奥美沙坦独特机制独特ARB

奥美沙坦独特机制独特ARB 目录 2 1 2 3 Ang 1 5 肾素 血管紧张素 醛固酮系统 RAAS 构成及功能 FyhrquistF etal JInternMed2008 264 224 236 近年 随着对RAS系统认识的不断进展 发现RAS不仅存在经典ACE AngII AT1这一损伤轴 还发现ACE2 Ang1 7 MAS这一保护轴 3 RAAS激活在高血压的发生发展中起重要作用 循环中RAS的主要生理作用是维持体液平衡和调节血压除血循环中RAS外 在局部组织中也存在RAS局部组织RAS在多种器官中存在 发挥多种功能 NeutelJM JournalofHumanHypertension 2004 18 599 606 循环RAAS 组织RAAS 血管紧张素II 通过刺激醛固酮分泌对钠水进行重吸收收缩血管正性肌力作用致心律失常作用 肾小球内压增加蛋白尿肾小球硬化血管重塑动脉粥样硬化心脏肥厚 短期作用 长期作用 4 目录 5 1 2 3 血管紧张素原 血管紧张素I 血管紧张素II AngII 血管紧张素转化酶ACE AT1 AT2 小动脉平滑肌直接收缩去甲肾上腺素 醛固酮 水钠潴留 血容量 血管扩张抑制细胞生长细胞分化损伤反应凋亡 胰蛋白酶 组织蛋白酶G 糜蛋白酶 肾素 肾素 血管紧张素 醛固酮系统 RAAS ARB 阻断血管紧张素II与AT1受体结合 ARB有所同 作用途径相同 阻断AngII结合AT1受体 内科学 第7版 主编 陆再英 钟南山 人民卫生出版社 2008年01月出版 P253 6 杂环 非杂环 羟基羧基 有羧基 有羧基 有羧基 无羧基 无羧基 无羧基 有羧基 ARB有所不同 分子结构不同 独特双链结构 Shin ichiroMiura etal CurrentHypertensionReviews 2005 1 115 121 Shin ichiroMiura etal JBiologicalChemistry2006 281 28 19288 19295 WienenW etal BrJPharmacol 1993 110 1 245 52 7 奥美沙坦独特ARB 与AT1的4个位点紧密结合 THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRYVOL 281 NO 28 pp 19288 19295 July14 2006 8 奥美沙坦与AT1受体的结合力更强 KD 解离常数 EXP3174 氯沙坦的代谢产物MiuraS etal JReninAngiotensinAldosteroneSyst 2011 12 1 1 7 结合力 奥美沙坦 替米沙坦 缬沙坦 氯沙坦 不同ARB与AT1受体的结合力比较 9 奥美沙坦对AT1受体的抑制力更强 IC50 半抑制浓度KoikeH etal JHypertensSuppl 2001Jun 19 1 S3 14 抑制力 奥美沙坦 坎地沙坦 氯沙坦 不同ARB对AT1受体活性抑制力的比较 10 不同ARB与CHO AT1受体细胞的解离动力学 奥美沙坦与AT1受体结合的时间更长 图中氯沙坦的t1 2 解离半衰期 设定为1分钟 VanLiefdeI etal MolCellEndocrinol 2009 302 2 237 43 结合时间 奥美沙坦 替米沙坦 缬沙坦 厄贝沙坦 氯沙坦 不可克服性 11 奥美沙坦独特ARB AT1受体不易被AngII置换解离 不易被机械牵张解离 结合松散 易被置换解离 结合紧密 不被置换解离 THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRYVOL 281 NO 28 pp 19288 19295 July14 2006 双链结构 结合紧密 不被机械解离 结合松散 易被机械解离 12 0激活 奥美沙坦独特ARB AT1受体0激活 THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRYVOL 281 NO 28 pp 19288 19295 July14 2006ZouYetal NatCellBiol2004 13 头对头研究 P 0 05 P 0 001 P 0 0001vs 奥美沙坦 荟萃分析 奥美沙坦降压作用超越其他6个ARB RedonJ etal JReninAngiotensinAldosteroneSyst 2009Sep 10 3 147 56 Fabia etal JHypertension2007 25 1327 1336 14 奥美沙坦密码2046 独特结构 独特的ARB 解读奥美沙坦密码 2 0 4 6 15 JInternMed2008 264 224 236 AgataJ etal HypertensRes 2006 29 11 865 74 SantosRA etal ExpPhysiol 2008 93 5 519 27 奥美沙坦独特ARB 不但作用于RAAS损伤轴 还可激活ACE2 Ang 1 7 Mas保护轴 ACE2是一种羧化酶 广泛分布于肾血管内皮 心 大动脉内壁 下丘脑 催化AngI和AngII分别生成Ang 1 9 和Ang 1 7 Ang 1 7 通过与G蛋白偶联的Mas受体发挥扩张血管以及抑制血管平滑肌细胞增殖作用 16 ARB有所不同各ARB对ACE2 Ang1 7 MAS轴的影响不同 在WT小鼠心脏组织 奥美沙坦对ACE2 Ang1 7 MAS轴的长期影响较其他ARB更高体外培养的心肌细胞中 仅奥美沙坦和坎地沙坦可影响ACE AngII AT1轴及ACE2 Ang1 7 MAS轴 且奥美沙坦影响更高 WangX etal JMolCellCardiol 2016Aug 97 180 90 一项研究 旨在比较临床中广泛应用的几个ARBs 包括奥美沙坦 坎地沙坦 替米沙坦 氯沙坦 缬沙坦 厄贝沙坦 在压力超负荷后心脏重塑中 对ACE AngII AT1轴和ACE2 Ang 1 7 Mas轴的影响 P 0 05vs 载体 P 0 05vs MS 载体 P 0 05vs MS 坎地沙坦 P 0 05vs 假手术组 P 0 05vs 生理盐水 P 0 05vs 替米沙坦 缬沙坦 厄贝沙坦 假手术组 生理盐水 奥美沙坦 替米沙坦 缬沙坦 厄贝沙坦 MS 奥美沙坦 MS 替米沙坦 MS 缬沙坦 MS 厄贝沙坦 载体 MS 载体 MS 坎地沙坦 MS 氯沙坦 ACE2 GAPDH 相对浓度 ACE2 GAPDH 相对浓度 17 高血压患者尿ACE2表达 一项Tanno Sobetsu队列研究 纳入无药物治疗的对照组 n 101 和降压药治疗的高血压患者 n 100 降压药物包括氨氯地平 硝苯地平 依那普利 氯沙坦 坎地沙坦 缬沙坦 替米沙坦 奥美沙坦 检测尿ACE2水平 FuruhashiM etal AmJHypertens 2015Jan 28 1 15 21 对照组氨氯地平硝苯地平依那普利氯沙坦坎地沙坦缬沙坦替米沙坦奥美沙坦 高血压患者 n 100 服用不同降压药 1年 尿ACE2水平 18 AreaUnderCurve NakashimaetalsuggestsinvolvementofCYP2C9 Xenobiotica June2005 35 6 589 602CurrentUSPackageInserts 临床常用ARB的药代动力学 19 目录 20 1 2 3 SPRINT研究 强化降压 目标SBP 120mmHg 主要终点风险显著降低25 全因死亡风险显著降低27 一项多中心 随机对照 开放性研究 纳入来自100家美国及波多黎哥临床中心的9361例患者 旨在观察与标准治疗 SBP降至 140mmHg 相比 强化降压治疗 SBP降至 120mmHg 是否降低心血管事件和全因死亡 21 SPRINTResearchGroup etal NEnglJMed 2015Nov26 373 22 2103 16 NNT 预防1例主要终点事件发生所需治疗病例数 SPRINT研究后JHypertens Lancet杂志纷纷刊出强化降压文章 一致支持强化降压 EttehadD etal Lancet2016 387 957 67 XieX etal Lancet2016 387 435 43 ThomopoulosC etal JHypertens 2016Apr 34 4 613 22 22 2016JHypertens荟萃分析纳入SPS3 ACCORD SPRINT等大型RCTs 强化降压显著降低卒中 RR0 71 冠脉事件 RR0 80 主要CV事件 RR0 75 及CV死亡 RR0 79 风险 ThomopoulosC etal JHypertens 2016Apr 34 4 613 22 对16项RCTs研究的荟萃分析 强化组与对照组组间血压差异10 5mmHg 结局 卒中冠心病心衰卒中 冠心病卒中 冠心病 心衰CV死亡全因死亡 强化更优更多 绝对风险降低 标准化RR 标准化RR 事件 差值 强化更优更少 23 2016Lancet 显著降低主要CV事件 MI及卒中风险 SBP每降低10mmHg 主要CV事件风险降低20 CHD风险降低17 卒中风险降低27 HF风险降低28 全因死亡风险降低13 EttehadD etal Lancet2016 387 957 67 系统回顾及荟萃分析 在MEDLINE上大规模搜索1966年1月1日到2015年7月7日间降低血压的研究 以及文献检索2015年11月9日前的鉴定试验 纳入123项研究中的613815例患者进行荟萃分析 24 2016Lancet 基线SBP 130mmHg的患者 SBP每降低10mmHg 仍可降低CV事件和死亡风险 EttehadD etal Lancet2016 387 957 67 系统回顾及荟萃分析 在MEDLINE上大规模搜索1966年1月1日到2015年7月7日间降低血压的研究 以及文献检索2015年11月9日前的鉴定试验 纳入123项研究中的613815例患者进行荟萃分析 冠心病 全因死亡 肾损伤 心衰 主要心血管风险 卒中 25 各权威指南对高血压患者强化降压的推荐 26 LeungAA etal CanJCardiol 2016May 32 5 569 88 ChewDP etal HeartLungCirc 2016Sep 25 9 895 951 PiepoliMF etal EurHeartJ 2016Aug1 37 29 2315 81 2016年加拿大高血压教育计划 CHEP 指南指出 对于年龄 50岁且收缩压 130mmHg高危患者可考虑强化降压治疗 将降压目标设定为收缩压 120mmHg B级 针对高风险患者 建议给予强化降压使得目标SBP 120mmHg 以降低心血管事件的发生风险2016年澳大利亚NHFA成人高血压指南指出 考虑强化治疗的高危患者 血压降至120mmHg以下可改善心血管预后若CKD患者可以耐受 收缩压降至120mmHg以下有获益 推荐等级 强烈推荐 证据水平 II 对于 75岁的患者 血压降至120mmHg以下有获益 耐受性良好 除非合并有糖尿病 推荐等级 强烈推荐 证据水平 II 对于需要预防卒中的糖尿病患者 可考虑将血压降至120mmHg以下 推荐等级 较弱 证据水平 I 头对头研究奥美沙坦降压达标率优于其他ARB Opariletal AmJHypertens2005 18 287 94Smithetal AmJCardiovascDrugs2005 5 41 50Brunneretal ClinDrugInvest2006 26 185 93Gilesetal JClinHypertens2007 9 187 95 血压达标患者 140 90 诊室BP 140 90 诊室BP 130 80 24 hABPM 125 80 24 hABPM BP目标值 Smithetal 2 Brunneretal 3 Gilesetal 4 Opariletal 1 OLM20 LOS50 VAL80 IRB150 OLM20 CAN8 OLM20 40 LOS50 100 VAL80 320 OLM20 LOS50 VAL80 IRB150 p 0 05 p 0 01 p 0 001vsOLM 初始治疗剂量 OLM20mg QD LOS50mg QD VAL 80mg QD4周后治疗剂量 OLM40mg QD LOS100mg QD VAL 160mg QD8周后治疗剂量 OLM40mg QD LOS50mg BID VAL 320mg QD 27 COACH研究 奥美沙坦联合CCB进一步提高患者血压达标率 ChrysantSG etal Clinicaltherapeutics 2008 30 4 587 604 COACH研究 一项为期8周 多中心 随机 双盲 安慰剂对照研究 纳入1940例SeDBP95 120mmHg未接受治疗或经2周洗脱期高血压患者 随机接受以下任一方案治疗8周 奥美沙坦 10 20 40mg 氨氯地平 5 10mg 以上任意剂量联合或安慰剂 评估奥美沙坦和氨氯地平复方制剂与奥美沙坦和氨氯地平单药治疗中重度高血压的疗效和安全性 治疗第8周后血