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心血管药物治疗学长海医院心内科 郑兴2002-9-3第一部分高血压药物治疗学导致心血管死亡的事件链 对高危和极高危患者应立即开始药物治疗； 对中危患者可观察数周； 对低危患者进行较长一段时间的观察。降压目标值降压目标值 一般高血压病人（无TOD、无DM） 140/90mmHg 糖尿病 130/80mmHg 蛋白尿 1g/d 1g/d 125/75mmHgAHA/ACC Secondary prevention for coronary and other vascular diseases(2001) 目标(mmHg)血压控制: 140/90如果心力衰竭或肾功能不全 130/85 如果糖尿病 130/80 降压药的选择 能够降低心血管和肾脏病所致的死亡率和病残率 利尿剂、倍他阻滞剂、和ACEI和ARB已在临床试验中被证实能降低死亡率和病残率 CCB在没有蛋白尿的老年高血压中被证实能降低死亡率和病残率心血管疾病 高血压促进动脉粥样硬化的进展，使心血管事件率增加2-3倍 高血压伴有心绞痛的病人，避免扩血管药如心痛定（短效）和肼苯达嗪，可增加心率和收缩力，诱发心绞痛一、降压治疗特点 根据作用机制，目前常用的一线降压药分为 利尿剂 b阻滞剂 a 阻滞剂 钙拮抗剂（CCB） 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEl) 血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)。二、降压药物治疗(一)利尿剂 机理: 减低血容量 CO 血压 作用: 减压缓和,23周达高峰 适用于：轻中度高血压； 老年收缩期高血压 高血压合并心力衰竭 用法：单用或合用 副作用：噻嗪类：低钾；血糖、尿酸、胆固醇 保钾利尿剂：高钾；不宜与ACEI合用；肾衰禁用 速尿：低血钾、低血压 吲达帕胺：副作用少；有利尿和扩血管作用 利尿剂 降压作用起效较平稳缓慢，持续时间相对较长 在盐敏感性高血压、合并肥胖或糖尿病、更年期女性和老年人高血压患者有较强降压效应 利尿剂减少血容量能有效地降低这类患者血压，并减轻体重 一些难治性高血压不少是未使用利尿剂 各种利尿剂的降压疗效相仿利尿剂副作用机理利尿剂副作用： 低钾血症 影响血脂、血糖、血尿酸代谢（大剂量时） 长期大剂量治疗虽然减少脑卒中发生率，但不能减少冠心病事件，而且容易发生猝死。 推荐使用小剂量，双克每天剂量不超过25mg。二、降压药物治疗(二)b阻滞剂 机理: 减低心排量、抑制肾素、减少交感神经突触前膜释放 神经递质 血压 但可使a受体作用相对加强 周围血管阻力 不利降压 作用: 减压缓和,12周内起作用 适用于：轻中度高血压； 心率较快的中青年患者 并有心绞痛、心肌梗死后的高血压患者 用法： 单用或合用 副作用：引起血脂升高、低血糖、末梢循环障碍、乏力及气管痉挛 抑制心肌收缩力和引起传导阻滞 二、降压药物治疗(二)b阻滞剂 慎用或禁用: 充血性心力衰竭、支气管哮喘、糖尿病、SSS、AVB、 外周动脉疾病；不宜与异搏停合用 制剂： 心得安 1020mg 2-3 /d 倍他乐克 2550mg 2/d 阿替洛尔 50100 mg 1/d 比索洛尔 510mg 1/d 卡维地洛 12.525mg 1/d 拉贝洛尔 100mg 2-3/db阻滞剂 b阻滞剂降压作用起效较迅速、强力，持续时间各种b阻滞剂有差异 主要用于交感活性增强，静息心率较快的中、青年高血压或合并心绞痛患者 在老年人高血压疗效较差 各种b阻滞剂的药理学和药代动力学情况相差较大 临床上治疗高血压宜使用选择性b阻滞剂，b阻滞剂 降低静息血压， 能抑制体力应激和运动状态下血压急剧升高 在交感活性较低的夜间降压作用很小b阻滞剂 副作用： 心动过缓，传导阻滞 影响生活质量 糖尿病非禁忌证（UKPDS），但慎用（增加胰岛素抵抗并掩盖和延长低糖血症） 突然停药可导致撤药综合征倍他阻滞剂 无内原性交感活性的BB仍然是一级和二级心血管保护最有效的药物，对高血压伴有心绞痛治疗最合适。 BB减慢心率，降低收缩力，可减少心肌氧耗 作为一级预防，BB降低高血压病人的心血管病和总死亡率 对心梗后病人，BB限制心梗面积，抑制室性心律失常、减少心绞痛和再梗塞及猝死率，改善成活率 更为重要是，不管左心功能严重程度如何，都可用BB。但最好在ACEI先用。二、降压药物治疗(三)a 阻滞剂 降压作用起效较迅速强力，除长效制剂外持续时间一般较短 主要用于高血压急症或顽固性高血压的联合治疗，长效制剂如doxazosin睡前服用对控制清晨血压急剧升高有益。 优点：改善胰岛素抵抗 主要缺点:是首剂体位性低血压现象。 在肥胖、2型糖尿病患者由于体液容量增高，有可 能使心力衰竭发生率增加（ALLHAT）二、降压药物治疗a受体拮抗剂制剂： 哌唑嗪 0.52mg 3 /d 特拉唑嗪 0.56mg 3 /d二、降压药物治疗(四)钙通道阻滞剂 机理: 抑制平滑肌钙内流 平滑肌松弛 抑制钙离子L通道 抑制心肌钙内流 心肌收缩力 血压 作用: 降压迅速、稳定 适用于：中、重度高血压； 老年人收缩期高血压 用法： 单用或合用 副作用：维拉帕米，地尔硫坐：抑制心肌收缩和自律性及传导性 二氢吡啶：血管扩张 交感N兴奋：心率快、充血、水肿二、降压药物治疗(四)钙通道阻滞剂 制剂： 维拉帕米 480mg 2-3 /d； 缓释片：240mg 1/d Diltiazem 30mg 3/d; 缓释片：90200mg 1/d 硝苯地平： 520 mg 3/d 缓释片：3060mg 1/d 尼卡地平 40mg 2/d 尼群地平 10mg 2/d 非洛地平 2.510mg 1/d 氨氯地平 510mg 1/d 拉西地平 46mg 1/d钙拮抗剂 降压作用起效迅速而强力，长效制剂具有较高的降压谷峰比值和较长的持续作用时间， 在中、重型高血压和老年人高血压具有较好的疗效。 优点： 在高盐摄入患者也有降压疗效； 类固醇类消炎解痛药物不影响降压效应； 较少有治疗禁忌证 对血脂、血糖等代谢无明显影响 长效制剂的降压谷峰比值无剂量依赖性 长期控制血压的能力和服药依从性较好。 主要缺点：是开始治疗阶段有反射性交感活性增强。快作用短效硝苯地平的缺点CCB治疗心绞痛的机制钙拮抗剂 对BB或ACEI不能控制的心绞痛或高血压，或不能耐受BB的病人可用CCB Verapamil可替代倍他洛克，但如两药合用要十分小心 副作用包括明显低血压、有症状的心动过缓和传导阻滞。发生率大约10-15%，主要在65岁以上老人。 长效CCB可用于降压，但不降低缺血性心衰所致的死亡二、降压药物治疗(五)ACE抑制剂 机理: 抑制AGII生成 ACEI 抑制激肽酶 缓激肽降解 作用: 降压缓慢、稳定 适用于：轻、中、重度高血压； 伴有心力衰竭、左室肥厚、MI后、糖尿病者更好 用法： 单用或合用 副作用：高血钾 干咳（1020 禁用： 高血钾、孕妇、肾动脉狭窄缓激肽对ACEI降压作用中的重要性 ACEI与AIIA比，降压作用相同，但ACEI明显改善超重高血压患者的胰岛素敏感性 ACEI降低血浆纤维蛋白原水平 (培哚普利53.4mg/dl, 氯沙坦16.8mg/dl)ACEI的降压机理 抑制循环中肾素-血管紧张素系统 抑制组织和血管中肾素-血管紧张素系统 其他 减少神经末梢NE的释放 减少内皮细胞形成内皮素 增加缓激肽和扩血管前列腺素合成 醛固酮分泌减少和/或肾血流增加,以减少 钠潴留组织RAS的意义 血压的降低与组织RAS的抑制相关性比循环强 ACEI对组织RAS的抑制在降压中起重要作用 组织RAS在疾病的慢性过程中对脏器损害, 组织RAS抑制则提供脏器保护 对组织RAS的抑制作用差,则降压作用和脏器保护作用均差ACEI的作用低AngII可降低 血压 心肌损害 左心室质量 去甲肾上腺素 平滑肌增生 内皮细胞内皮素生成 PAI-1(so higher tPA) 血小板聚集高浓度缓激肽 增加血管扩张 (NO, PGI-2 , BK) 降低血小板黏附(NO) 降低平滑肌细胞增生(NO) 改善胰岛素抵抗 降低纤维蛋白原水平ACEI 降压作用起效缓慢，逐渐增强，在34周时才达最大作用 限制钠盐摄人或合并使用利尿剂可使起效迅速和作用增强 在肥胖、糖尿病和心脏、肾脏靶器官受损的高血压患者具有相对较好的疗效 主要缺点：刺激性干咳 降压谷峰比值50 非类固醇类消炎解痛药物可明显减弱ACEI的降压作用 妊娠妇女、肾动脉狭窄患者禁用 血肌酐超过3mgdl患者使用需谨慎The four sites of action of inhibitors of the renin-angiotensin systemACEI作用环节 (五) ACEI 1. 常用制剂(1)第一代 卡托普利(含巯基) （开博通）12.5mg(2)第二代 依那普利(悦宁定)10mg(3)第三代 苯那普利（洛汀新）10mg、 福辛普利（蒙诺） 10mg、 西拉普利（一平苏）2.5mg、 赖诺普利（捷赐瑞）10mg、 培多普利（雅施达）4mg(五) ACEI 2 2. 适应症 (1) 左室肥厚(2) 心力衰竭(3) 心肌梗塞后(4) 糖尿病肾病(五) ACEI 3 3. 不良反应：(1)初用时可能有低血压反应(2)缓激肽聚积，可致干咳(3)过敏反应(4)高钾(五) ACEI 44.禁忌症 妊娠、 高钾血症、 双侧肾动脉狭窄ACEI ACEI是A MI后左心功能不全的标准治疗 HOPE研究证实，雷米普利较安慰剂减低CVD 22% ACEI对高危病人可作为一级和二级预防 对不能耐受BB的病人可作为一线用药二、降压药物治疗 (六)血管紧张素II 拮抗剂(AIIA, ARB)ACE inhibitors have dual vasodilatory actionsSchematic representation of a possible mechanism of action of the AT1 receptor antagonistARB 降压作用起效缓慢，平稳增强，一般在6/8周时才达最大作用 限制钠盐摄人或合并使用利尿剂可使起效迅速和作用增强， 除了氯沙坦外,多数ARB随剂量增大降压作用增强， 治疗剂量窗较宽，有较高的降压谷峰比值并且非剂量依赖性 不良反应很少，长期服药依从性较好。 治疗对象和禁忌证方面与ACEI相同，但ARB不是ACEI不良反应的替换药， 在抗高血压治疗上具有独特的治疗特点和地位。ARB与ACEI的区别ARB ACEI 作用在受体水平 同时阻断经典和非经典途径 增强AT2受体的作用 对其它因素无影响 不良反应极少 Scr10ml/min 作用在转换酶水平 只阻断经典途径，存在逃逸现象 不影响AT2受体作用 阻断缓激肽灭活 干咳、血管性水肿 Scr30ml/minARB制剂 氯沙坦 （科素亚） 50mg 1/d 颉沙坦（代文 ） 80mg 1/d 伊贝沙坦 150mg 1/d 替米沙坦 80mg 1/dARB副作用 高血钾 肌酐水平升高和肾功能恶化降压药物治疗原则 最小剂量开始使用。 .合理的联合用药。有效的联合用药组合有：利尿剂和阻滞剂、利尿剂和ACE抑制剂（或血管紧张素拮抗剂）、钙拮抗剂和阻滞剂、 钙拮抗剂和ACE抑制剂、阻滞剂和阻滞剂。 如疗效很差,或耐受性差,可换另一类型药物。 使用一天一次具用24小时降压疗效的长效药物。Treatment of Hypertension andKidney Disease/Diabetes 目标血压：130/80mmHg （NKF、ADA） DM所致肾脏病和心血管病危险在血压为127/83mmHg时即开始增高 有很强的证据表明。ACEI 和ARB 是治疗DM和/或肾病的高血压患者最重要的药物，他们不仅能够降低ESRD或肌酐翻倍的危险，还可以减少蛋白尿 白蛋白尿对DM 患者是心血管和肾脏病的一个独立危险因素。 因此，对所有DM病人，不管是否合并高血压都应监测尿白蛋白，如图Recommended algorithm in screening for microalbuminuria依据循证医学选择抗高血压药物 在明显蛋白尿的2型DM患者中，只有ARB被证明能降低进展到ESRD和肌酐翻倍的危险性。 ACEI 和ARB 可能减少微量白蛋白尿，在某些病人可使微量白蛋白尿消失。 只有ACEI被证明能使DM患者的心血管事件率减少，不管是否存在微量白蛋白尿。 在高血压伴有DM或肾病的病人，只有在ACEI或ARB用后，血压控制不理想，才可考虑用DHCCBsControlling hypertension in patients with type 2 diabetes mellitus. Circulation. 2002;105:2458 DM患者CCBs不是首选 在糖尿病合适血压控制（ABCD）试验中，依那普利组较尼索地平组致死和非致死的心梗发生率明显低。 依贝沙坦糖尿病肾病试验（IDNT），和非洲-美国人肾脏病研究（AASK）证实，在肾功能不全和蛋白尿的病人中，氨洛地平组较ACEI或ARB治疗组的肾脏的预后差Angiotensin II Plays a Central Role inOrgan DamageRENAALPrimary ComponentsLIFE: 首要综合终点 中风LIFE: 心肌梗塞和心血管原因死亡LIFE: LVH自基线的逆转情况LIFE: 新诊断糖尿病LIFE: Primary Composite Endpoint Diabetes SubgroupLIFE: Total Mortality Diabetes SubgroupLIFE Primary Composite Endpointin Subgroup: Patients without LVH* (n=662)LIFE: Reduction in CV Morbidity and Mortality (%)LIFE: 结论 LIIFE中，氯沙坦与另一个活性对照药物阿替洛尔相比，是唯一一个显示出具有更强的减少心血管患病和死亡*综合危险性方面益处的降压药物 氯沙坦在心血管患病率和死亡率*方面相比阿替洛尔更优越的作用是: 超越血压控制以外的益处 只能部分用LVH的进一步逆转加以解释 可能与特殊的分子结构有关第二部分，心力衰竭的药物治疗心力衰竭的预防 心力衰竭一般治疗瓣膜性心脏病心力衰竭 心力衰竭的药物治疗 心力衰竭的药物治疗Reasons to give diuretics in CHF In oedema To decrease raised pre-load and after load To reduce intracardiac volum in asyptomatic venticular dysfunction and thus devrease wall stress To reduce pulmonary artery pressure at exercise To prevent deterioration by salt and water retention To increase stroke volume after chronic use To make the patient feel better (less dyspnoea) 心力衰竭时利尿剂的应用要点 心力衰竭时利尿剂的应用要点 二、ACE抑制剂ACEI作用机制 2个机制：(1)抑制RA5。(2)作用于激肽酶II，抑制缓激肽的降解，提高缓激肽水平。 ACEI不仅抑制循环的RAS，而且也抑制组织的RAS 缓激肤降解减少可引起扩血管的前列腺素生成增多和抗增生的效果。 ACEI的有益作用至少部分是由缓激肽所致 (一)临床试验结果 已有39个应用ACE抑制剂治疗心力衰竭的临床试验(8308例心力衰竭，1361例死亡)，不包括心肌梗死后患者。所有入选患者均为慢性收缩性心力衰竭，LVEF45，在利尿剂基础上加用ACE抑制剂，并用或不用地高辛。结果都能改善临床症状，对轻、中、重度心力衰竭均有效，亦包括妇女、老人和不同病因的患者，使死亡的危险性下降24(95可信限1333)。亚组分析进一步表明ACE抑制剂能延缓心室重塑，防止心室扩大的发展，包括无症状心力衰竭患者。这些临床试验奠定了ACE抑制剂作为心力衰竭治疗的基石和首选药物的地位。(二)临床应用 1适应证： (1)所有左心室收缩功能不全(LVEF40)的患者，均可应用ACE抑制剂，除非有禁忌证或不能耐受；无症状的左室收缩功能不全(NYHA心功能I级)患者亦应使用，可预防和延缓发生心力衰竭；伴有体液潴溜者应与利尿剂合用。 (2)适用于慢性心力衰竭(轻、中、重度)患者的长期治疗，不能用于抢救急性心力衰竭或难治性心力衰竭正在静脉用药者，只有长期治疗才有可能降低病死率。 症状改善往往出现于治疗后数周至数月，即使症状改善不显著，ACE抑制剂仍可减少疾病进展的危险性。 ACE抑制剂治疗早期可能出现一些不良反应，但一般不会影响长期应用。(二)临床应用 2禁忌证或须慎用ACE抑制剂的情况： 对ACE抑制剂曾有致命性不良反应的患者，如曾有血管神经性水肿、无尿性肾衰竭或妊娠妇女，绝对禁用ACE抑制剂。 以下情况须慎用： (1)双侧肾动脉狭窄。 (2)血肌酐水平显著升高225mmo1L(3mgd1)。 (3)高血钾症(55mmolL)。 (4)低血压(收缩压90mmHg)，低血压患者需经其他处理，待血液动力学稳定后再决定是否应用ACE抑制剂。(二)临床应用 3应用方法：(1)起始剂量和递增方法： 治疗前应注意利尿剂已维持在最合适剂量。 是从很小剂量起始，逐渐递增，直至达到目标剂量(表1)。一般每隔37d剂量倍增1次。 ACE抑制剂的耐受性约90。(2)目标剂量和最大耐受剂量： 大剂量较之小剂量对血液动力学、神经内分泌、症状和预后产生更大作用。因此应该尽量将剂量增加到目标剂量或最大耐受剂量。(3)维持应用：一旦剂量调整到目标剂量或最大耐受剂量，应终生使用。(4)不同类型ACEI的效果和选择：ACEI治疗慢性收缩性心力衰竭是一类药物的效应，各种ACE抑制剂对心力衰竭患者的症状、临床状况、死亡率或疾病进展均无差别。各种ACE抑制剂药理学的差别如组织选择性、ACE结合部位、短或长效等，对临床影响不大。因此在临床实践中，各种ACE抑制剂均可应用。(二)临床应用 表1 常用ACE抑制剂的参考剂量 药物 起始剂量 目标剂量 卡托普利 6.25mg，3次d 2550mg，3次d 依那普利 2.5mg，1次d 10mg，2次d 培朵普利 2mg，1次d 4mg，1次d 雷米普利 1.252.5m g，1次d 2.55mg，2次d 苯那普利 2.5mg，1次d 510mg，2次d 福辛普利 10mg，1次d 2040mg，1次d 西拉普利 0.5mg，1次d 1.25mg，1次d 赖诺普利 2.5mg，1次d 520mg，1次d三 b-受体阻滞剂治疗心衰交感神经兴奋增强对CHF的影响 小血管收缩,心脏后负荷增大,心脏更加处于超负荷运转状态. 心率增快 促使心肌增厚 心肌细胞发生多种生物学变化 刺激纤维母细胞增生,促进心肌纤维化,易发生快速性心律失常 心肌细胞内钙超载,削弱心室舒张功能 血浆NE水平升高与心衰预后有关 临床试验结果 Lechat 1997; 资料汇总 观察指标 对照组 治疗组 危险性降低 P值总死亡 11.4%7.5% 32% 0.003因心衰住院 17.6%9.6% 41% 0.001死亡+ 住院25.4% 16.0% 37% 0.001 卡维地尔(Carvedilol)试验表2. 40例扩张性心肌病患者卡维地尔治疗前后的血流动力学改变观察指标 治疗前 治疗后 P值心率(次/) 8414 7010 0.001CI 2.30.42.60.70.01SV(ml/m2) 286 3911 0.001PAP(mmHg) 249 167 0.001PCWP(mmHg) 177 1187 0.001肺循环阻力 12885 8755 0.003(dyn.s/cm5) 卡维地尔美国多中心试验1094例CHF, 心功能II-III, LVEF35%. IHD48%观察指标 对照组 治疗组危险性降低 P值总死亡 7.8% 3.2% 66% 0.001因心衰住院 19.6% 14.1% 27% 0.036死亡+ 住院 24.6% 15.8% 38% 0.001 比索洛尔CIBIS II Cardiac incificiency Bisoprolol II2647例CHF,心功能II-III, LVEF35%, IHD50%观察指标 对照组 治疗组 危险性降低 P值总死亡 17.3% 11.8% 34% 0.0001因心衰住院 39% 33% 20% 0.006死亡+ 住院 35% 29% 21% 0.004猝死 6% 3.6% 44% 0.001 倍他洛克 Merit-HF (Metoprolol randomized Intervention Trial in Heart Failure) 欧美14国, 3391例, 始于1997.2, 1998.10 提前结束. 倍他洛克CR/XL 12.5mg(III-IV), 25mg (II) 1/d, 6-8w, 200mg/d 平均年龄 64岁; 平均LVEF 28% NYHA III/IV 59% 男性 77% 缺血性心脏病 62% 有MI史 47% 高血压 44% 糖尿病 25% 倍他洛克 Merit-HF (Metoprolol randomized Intervention Trial in Heart Failure)观察指标对照组治疗组危险性降低率P值总死亡11.0% 7.2% 34% 0.0001心血管病 10.1% 6.4% 38% 0.0001总死亡率猝死 6.5% 3.9% 41% 0.0002心衰恶化 2.9% 1.5% 44% 0.0023导致死亡COPERNICUS b受体阻滞剂在心力衰竭的应用要点 所有慢性收缩性心力衰竭。NYHA心功能II-III级患者，LVEF40。病情稳定者。均必须应用b-受体阻滞刑，除非有禁忌证或不能耐受。 应告知患者：(1)症状改善常在治疗2-3个月后才出现，即使症状不改善，亦能防止疾病的进展。(2)不良反应常发生在治疗早期，一般不妨碍长期用药。 b-受体阻滞剂不能应用于“抢救“急性心力衰竭患者。 包括难治性心力衰竭需静脉给药者。 NYHA心功能IV级心力衰竭患者，须待病情稳定(4d内未静脉用药；已无液体潴留并体重恒定)后，衣严密监护下由专科医师指导应用。 应在ACE抑制剂和利尿剂基础上加用b-受体阻滞剂、地高辛亦可应用。 -受体阻滞剂选用药物 开始剂量 用法 目标剂量 用法 目标剂量 用法 (mg) (次/日)75岁 (次/日)美托洛尔 6.25 2 50 2 50-752美托洛尔 12.51 200 1CR/XL拉贝洛尔 5.0 2 50 2 75-100 2比索洛尔 1.25 1 5.0 1 10.0 1卡维地尔 3.02 25 2 50 2布新洛尔 3.02 50 2 75-100 2 b-受体阻滞剂的禁忌证 支气管痉挛性疾病。 心动过缓(心率60次min)。 二度及以上房室传导阻滞(除非巳安装起搏器)。 有明显液体潴留。需大量利尿者，暂时不能应用。b-受体阻滞剂的起始和维持治疗 起始治疗前患者巳无明显液体潴留，体重恒定，利尿剂巳维持在最合适剂量。 b-受体阻滞剂必须从极小剂量开始(美托洛尔125mgd、比索洛尔125mgd、卡维地洛3125mg，2次d)。每24周剂量加倍。 达最大耐用受量或目标剂量后长期维持，不按照患者 的治疗反应来确定剂量。b-受体阻部剂应用时的监测 低血压：特别是有a-受体阻滞作用的制剂易于发生。一般在首剂或加量的2448h 内发生。可将ACE抑制剂或扩血管剂减量或与b-受体阻滞剂在每日不同时间应用。一般不将利尿剂减量。 液体潴留和心力衰竭恶化：常在起始治疗35d体重增加，如不处理。12周后常致心力衰竭恶化。应告知患者每日称体重。如有增加。立即加大利尿剂用量。 心动过缓和房室阻滞：与b-受体阻滞剂剂量大小成正比，如心率55次min。或出现二、三度房室传导阻滞。应将b-受体阻滞剂减量或停用。 四、洋地黄制剂 洋地黄通过抑制心力衰竭心肌细胞膜Na+K+ATP酶，使细胞内Na+水平升高，促进Na+Ca2+交换，细胞内Ca2+水平提高，从而发挥正性肌力作用洋地黄在心力衰竭治疗中的应用要点 地高辛应用的目的在于改善收缩性心为衰竭患者的临床状况，应与利尿剂、某种ACE抑制剂和b-受体阻滞剂联合应用。地高辛也可用于伴有快速心室率的心房颤动患者。尽管b-受体阻滞剂可能对运动时心室率增抑的控制更为有效。 地高辛没有明显的降低心力衰竭患者死亡率的作用。因而不主张早期应用。不推荐应用于NYHA 心功能I级患者。洋地黄在心为衰竭治疗中的应用要点 地高辛常用剂量025mgd。70岁以上，肾功能减退者宜用0125mg，1日1次或隔日1次。 虽然有学者主张应用地高辛浓度测定指导选择地高辛的合适剂量。但尚无证据支持这一观点。 与传统观念相反。地高辛安全、耐受性良好。不良反应主要见于大剂量时。但大剂量对治疗心力衰竭并不重要。 长期应用地高辛，剂量在一般认可的治疗范围内，是否合产生不良的心血管作用，目前还不清楚。五 醛固酮拮抗剂临床应用建议 对近期或目前为NYHA心功能IV级心力衰竭患者，可考虑应用小剂量的螺内酯20mg/d。至于醛固酮拮抗剂在轻中度心力衰竭的有效性和安全性则尚有待确定。醛固酮在CHF病理生理中的作用 促进钠储留 促进钾和镁的排出 激活交感神经,抑制副交感神经引起心肌和血管纤维化 促进压力感受器功能失常 促进血管损害, 使动脉顺应性减退 阻止心肌对NE的摄取安体舒通在CHF中应用不足 认为ACEI可以抑制醛固酮 ACEI和安体舒通合用相对 禁忌, 可致高血钾 为什么又强调安体舒通治疗CHF ACEI只能一过性抑制醛固酮的分泌 初步临床研究证明:安体舒通与ACEI,速尿,和地高辛合用 是安全的,是有效的 降低ANF含量 不导致高血钾安体舒通治疗严重心力衰竭的多中心临床试验 (RALES) 病人: 1663例 入选前6月内有NYHA IV级心衰 或入选时心功能III级-IV级 正在接受ACEI(95%)和袢利尿剂(100%)治疗 LVEF35% 冠心病心衰占55%. 其它45% 安体舒通: 25mg/d,8周后, 增加至50mg/日. 平均剂量26 mg/d 参加中心: 15个国家195个中心 研究日期: 1995.3.4 至 1999.12.31. 但提前于1998,8.24结束. 平均随访24月结果观察指标 对照组 治疗组 危险性下降 P值例数 841 822总死亡 386(46%) 284(30%) 30% 0.001心血管所致死亡 314(37%) 226(27%) 31% 0.001心脏原因住院次数 753 515 30% 0.001死亡+ 住院 32% 0.001结果NYHA分级的变化(P0.001) 对照组 安体舒通组改善 33% 41%无变化 18% 21%恶化 48% 38%结果-安全性 血清肌酐均值升高 0.050.10mg/dl (49umol/L) 血钾增加0.3mmol/L 对照组 安体舒通组 P值严重高钾 1% 2% =0.2男性女性化乳 1% 10% 0.001房或乳房涨痛停药 1% 10% 0.001讨论 安体舒通25mg/d不产生利尿作用: 体重、钠储留指数、尿钠均无变化 安体舒通可能有心脏保护作用： 1.预防心衰进展 减轻钠储留减少心脏和血管纤维化 心肌纤维化可降低收缩功能 心肌纤维化增加心脏硬度, 从而损害 舒张功能讨论2. 预防心原性猝死l 减少钾和镁的丢失l 增加心肌对NE的重摄取, l 改善压力反射介导的心律变异性l 减低交感活性,增加副交感活性l 预防心肌纤维化，心肌纤维化可引起心室传导时间的变异，进而导致折反性室性心律失常预防心衰进展安体舒通的有益作用在3个月便出现, 持续两年的研究期 讨论CHF病人血清醛固酮水平升高l 大约40接受ACEI的病人有突破性(breakthrough)AgII生成,l 除AgII外，血钾也参与醛固酮分泌的调节l 常规剂量ACEI并不能完全抑制醛固酮的分泌l 严重心衰时肝血流减少, 醛固酮灭活减少(25%到50%)l 由于血清中醛固酮水平仍然高，只有醛固酮拮抗剂才能抑制其作用有些问题有待回答 安体舒通安全和有效的剂量? 25mg/d 能否用于无症状左心功能不全或NYHA II级者? 能否用于舒张功能不全性心衰? 能否与受体阻滞剂合用?六 ARB在心力衰竭的应用要点 ARB治疗心力衰竭有效。但未证实相当于或是优于ACE抑制剂。 未应用过ACE抑制剂和能耐受ACE 抑制剂的患者不宜用ARB取代。 可用予不能耐受ACE 抑制剂的患者。 ARB与ACE抑制剂相同。亦能引起低血压。高血钾及肾功能损害恶化。 心力衰竭患者对b-受体阻滞剂有禁忌证时，可ARB与ACE抑制剂合用。七 钙拮抗剂在心力衰竭治疗中的作用要点 由于缺之钙拮抗剂治疗心力衰喝疗效的证据。该类药物不宜用予心力衰竭治疗。 考虑用药的安全性。即使用于治疗心绞痛或高血压，在大多数的心力哀竭患者应避免使用大多数的钙拮抗剂。在现有供临床应用的钙拮抗剂中。只有氨氯地平和非洛地平有临床试验显示长期用药的安全性。氨氯地平对生存率无不利影响。八 cAMP正性肌力药的静脉应用 由于缺乏有效的证据，以及考虑到此类药物的毒性。不主张对慢性心力衰蝎患者长期、间歇静脉滴注此类正性肌力药。 对心脏移植前的终末期心力衰竭、心脏手术后心肌抑制所致的急性心力衰竭以及难治性心力衰竭可考虑短期支持应用35d。 推荐剂量：多巴酚丁胺25ugkg-1min-1；米力农： 50ugkg负荷量。继以0.3750.750ugkg-1.min-1。九 心力衰竭伴心律失常的治疗要点 无症状性、非持续性室性和室上性心律失常不主张抗心律失常药物治疗。 持续性室性心动过速、心室颤动、曾经猝死复苏、或室上性心动过速伴快速心室率或血液动力学不稳定者，应予治疗，治疗原则与非心力衰竭者相同。 I类抗心律失常药不宜用予心力衰竭患者，除非是短 期应用于难治性、致死性心律失常。心力衰竭伴心律失常的治疗要点 III类抗心律失常药胺碘酮可抑制心律失常且不增加心力衰竭患者的死亡危险性。故优于I类或其他III类药物而推荐应用于心力衰竭患者并心律失常的治疗。 胺碘酮对预防心力衰竭猝死或延长生存尚无确切有效的证据，且有一定的毒性，因而不推荐预防性应用。特别是巳在应用ACE抑制性和b-受体阻滞剂的患者。 任何心力衰竭并心律失常患者，均应注意寻找和去除各种可能引起心律失常的原因，如心力衰竭未控制，心肌缺血，低钾、低镁血症；药物的致心律失常作用，特别是各种正性肌力药和血管扩张剂。十 心力衰竭治疗建议概要 不同心功能分级心力衰竭患者的治疗 NYHA I级：控制危险因素；ACE抑制剂； NYHA II级：ACE抑制剂；利尿剂；倍他受体阻滞剂；地高辛用或不用。 NYHA III级：ACE抑制剂；利尿剂；倍他受体阻滞剂；地高辛。 NYHA IV级：ACE抑制剂；利尿剂；地高辛；醛固酮受体拮抗剂；病情稳定者，馑慎应用倍他受体阻滞剂；。第三部分 抗心律失常药物抗心律失常药物分类IA类 双异丙吡胺 普鲁卡因酰胺 奎尼丁IB类 利多卡因 慢心律IC类 氟卡因 莫雷西秦 心律平II类 倍他阻滞剂III类 胺碘酮 溴卞胺 Dofetilide Ibutilide SotalolIV类 钙离子拮抗剂 异搏停，恬尔心Table 6. Recommendations for Pharmacological Cardioversion of Atrial Fibrillation of Less Than or Equal to 7 Days Duration Drug Route of Type of Level of administration Recommendation evidence证明有效的心律平 口服 或 静脉 I A胺碘酮 口服 或 静脉 IIa A奎尼丁 口服 IIb B效差或未完全证明的普鲁卡因酰胺 静脉 IIb C地高辛 口服或静注 III A索他洛尔 口服或静注 III A Table 6. Recom