肝炎应与以下疾病相鉴别 慢性病毒性肝炎 AIH患者可合并有其他自身免疫病 有些自身免 疫病如SLE 干燥综合征 PBC 原发性硬化性 胆管炎也可以出现ANA SMA自身抗体 所以 应该互相鉴别 酒精性肝病 药物性肝病 31 自身免疫性肝炎的治疗 1 一般性治疗 休息 忌酒 增加营养 避免使用 有损肝脏的药物 糖皮质激素 主要用于病情较重者 可减轻临床 有损肝脏的药物 症状和改善肝功能 有些学者认为最终发展为肝 硬化的机率并无明显降低 常用剂量为强的松龙每日40 60mg 疗程宜长 一般需服用一年以上 待病情缓解后 可缓慢减小剂量 然后以小剂量维持 过早减量或停药 容易使病情加重 病情复发时可再次使用 32 布地奈德 Budesonide 第二代皮质激素 与皮质激素受体结合 对皮质激素受体的亲和力比强的松强15倍 主要作用于致病的淋巴细胞 全身不良反应小 成人常用剂量 5 8mg 日 33 自身免疫性肝炎的治疗 2 硫唑嘌呤 azathioprine 一种免疫抑制剂 可以抑制体内DNA的合成而影响淋巴细胞的增殖 阻碍对抗原敏感的淋巴细胞转化为免疫母细胞 单用硫唑嘌呤治疗AIH的疗效较差 常与糖皮质激素合用 常用剂量为每日75 100mg 环孢素A cyclosporineA 由土壤里的真菌中提取出的 由11个氨基酸组成的环化多肽 具有显著的免疫抑制作用 用于治疗AIH的常用剂量为口服2 4mg kg 日 有较好疗效 主要不良反应是对肾脏的损害 34 自身免疫性肝炎的治疗 3 熊去氧胆酸 ursodeoxycholicacid 一种亲水性的胆汁酸 可以置换疏水性胆汁酸 促进胆汁分泌和减少胆汁酸在回肠内的再吸收 可用于胆汁淤滞明显的患者 常用剂量为每次口服250mg 每日3次 单用此药 效果不明显 肝移植 药物治疗无效 病程进入晚期的患者可以考虑肝移植治疗 国外文献报告 92 接受肝移植的AIH患者 生存5年以上 35 原发性胆汁性肝硬化 Primarybiliarycirrhrosis PBC 36 原发性胆汁性肝硬化 PBC 是一种肝内 胆管慢性进行性非化脓性破坏 最终导致肝纤维化和肝硬化的自身免疫性疾病 原发性胆汁性肝硬化好发于女性 占 90 左右 大多数病人为40岁左右 37 原发性胆汁性肝硬化的病理改变 基本的病理改变是肝内胆管的非化脓性 肉芽肿 性胆管炎 PBC是一种慢性进行性的疾病 在不同病程阶段 的肝组织的病理改变并不相同 根据其病程的演变 从早期的非化脓性胆管炎至晚期的肝硬化阶段 其病理改变分为4期 I期胆管炎期 II期胆管增生期 III期疤痕期 IV期肝硬化期 38 原发性胆汁性肝硬化的分期 I期胆管炎期 肝小叶间胆管非化脓性肉芽肿性胆管炎 汇管区胆小管及其周围有淋巴细胞及单核细胞浸润 部分胆管破坏 可伴有上皮样细胞肉芽肿形成 39 原发性胆汁性肝硬化的分期 II期胆管增生期 汇管区明显扩大 胆小管广泛增生 肝小叶周边肝细胞出现碎片样坏死 但无桥样坏死 肝内淤胆 肝细胞内铜沉积 40 原发性胆汁性肝硬化的分期 III期疤痕期 汇管区内炎细胞减少 胶原增多 纤维组织增生 汇管区间呈纤维间隔 肝内淤胆显著 铜沉积增多 41 原发性胆汁性肝硬化的分期 IV期肝硬化期 肝内纤维组织增生 分隔肝小叶 肝细胞再生 形成结节 淤胆严重 毛细胆管内有胆栓 42 关于原发性胆汁性肝硬化命名的争议 病程早期时 患者并无肝硬化的临床表现 肝硬化的病理改变只出现于病程的晚期 因此 有人认为原发性胆汁性肝硬化的命名不能确切反映此病的全貌 有的学者建议改称为慢性非化脓性破坏性胆管炎 chronicnonsupurativedestruc tivecholangitis 43 与原发性胆汁性肝硬化相关的自身抗体 抗线粒体抗体 AMA 抗线粒体抗体 M2型 AMA M2 gp210 抗核抗体 ANA SP100 44 抗线粒体抗体 是PBC的一种标记性抗体 在PBC患者中的阳性率高达95 左右 已知线粒体内至少有9种抗原 M1 M9 在PBC 患者的血清中检出的AMA的靶抗原主要是M2 此外 PBC患者血清中还可检出抗M4 M8和M9等的抗线粒体抗体 有学者报告 抗M2和抗M9抗体阳性的患者与抗M4和M8抗体阳性的患者相比较 前者的预后较好 后者的预后较差 anti mitochondrialantibodies AMA 45 抗核抗体 antinuclearantibodies ANA AMA阳性患者中 ANA阳性率介于10 40 AMA阴性患者中 ANA阳性率约为50 左右 ANA对PBC的特异性为95 左右 46 用间接荧光免疫法检测PBC患者血清时 可出现两种类型的ANA 核包膜抗核抗体 nuclearenvelopautoantinuclearantibody M ANA 多核点型抗核抗体 multinucleardotautoantinuclearantibody MND ANA 47 抗核包膜抗核抗体 M ANA 核孔膜糖蛋白 简称 gp210 是 M ANA 的主要抗原 阳性的PBC患者中 AMA gp210 抗体阳性率25 AMA 阴性的PBC患者中 gp210 抗体阳性率50 gp210 抗体对 AMA 阴性的 PBC 患者具有 重要的诊断意义 48 抗核点型抗体 ND ANA 少核点型抗体 P80螺旋蛋白是主要抗原 多核点型抗体 SP100和PML是主要抗原 49 少核点型抗体 主要抗原是细胞核核浆中80kD的核蛋白 可出现于PBC 病毒性肝炎 结缔组织病等疾病中 因此特异性不高 50 多核点型抗体 MND ANA AMA阴性的PBC患者中 SP100抗体的阳性率为60 左右 靶抗原是可溶性酸性磷酸核蛋白 SP100 AMA阳性的PBC患者中 SP100抗体的阳性率为20 左右 SP100抗体对诊断PBC的特异性较高 PBC患者SP100抗体阳性时 其病情往往较重 预后差 51 PBC的临床表现 1 好发于中年女性 起病隐匿 乏力 常见的主诉 55 80 患者有此症状 皮肤搔痒 常见于40 70 的患者 搔痒症状与黄疸不平行 梗阻性黄疸 重要临床表现 有些患者可无黄疸 消化不良 腹胀 嗳气 食欲减退 上腹痛等 脂肪泻 主要因为肠道内胆盐减少 影响脂肪吸收 52 PBC的临床表现 2 皮肤黄色瘤 与血清胆固醇含量增高有关 肝 脾肿大 门静脉高压症 食管静脉曲张 腹水 下肢浮肿等 提示病情晚期已发展到肝硬化 脂溶性维生素缺乏 代谢性骨病 因维生素D吸收不良所致 53 PBC的实验室检查 1 生化试验 血清胆红素常增高 血清转氨酶 g转肽酶常轻度或中度增高 血清碱性磷酸酶常明显增高 血清胆固醇常增高 病程较早期时 血浆白蛋白和球蛋白常无明显异常 血清免疫球蛋白 70 80 患者的IgM增高 54 PBC的实验室检查 2 免疫学检查 AMA 90 以上患者阳性 其中AMA M2亚型更具特异性 gp210也具有特异性 其他自身抗体 部分病人可检出ANA SMA和抗甲状腺抗体 55 PBC的临床分期 由于PBC起病缓慢 病程较长 不同阶段的临床 表现差别显著 根据临床表现期如下 无症状期 患者无明显症状 血清碱性磷酸酶增高 AMA阳性 有症状期 早期 症状不明显 有乏力 消化不良 无黄疸期 有早期症状 皮肤搔痒 血清胆红素正常 血清胆固醇可能明显增高 黄疸期 血清胆红素 碱性磷酸酶和胆固醇明显增高 晚期 肝硬化阶段 56 PBC可能伴随的疾病 干燥综合征 类风湿关节炎 硬皮病 甲状腺炎 甲状腺功能低下 自身免疫性血小板减少症 溃疡性结肠炎 Crohn病 慢性肾病 57 PBC的诊断要点 对早期无明显症状 无黄疸的患者应提高警惕 中年女性有乏力 食欲减退 轻度皮肤搔痒者应想到此病 做自身抗体 血清生化检查 必要时做肝穿刺病理检查 有黄疸 肝硬化患者而病因不明者 应进行自身抗体检查 58 PBC的鉴别诊断 需与其他慢性肝内胆汁淤滞疾病相区别 结节病 sarcoidosis 可能伴有胆汁淤滞 血清碱性磷酸酶增高 但AMA阴性 有肺部病变 药物性肝病 避孕药 雄性激素 部分磺胺药 氯丙嗪等药物可以诱发胆汁淤滞 59 PBC的治疗 1 治疗原则 早期积极治疗 对病程晚期的患者 治疗效果差 一般治疗 休息 增加营养 对有黄疸的患者补充脂溶性维生素 皮肤搔痒 消胆胺 cholestylamine 每日12克 分3次口服 利福平 每日300 600mg 分2 3次口服 纳洛酮 naloxone 鸦片受体拮抗剂 每次肌注 0 4 0 6mg 苯巴比妥 睡前口服60mg 骨质疏松 适当活动 多晒太阳 钙剂 维生素D 阿法迪三每日0 25mg 60 PBC的治疗 2 熊去氧胆酸 ursodeoxycholicacid 每次200mg 每日3次 秋水仙碱 每天口服1mg 或0 6mg每日2次 D 青霉胺 penicillamine 每日口服1 1 5克 疗效不肯定 环孢素A 每日200mg 甲氨蝶呤 MTX 每次10 15mg 每周1次 强的松龙 每日30 60mg 肝移植 文献报告手术治疗后1年生存率75 5年生存率70 肝移植后有可能复发 61 影响PBC患者预后的因素 症状的重者预后差 黄疸的深者预后差 已出现门脉高压症者表明病程晚期 治疗更困难 预后不良 肝功能损害的程度 血浆白蛋白低于3克 dl 凝血酶原时间延长者预后差 伴有其他自身免疫性疾病者预后差 发病年龄大者预后差 62 原发性硬化性胆管炎 Primarysclerosingcholangitis PSC 63 原发性硬化性胆管炎的病理特点 肝内和肝外胆管慢性进行性弥漫性炎症 纤维化 胆管狭窄或闭塞而引起胆汁淤滞 最终导致胆汁性肝硬化 64 PSC的临床表现 起病隐袭 进展缓慢 性别 男性多见 男女比例2 1 症状 临床表现不一 患者之间差异较大 乏力 食欲减退 体重减轻 皮肤搔痒 胆汁淤滞 显示梗阻性黄疸的特征 右上腹疼痛 间断发热 可伴有溃疡性结肠炎 部分患者可伴有胰腺炎 可能发展为胆管癌 65 PSC的实验室检查 各项肝功能试验 血清免疫学检查 PSC患者缺乏特异性自身抗体 部分患者呈ANA SMA ANCA阳性 没有特异性 血清铜 大约50 70 的患者血清铜和铜蓝蛋白 水平增高 腹部B型超声检查 有助于了解肝内外胆管病变 逆性胰胆管造影 ERCP 可以了解胆管形态的变 化 呈枯树枝样改变 对诊断有很