抗生素相关性腹泻

小儿急性下呼吸道感染与抗生素相关性腹泻 中国医科大学附属盛京医院小儿呼吸科单丽沈 CompanyLogo 病例 CompanyLogo 患儿 女 7岁 2012年11月3日入院主诉 咳嗽伴发热5天5天前患儿出现声咳 无痰 伴发热 体温波动在38 39 口服美林热可退 日发热2 3次 病初就诊于我院门诊 予头孢呋辛钠静点 发热未见好转 峰值达39 3 咳嗽逐渐加重 为阵发性咳嗽 排黄色粘稠痰 今就诊于我院门诊 完善胸片提示双肺纹理增强 左肺炎症 以 肺炎 收入我科 病来进食可 二便正常 睡眠可 病例资料 CompanyLogo 既往史及个人史 G2P1 足月剖宫产 出生时因呛奶在门诊完善心脏彩超提示先天性心脏病 具体不清 行染色体筛查示21 三体综合征 过敏史及家族史 否认具体药物及食物过敏史 否认家族遗传代谢性疾病史 否认肝炎结核等传染病接触史 病例资料 CompanyLogo 病例资料 查体 体温36 5 C 脉搏90次 分 呼吸24次 分 神志清楚 状态反应良好 特殊面容 眼裂小 眼距宽 鼻梁低平 通贯掌 周身皮肤未见皮疹及出血点 周身未触及淋巴结肿大 咽赤 扁桃体 肿大 未见脓苔 未见疱疹 颈软 双瞳孔等大正圆 D约3 0mm 对光反射灵敏 呼吸平稳 无发绀 鼻扇及三凹征 双肺底散在中细湿啰音 心音有力 律齐 心前区II III级收缩期杂音 腹软 肝脾肋下未触及 肠鸣音良好 四肢末梢温 肌张力正常 CRT 3s 神经系统查体未见异常 辅助检查 2012 11 03 胸片提示左肺炎症初步诊断 1 急性支气管肺炎 2 21 三体综合征 3 先天性心脏病 CompanyLogo 便常规 正常 便轮状病毒 阴性 便细菌培养 阴性 肠道菌群分析 重度失调 正常 CompanyLogo 病例资料 诊断 确定诊断 1 急性支气管肺炎 2 肺炎支原体感染 3 21 三体综合征 4 先天性心脏病 室间隔缺损 5 细胞免疫功能紊乱 6 体液免疫功能低下 7 抗生素相关性腹泻 CompanyLogo 1 一般治疗2 停用相关抗生素3 营养 支持治疗4 微生态制剂应用 Saccharomycesboulardii 5 出院后口服布拉氏酵母菌2周 病例资料 治疗对策 CompanyLogo 抗生素相关性腹泻 CompanyLogo 主要内容 定义流行病学发病机制临床表现诊断治疗与预防 CompanyLogo 抗生素相关性腹泻 定义 Antibiotic associateddiarrhea AAD isanacuteinflammationoftheintestinalmucosacausedbytheadministrationofbroad spectrumantibiotics BartlettJG etal 1978 NEnglJMed 抗菌药物相关性腹泻或抗生素性肠炎最常见的医源性腹泻 CompanyLogo 主要内容 定义流行病学发病机制临床表现诊断治疗与预防 CompanyLogo 抗生素种类应用抗生素时间长短病人的年龄 6岁 基础疾病和原发病的严重度 过去有否肠道疾病或AAD有否免疫抑制住院时间长短医疗干预措施多少长期卧床滥用抑酸药和抗肠蠕动药物有否外伤 手术 鼻饲等 抗生素相关性腹泻 危险因素 CompanyLogo 主要内容 定义流行病学发病机制临床表现诊断治疗与预防 CompanyLogo 发病机制 AAD CompanyLogo 肠道正常菌群500多种 优势菌群的原籍菌 共栖的条件致病菌 过路菌 各菌群及宿主间保持平衡 发病机制 CompanyLogo 发病机制 A肠道菌群紊乱 度失调抗生素抑制或杀灭一部分细菌 促进了另一部分细菌生长 造成正常菌群在组成上和数量上的异常变化或移位 在诱发原因去掉后可逆转为正常比例 度失调不可逆的比例失调 在 度失调基础上菌群由生理波动转为病理波动 度失调原来的正常菌群大部份被抑制 少数机会菌成为优势状态 条件致病菌数量异常增多 肠道粘膜屏障损伤 消化吸收代谢受到影响 从而导致AAD 抗生素使肠道菌群紊乱是AAD发生和发展的基础 CompanyLogo 抗生素的使用 肠道生理性细菌明显减少 使多糖发酵成短链脂肪酸减少 未经发酵的多糖不易被吸收 滞留于肠道而引起渗透性腹泻 抗生素应用后使具有去羟基作用的细菌数量减少 致使鹅脱氧胆酸的浓度增加 强烈刺激大肠分泌 常继发分泌性腹泻 发病机制 B抗生素干扰糖和胆汁酸代谢 CompanyLogo 抗生素所致的变态反应 毒性作用可直接引起肠粘膜损害和肠上皮纤毛萎缩 引起细胞内酶 双糖酶 的活性降低 从而导致吸收障碍性腹泻 发病机制 C抗生素直接作用 CompanyLogo 某些抗生素 如大环内酯类 是胃动素受体的激动剂 而胃动素为胃肠肽 可以刺激胃窦和十二指肠收缩 引起肠蠕动改变 导致腹泻 肠痉挛和呕吐 发病机制 D药理学效应致肠道动力的改变 CompanyLogo 易引起AAD的抗生素 林可霉素氯林可霉素广谱青霉素类头孢菌素 第二 第三代 氨基糖甙类或喹诺酮类等 CompanyLogo 肠道菌群的生理功能 胃肠免疫屏障 生物拮抗作用 抑癌作用 肠道菌群 生物化学屏障 内环境稳定 促进微生态平衡及保护宿主健康的生态作用 代谢与营养吸收 CompanyLogo 导致AAD病原体 艰难梭菌 ClostridiumDifficile 金黄色葡萄球菌克雷伯杆菌产气荚膜杆菌沙门氏菌白色念珠菌 CompanyLogo CD致病因子 肠毒素 toxinA TcdA 细胞毒素 toxinB TcdB 导致坏死 肠渗透压增加 蛋白合成抑制 作用于磷脂酶前列腺素白三烯最终导致肠黏膜糜烂 动物无显著致病作用是人类的肠毒素可能对肠黏膜紧密连接破损有作用 CompanyLogo 胡云建 中国医学科学院学报 2008 30 5 618 621 长期使用抗生素 CDAD发病机制 CompanyLogo 伪膜性肠炎结肠镜表现 CompanyLogo 中毒性巨结肠 CompanyLogo CDAD肠黏膜 CompanyLogo CDAD病理特征 CompanyLogo 主要内容 定义流行病学发病机制临床表现诊断治疗与预防 CompanyLogo AAD临床表现 抗生素应用史发病可在抗菌药物应用4 10天出现症状1 3的患者在抗生素已经停用 甚至停用1 2周后发病腹泻大便次数增多 大便性状改变 CompanyLogo 轻型患者仅表现解稀便2 3次 d 持续时间短 属于 度 轻 度肠道菌群失调 易被临床医师忽视 中等型患者肠道菌群失调在 度和 度以上 临床腹泻次数较多 可合并肠道机会菌感染 如变形杆菌 假单胞菌 非伤寒沙门菌等 大便可出现红 白细胞 值得注意的是该型易被诊断为感染性腹泻而不断使用大剂量广谱抗生素 AAD临床表现 CompanyLogo AAD临床表现 重型患者指在严重肠道菌群紊乱基础上继发特殊条件致病菌感染 如难辨梭状芽胞杆菌 金黄色葡萄球菌 白色念珠菌等 临床症状重 腹泻水样便10 20次 d 假膜性肠炎 可伴发热 腹部不适 里急后重 少数极其严重者 如爆发性结肠炎 除有腹泻外还可发生脱水 电解质紊乱 低蛋白质血症或败血症等 甚至出现中毒性巨结肠而表现高热 恶心呕吐及肠鸣音减弱 胃肠功能衰竭 也可能发生肠穿孔 CompanyLogo AAD严重程度与下列因素有关 1 抗生素使用时间越长 联合使用抗生素种类越多 腹泻的发生率越高 高级广谱抗生素种类越多 引起腹泻的危险性越高 2 医疗操作 检查和各种治疗措施 特别是有肠道损伤性检查越多 引起AAD发生的机会越大 3 大便常规及普通培养的非特异性可使本病早期被误诊为一般的肠炎或菌痢 继续使用原先药物或加用针对杆菌的抗生素从而使腹泻加重 CompanyLogo 主要内容 定义流行病学发病机制临床表现诊断治疗与预防 CompanyLogo AAD诊断 危险因素使用抗生素病史 病人的年龄 6岁 基础疾病和原发病的严重度 免疫抑制 住院时间长短 医疗干预措施 外伤 手术 鼻饲临床表现急性腹泻 3次 24小时大便性状改变 水样便 血便 粘液脓血便条索伪膜 可以有发热腹痛病原学便涂片有菌群失调或培养发现有意义的优势菌群 如情况许可时作纤维结肠镜检查见肠壁充血 水肿 出血 或见到2 20mm灰黄 白 色斑块伪膜细菌毒素 CD的毒素A B CompanyLogo 还必须排除以下情况 各种类型的感染性腹泻 如细菌性痢疾 伤寒 食物中毒等 肠道器质性疾病 如结肠直肠癌 溃疡性结肠炎 肠道功能性疾病 肠易激综合征 其他有除抗生素以外明确原因的腹泻 AAD诊断 CompanyLogo AAD实验室检查 便常规肠道菌群便培养细胞培养毒素试验 检测难辨梭菌毒素的金标准 但是CCNA费时且复杂 故在临床实施困难 毒素测定 EIA 检测大便CD毒素A B则成为快速诊断CDAD的主要手段 临床上广泛采用酶联免疫法 快速 可靠检测方法毒素基因检测 PCR 时间不超过4h 符合快速 准确 定量的诊断要求 可望成为一种理想的检测方法运用于临床 CompanyLogo 其他相关检查 结肠镜检查多数AAD并无特异性 可见病变遍布全结肠 少数仅累及乙状结肠或直肠 肠壁附有2 5mm大小的斑块状假膜 可融合成大的黄白色或黄绿色假膜 其间粘膜完整 外观可正常 也可红肿 脆性增加 腹部立位平片患者结肠扩张 结肠壁明显水肿 结肠袋扭转 腹部CT可见结肠壁增厚 可达10 15mm 形成特征性的 手风琴征 CompanyLogo 主要内容 定义流行病学发病机制临床表现诊断治疗与预防 CompanyLogo AAD治疗 1 立即停用抗生素或调整抗生素2 加强对症支持治疗维护水 电解质及酸碱平衡 必要时可输注白蛋白或血浆等 静脉丙种球蛋白可针对CD毒素A和B 可用于严重病例和复发病例3 保护肠道粘膜补充肠粘膜保护剂 锌等微量元素 避免肠道进一步损伤4 抗生素治疗 中重度 CDAD 疗程10 14天口服甲硝唑250mg 500mg tid qid或静脉用药口服万古霉素125mg 500mg qid念珠菌感染制霉菌素 氟康唑等治疗 CompanyLogo 5 补充益生菌 恢复肠道正常菌群微生态制剂指一切能促进正常微生物群生长繁殖并产生一定生态效应的制剂 AAD治疗 CompanyLogo 益生菌的分类 原籍菌制剂 使用的菌株来源于人体肠道原籍菌群 如双歧杆菌 乳杆菌 酪酸杆菌 粪链球菌等 共生菌制剂 来源于人体肠道外 与原籍菌有共生作用 能促进原籍菌的生长与繁殖或直接发挥作用 真菌制剂 来源于自然界 如布拉氏酵母菌 CompanyLogo 微生态制剂的作用机制 影响肠道局部吞噬细胞功能增强免疫应答影响致病菌在肠道定植核心 重建肠道微生态系统 AAD治疗 CompanyLogo Saccharomycesboulardii SaccharomycesboulardiiBIOCODEXPhoto ThierryMeylheuc INRA France CompanyLogo 作用机理 2 抗 2 促 2 活性 1 效应 CompanyLogo 药代动力学 吸收口服布拉氏酵母菌后 活菌通过胃肠道 不在肠道定植 分布作为酵母菌 布拉氏酵母菌天然耐抗生素 口服摄入的活菌并未观察到在体内定植的现象 因此 它的抗生素耐药性不会有转移的危险 代谢肠道内并不被吸收 但是能在肠道内良好地生存超过3天 排泌布拉氏酵母菌活菌和死菌均随粪便排出 在肠道内不被吸收 中断服用后5天 即彻底排出体外 安全可靠 天然耐抗生素且不含耐药性质粒 耐酸 耐酶 原籍菌 常住菌 共生菌真菌 CompanyLogo 总结 菌群紊乱 腹泻 排除相关病因病原 抗生素相关性腹泻 但实际临床诊断AAD也存在相当困难 随时监测维护肠道正常菌群和平衡稳定 并及时纠正肠道菌群紊乱 临床工作中严格掌握抗生素指征 Saccharomycesboulardii 治疗 低渗口服补液盐 noZn营养喂养补锌 其他治疗手段止吐剂昂丹司琼 不应该作为常规治疗 II B 抑制肠蠕动洛哌丁胺 不应用于儿童胃肠炎治疗 II B 蒙脱石治疗 II B 高岭土 果胶 活性白土 活性炭均不推荐 III C 消旋卡多曲 II B 但需要进一步的设计良好的临床试验对有效性和安全性进行验证 益生菌益生菌应该是治疗腹泻的一种有效方法 尤其是和补液盐联用 但是因为许多制剂并没有证据显示其疗效 所以我们推荐使用疗效已经被证实了的益生菌菌株 摄入足够数量来辅助补液治疗一起治疗儿童急性胃肠炎 I A 益生菌安全性的问题主要是细菌的移位以及抗生素耐药性传递的风险下列益生菌通过随机对照临床研究的荟萃分析证实有效 LactobacillusGG I A 布拉氏酵母菌 I A 欧洲儿科胃肠病学 肝病学及营养学学会 欧洲儿科感染疾病学会欧洲儿童急性胃肠炎治疗的循证医学指南 ESPGHAN各益生菌推荐比较 ESPGHAN不推荐的益生菌 CompanyLogo Thankyouforyourattention 2014 03 29 CompanyLogo 肠道正常微生物群构成 CompanyLogo 益生菌的分类 原籍菌制剂 使用的菌株来源于人体肠道原籍菌群 如双歧杆菌 乳杆菌 酪酸杆菌 粪链球菌等 共生菌制剂 来源于人体肠道外 与原籍菌有共生作用 能促进原籍菌的生长与繁殖或直接发挥作用 真菌制剂 来源于自然界 如布拉氏酵母菌 CompanyLogo 目前认为 CD引起伪膜性结肠炎条件包括 使用抗生素后导致肠道正常菌群的严重紊乱 肠道内有内源性或外源性CD存在肠道内存在CD具有充足分泌产生毒素A和毒素B的能力 肠粘膜上皮细胞对毒素A十分敏感和粘膜刷状缘表面有足够毒素B受体 只有以上这条件充分具备才会发生伪膜性结肠炎肠道菌群严重紊乱是基础 CompanyLogo 布拉氏酵母菌临床应用1 对不明原因的腹泻 包括胃肠炎 消化不良 甚至霍乱或阿米巴引起的腹泻及其沙门氏菌和ETEC 旅游者腹泻 和病毒性腹泻都有效 对抗生素相关性肠炎 尤其是伪膜性肠炎的防治有独特作用 对难辩梭菌不仅可拮抗它对粘膜的粘附作用又对其毒素A的受体有破坏作用减轻毒素的损害 对一些慢性感染又不可避免较长时间使用抗生素的患者 可以同时给予布拉氏酵母菌治疗 CompanyLogo 布拉氏酵母菌临床应用2 对白色念珠菌感染有相