肿瘤靶向药物治疗刘士东经典

恶性肿瘤靶向治疗的进展解放军316医院刘士东,依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，设计针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细胞。这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗（Molecular targeted therapy）。 药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。,肿瘤靶向治疗的基本概念,理想的肿瘤靶点具有以下特点：,是一种对恶性表型非常重要的大分子在重要的器官和组织中无明显表达具有生物相关性能在临床标本中重复检测与临床结果具有明显相关性,分子靶向药物的共同特点,具有调节作用和细胞稳定作用临床治疗不一定需要达到剂量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD）毒性作用和临床表现与细胞毒药物有很大区别直接针对引起癌变分子机制，比传统化疗更有选择性和有效性与常规治疗（化疗、放疗）合用，常有更好的疗效,分子靶向药物的范畴,信号转导抑制剂肿瘤血管生成抑制剂单克隆抗体基因治疗抗肿瘤疫苗,主要分子靶向药物的分类, 小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂： 吉非替尼（Gefitinib）、埃罗替尼（Erlotinib）等。 抗EGFR的单抗：西妥昔单抗（Cetuximab）、帕尼单抗（Panitumumab）、Matuzumab(EMD 72000)。 抗Her-2的单抗：曲妥珠单抗（Trastuzumab）。 Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼（Imatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）、达沙替尼（Dasatinib）。 抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单抗：贝伐单抗（Bevacizumab） 抗CD20的单抗：利妥昔单抗(Rituximab)。 IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541。 mTOR激酶抑制剂：Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)。 泛素-蛋白酶体抑制剂：硼替佐米（Bortezomib）。 其他：Aurora激酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。 多靶点抑制剂：舒尼替尼（Sunitini）、索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等。,表皮生长因子受体（Hunman Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂,苯胺喹唑啉化合物，是一种表皮生长因子受体（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor,TKIs）。与EGFR的ATP激酶结合位点上的三磷酸腺苷竞争，阻断其酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR的信号传导通路。 2002年7月，美国FDA批准吉非替尼单药治疗铂类和多西紫杉醇治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。,吉非替尼（Gefitinib，ZD 1839） 商品名：易瑞沙（Irressa） 生产商：英国阿斯利康（AstraZeneca）,该药全球已超过10万例报告，为肿瘤生物靶向治疗中较为成熟者： 1.与化疗合用不增加疗效和生存期，适用于晚期NSCLC的二、三线治疗 2. 对东方人、女性、腺癌（尤其是细支气管-肺泡癌）、不吸烟者疗效较好 3.对NSCLC脑转移患者有效，不受食物动力学影响。 4.对晚期头颈部鳞癌EGFR高表达患者，一线临床获益率45%，二线为25%。 5.Gefitinib联合FOLFOX4治疗难治性晚期大肠癌,有效率23%。,1. 是第一个被证实能够延长肿瘤患者生存的表皮生长因子受体（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂，以喹唑啉为基础药物，通常对EGFR基因多倍体或扩增者疗效更佳。 2. 与安慰剂相比，Erlotinib在生存期上有优势，且对非东方人、男性、吸烟者、鳞癌都有效，受食物动力学影响。 3. 2004年11月18日，美国FDA正式批准埃罗替尼上市用于治疗至少接受过一种化疗失败的局部进展期或转移性NSCLC,埃罗替尼（Erlotinib, OSI-774) 商品名：特洛凯（Tarceva）生产商：瑞士豪夫迈罗氏 F.Hoffmann-La Roche,国际多中心期临床试验PA.3显示, Erlotinib与GEM合用治疗晚期胰腺癌，临床获益率57.5%，PFS 3.75月,OS 6.37月,均优于单用GEM(49.2%,3.55月,5.91月), EGFR表达状态对治疗结果无影响， GEM+Erlotinib现已成为晚期胰腺癌的标准治疗方案,这是首次证实EGFR酪氨酸激酶抑制剂联合化疗比单纯化疗更有效。,Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂,是一种2-苯胺嘧啶的衍生物，是与ATP相关的选择性Bcr-Abl酪氨酸激酶选择性抑制剂，能够与Abl激酶上的ATP结合位点相互作用，从而阻止下游蛋白的磷酸化，用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），单药有效率98%。,甲磺酸伊马替尼（Imatinib,mesylate，STI571) ：商品名：格列卫（美国称Gleevec，欧洲称Glivec）生产商：瑞士诺华（Novartis）,是一种2-苯胺嘧啶的衍生物，是与ATP相关的选择性Bcr-Abl酪氨酸激酶选择性抑制剂，能够与Abl激酶上的ATP结合位点相互作用，从而阻止下游蛋白的磷酸化，用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），单药有效率98%。,2001年5月10日，美国FDA批准伊马替尼治疗Bcr-Abl基因错位的慢性粒细胞白血病（CML）。2002年2月，美国FDA批准伊马替尼治疗胃肠道间质瘤（GIST）。该药是靶向治疗最早也是最成功的范例 。,GIST的组织病理学: 诊断应用的生物学标记,GIST 表达CD117 (c-Kit 酪氨酸激酶受体) 阳性率 95%CD34 (间质/造血前体细胞标记物)阳性率 60% 70%波形蛋白及平滑肌肌动蛋白阳性率 15% 60%GIST 不表达结蛋白S-100,CD117 (c-Kit)阳性GIST组织染色,c-Kit 受体结构,配体（SCF）结合位点,C-Kit受体,细胞膜,与ATP位点结合的激酶区,已证实的伊马替尼可能作用机制,细胞核,信号转导通路的活化,c-Kit 受体,伊马替尼应用前,伊马替尼,阻断 ATP结合,信号转导通路受抑制,细胞膜,ATP 结合受体激酶部分,CT 扫描结果：肿瘤体积缩小,2000年6月27日,2000年10月4日,伊马替尼治疗前,伊马替尼治疗后,CT 与 PET 扫描比较,2000年7月3日,2000年10月5日,伊马替尼治疗前,伊马替尼治疗后,伊马替尼治疗进展期 GIST的临床研究,*存活率指的是12个月时的情况,Bcr-Abl激酶功能区域突变导致ABL化学结构改变，使Imatinib与其无法紧密结合。为此，Novartis对Imatinib进行了化学修饰后合成了Nilotinib ，使之与ABL激酶更紧密地结合，对酪氨酸激酶的抑制作用比Imatinib强30倍。 Nilotinib可抑制对Imatinib耐药的Bcr-Abl突变型的激酶活性，还能抑制Kit和PDGFR激酶活性,亲和力大小依次是Bcr-AblPDGFRc-Kit，而Imatinib: PDGFR c-Kit Bcr-Abl)。,尼洛替尼（Nilotinib，AMN 107） 生产商：瑞士诺华（Novartis）,Nilotinib用于对Imatinib耐药或不耐受的慢性粒细胞白血病（CML）、难治性或复发的Ph染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（ALL）、胃肠道间质细胞瘤（GIST）以及初治的系统性肥大细胞增多症（SM）。,抗EGFR的单克隆抗体,是一种表皮生长因子受体（Hunman Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR或c-erbB-1）Ig G1单克隆抗体,为人和鼠EGFR单克隆抗体的嵌合体，由鼠抗EGFR抗体和人Ig G1的重链和轻链的恒定区域组成。 与EGFR有很强的亲和力，能封闭生长因子的结合位点，阻止配体诱导的受体活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻断与肿瘤细胞增殖有关的信号转导通路，抑制细胞增殖，抗血管生成和转移，促进细胞凋亡。,西妥昔单抗（Cetuximab IMC-C225)商品名：爱必妥（Erbitux）生产商：德国默克（Merck）,2004年2月26日，美国FDA批准C225与CPT-11联合应用于EGFR阳性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性CRC ，或单药用于不能耐受化疗的CRC 美国FDA也批准将西妥昔单抗联合放疗作为局部晚期头颈部鳞癌的一线治疗方案 2007年C225在中国成功上市，用于治疗上述两种疾病。,C225的临床适应症,对EGFR阳性、CPT-11耐药的晚期CRC， C225单药有效率11%；联合CPT-11有效率23%，联合5-Fu/FA+ CPT-11，有效率48%63%；联合FOLFOX4一线治疗转移性CRC，有效率72%。 C225H联合Bevacizumab，三线治疗大肠癌CRC的有效率20%，高与FOLFOX或FOLFIRI二线治疗的疗效。 C225+Bevacizumab+CPT-11联合治疗CPT-11耐药的晚期CRC，有效率为37%，与一线化疗疗效相当。 Cetuximab还能明显抑制高表达EGFR的头颈部鳞癌，无论单药还是联合放化疗，均能提高局部晚期头颈部鳞癌的疗效。,C225是目前发现唯一可逆转化疗耐药的靶向药物 临床疗效,抗Her-2的单克隆抗体,Her-2/Neu是一种癌基因，编码酪氨酸蛋白激酶c-erbB-2，能使乳腺癌细胞生长的酪氨酸激酶通路活化。 1998年9月25日上市的Trastuzumab是一种将人Ig G1稳定区和针对Her-2胞外区的鼠源单抗的抗原决定簇嵌合在一起的人源化抗P185单克隆抗体。 作用机制是干扰 Her-2的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信号传导系统的激活，抑制肿瘤细胞的增殖。,曲妥珠单抗（Trastuzumab）商品名：赫赛汀（Herceptin）生产商：瑞士豪夫迈罗氏（F.Hoffmann-La Roche）,Trastuzumab用于治疗Her-2阳性的晚期乳腺癌和乳腺癌的辅助和新辅助治疗。 单药对乳腺癌的有效率15%24%，与化疗合用有效率41%56%，与化疗无论同时抑或序贯使用均能显著提高患者的PFS和OS。 与AC方案合用时，心脏不良反应发生率高达27%，而单用AC方案化疗，发生率仅8%。 Trastuzumab术后应用可提高Her-2阳性乳腺癌患者DFS和OS。,临床疗效,抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单克隆抗体,是一种针对血管内皮生长因子A（Vascular Endothelial Growth Factor,VEGFR-A）亚型的重组人源化单克隆抗体（93%人，7%鼠），能结合并中和VEGF的活性，阻断其活化而产生抗肿瘤作用。,贝伐单抗（Bevacizumab）商品名：阿瓦斯汀（Avastin）生产商：瑞士豪夫迈罗氏 （F.Hoffmann-La Roche）,Avastin单药治疗晚期大肠癌，有效率仅12%，联合IFL方案45%，比IFL方案提高中位生存期4.7月（20.3月 vs 15.6月，P=0.00004）。 Avastin联合DDP、CPT-11治疗晚期胃癌和胃-食管交接癌的II期临床研究中，16例可评价病例中12例PR（75%）；联合PTX，PFS 10.9个月，而单用PTX，PFS 6.1个月。 Avastin联合PTX比单用PTX治疗晚期乳腺癌可以将PFS由6.11月提高到10.9月。,Avastin的临床疗效,2005年ASCO会议，E4599（ECOG）试验显示 Avastin加PTX+CBP方案可提高b和期非鳞型的NSCLC患者的中位生存期2.3月（12.5月 vs 10.2月）(P=0.0075)；临床缓解率提高17%（27% vs 10%）(P0.0001)；PFS提高近2月（6.4月 vs 4.5月）(P0.0001)。 证实靶向药物显著提高非鳞癌、无脑转移、无出血的NSCLC患者生存期的研究，是10年来唯一能提高晚期NSCLC生存率的阳性研究。,Avastin的临床疗效,2004年2月26日，美国FDA批准贝伐单抗一线治疗晚期结直肠癌,使其成为世界上第1个批准上市的VEGFR抑制剂。 2005年，美国NCCN治疗指南将贝伐单抗联合PTX+CBP方案作为晚期NSCLC的一线治疗方案。 2005年，美国ASCO将贝伐单抗提高大肠癌生存率和非小细胞肺癌化疗疗效作为当年的十一个重要成果之二。 2006年10月11日，美国FDA批准将贝伐单抗联合PTX+CBP方案作为局部进展、复发或转移的非鳞型的NSCLC的一线治疗方案。,Avastin的临床适应症,2005年获中国新药证书，用于治疗NSCLC。 NP方案分别联合YH-16与安慰剂，有效率分别为35.4%和19.5%(P=0.0003)，临床获益率分别为 73.3%和64%(P=0.035)，中位TTP分别是6.3个月和3.6个月。（P0.001）,内皮抑素（rh-endostatin,YH-16）商品名：恩度（Endostar）生产商：中国江苏先声药业公司,抗CD20的单克隆抗体,利妥昔单抗Rituximab)商品名：美罗华（Mabthera）生产商：瑞士豪夫迈罗氏（F.Hoffmann-La Roche）,1997年11月26日上市，是第1个应用于临床肿瘤的靶向治疗药物。 由小鼠可变区和人恒定区结合的单抗。与CD20抗原特异性结合，诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体介导的溶细胞作用杀伤靶细胞，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡，提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。,初治的侵袭性恶性淋巴瘤CHOP方案化疗总有效率是69%，其中CR 63%；R-CHOP方案总有效率是82%，其中CR 75%。 R-CHOP方案和单用CHOP方案相比，能够提高老年弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的DFS和OS；对年轻的DLBCL患者中，R-CHOP的RR优于CHOP方案。 在滤泡性淋巴瘤患者中，CHOP、CVP方案合用R后，能够显著提高缓解率，延长DFS。,美罗华的临床疗效,利妥昔单抗已批准用于治疗复发或难治性低度恶性或滤泡性CD20阳性的B细胞淋巴瘤； 与CHOP方案或其他以蒽环类药物为基础方案联合用于一线治疗弥漫性大B细胞CD20阳性的淋巴瘤患者。 与CVP方案合用滤泡性淋巴瘤的一线治疗，也可以用于CVP方案治疗后部分或完全缓解切病情稳定的低度恶性淋巴瘤患者。,美罗华的临床适应症,泛素-蛋白酶体抑制剂,泛素-蛋白酶体途径在维持细胞内特殊蛋白的适当浓度、抗原提呈、调控细胞凋亡中有重要作用。 26S蛋白酶体是分子量较大的蛋白复合体，具有糜蛋白酶样活性，作用是降解泛素蛋白。 PS341是第一个应用于临床的26S蛋白酶体可逆性抑制剂，通过抑制26S蛋白酶体的一系列蛋白如：p53蛋白、NF-B（细胞转录因子蛋白 ）、CDK抑制蛋白等，发挥抑制血管生成、诱导细胞凋亡，从而抑制肿瘤生长。,硼替佐米（Bortezomib，PS 341） 商品名：万珂（Velcade）生产商：美国千年制药和比利时杨森（Janssen）联合研制,治疗复发性多发性骨髓瘤患者的有效率38%，1年生存率80%，优于大剂量地塞米松18%的有效率（P0.001）和66%的1年生存率（P=0.003）。 既往的治疗类型不会影响Bortezomib的疗效优势，对自体移植后复发的多发性骨髓瘤也同样有效。 美国FDA于2003年5月批准该药作为新型靶向药物，用于治疗复发、难治性多发性骨髓瘤 。 美国NCCN治疗指南推荐Bortezomib作为套细胞淋巴瘤的二线用药。,PS341的临床疗效,一项期开放性多中心临床研究结果显示，该药治疗193例复发性和顽固性多发性骨髓瘤，RR达到35%，中位生存期16个月，中位缓解期12个月。2004年ASCO会议上，onnor报告PS-341治疗25例复发性和难治性惰性淋巴瘤，例滤泡性患者中例疗效达PR，例达CR，提示PS-341对滤泡性惰性淋巴瘤有肯定的疗效。,多靶点抑制剂,是一种针对VEGFR-R2、R3和R1以及PDGFR-、KIT、Flt-3(Fms样酪氨酸激酶-3)、CSF-1R（集落刺激因子-1受体）、RET（神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体）等多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。,舒尼替尼（Sunitini，SU11248) 商品名：舒坦（Sutent）生产商：美国辉瑞（Pfizer）,2006年1月，美国FDA批准舒尼替尼上市，用于伊马替尼治疗失败的胃肠道间质瘤（GIST）和转移性肾透明细胞癌的治疗。 在Imatinib治疗失败的胃肠道间质瘤患者中，Sunitini组无疾病进展时间27个月，而未治疗组仅为6个月。KIT基因外显子9突变的患者对Imatinib治疗不理想，但对Sunitini疗效较佳。 2006年ASCO大会上，一项期临床试验报道一线治疗转移性肾癌，Sunitini组治疗有效率24.8%,而干扰素组仅4.9%,中位PFS前者47.3周，后者仅24.9周。,索拉非尼（Sorafinib，Bay 43-9006）商品名：多吉美（Nexevar） 生产商：德国拜耳（Bayer）,2005年12月20日，美国FDA快速批准索拉非尼作为晚期肾癌的治疗药物，成为13年来美国FDA批准的第一个治疗肾癌的药物。,是一种多重激酶抑制剂，能抑制丝氨酸/苏氨酸激酶 Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多种受体的酪氨酸激酶。 1.抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长; 2.通过抑制VEGFR、PDGFR阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。,Sorafinib的作用机制,2005年前，IL-2一线治疗转移性肾癌是唯一获美国FDA批准的治疗方法，但有效率仅15%，中位生存期16.3月。 对化疗失败的复发转移性肾癌患者，Sorafinib较安慰剂明显延长PFS（167天 vs 84天，P0.000001），总有效率达39%。 2007年ASCO报告对肝功能较好的肝细胞肝癌患者单药有效率达到40%以上。,Sorafinib的临床疗效及适应症,酪氨酸激酶抑制剂，能同时阻断Her-2和Her-1（EGFR）的同源二聚体或异二聚体。,拉帕替尼（Lapatinib，GW572016)生产商：英国葛兰素史克（GlaxoSmithKline,GSK）,Lapatinib治疗乳癌的临床疗效,在EGF100151试验中，对蒽环类、紫杉类或Trastuzumab治疗失败的转移性乳腺癌中，Lapatinib联合Capecitabine比单用后者能明显延长至疾病进展时间（TTP）和无疾病进展生存时间（PFS）。 Lapatinib对Her-2阳性的炎性乳癌的疗效突出，与Trastuzumab不同，能够透过血脑屏障，对Her-2阳性乳腺癌脑转移疗效肯定。Lapatinib与Trastuzumab无交叉耐药。,Lapatinib治疗肾癌的临床疗效,在EGF20001试验中，对一线治疗失败的EGFR过度表达的肾癌患者，其比激素治疗能明显延长中位TTP（15.1周 Vs 10.9周，P= 0.06）及生存期（46.0周 Vs 37.9周，P= 0.02）。,是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，为口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能阻断EGFR、VEGFR和RET多个靶点，还可选择性地抑制其他酪氨酸激酶，以及丝氨酸/苏氨酸激酶。 2005年10月， FDA批准的适应症是滤泡型、髓质型、未分化型以及局部复发或远处转移的乳头型甲状腺癌。 2006年2月2日，FDA批准范德他尼为治疗甲状腺癌的快速通道药物。,范德他尼(Vandetanib，ZD 6474) 商品名：Zactima生产商：英国阿斯利康（AstraZeneca）,与TXT合用二线治疗b和期的NSCLC有协同作用，较Gefitinib增加了有效率（8% vs 1%）,延长了TTP（11.9周 vs 8.1 周）(P=0.011)。 40%的散发性和100%遗传性甲状腺髓样癌有RET基因的过度表达，故Vandetanib治疗甲状腺髓样癌的主要靶点是RET酪氨酸激酶。,Vandetanib的临床适应症,口服氟尿嘧啶药物,通用名：卡培他滨（Capecitabine,CAPE)商品名：希罗达（Xeloda) 化学名：5-脱氧-5-氟-N-（戊氧基）羰基-胞苷,开发希罗达（Xeloda)的目的是为了设计一种在肿瘤组织中被选择性活化的分子，导致肿瘤细胞中的5-Fu浓度高于正常组织，避免5-Fu广泛分布于全身，在保持高水平抗肿瘤活性的同时使全身性毒性反应减少。 希罗达口服后肿瘤组织内的5-Fu的浓度明显高于血液（100倍以上）和肌肉（2倍）水平，对多种动物肿瘤的疗效显著高于5-Fu，与多种抗肿瘤药物有协同作用。,三级酶链反应,卡培他滨（Capecitabine,CAPE),小肠,CE（carboxylesterase，羧酸酯酶）,5-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷（5-DFCR）,肝脏、肿瘤,CyD（cytidine deaminase，胞苷脱氨酶）,5-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷（5-DFUR）(Doxifluridine,Furtulon,氟铁龙）,肿瘤,TP(thymidine phosphorylase，胸苷磷酸化酶）,5-氟尿嘧啶（5- fluorouracil,5-Fu）,胸腺嘧啶磷酸化酶（thymidine phosphorylase，TP）与二氢嘧啶脱氢酶（ dihydropyrimidine dehydrogenase,DPD）,TP在结构和功能上与肿瘤相关血管生成因子和血小板衍生内皮细胞生长因子相同。TP在大多数实体肿瘤中具有高度活性并与恶性肿瘤的快速生长和浸润能力相关。TP能防止肿瘤细胞凋亡，TP是许多恶性实体肿瘤存活的预后因素。 DPD的功能是降解5-Fu，TP/DPD的比值与肿瘤细胞对希罗达的敏感性正相关。乳腺、胃、结直肠、颈部、子宫、肾、甲状腺及卵巢癌患者肿瘤组织中TP活性显著高于同一患者的正常组织。 羧酸酯酶（carboxylesterase，CE）主要存在于肝内且在正常肝脏组织和肝脏肿瘤组织间其活性水平几乎没有差异。胞苷脱氨酶（cytidine deaminase，CyD）在肝脏肿瘤组织和肝脏中高于肿瘤邻近的正常组织。,发展历史,5-Fu,FT-207,UFT,S-1,FT-207:Uracil=1:4,FT-207:CDHP:OXO,1:0.4:1,(1957),(1967),(1979),(1996),S-1 （TS-1，替吉奥）胶囊组成及作用,FT-207：CDHP：OXO=1：0.4：1（分子量比）FT-207：在细胞内转变成5-Fu，抗肿瘤作用CDHP：gimeracil，吉美嘧啶，抑制DPD酶的能力是U的200倍。OXO：oteracil，奥替拉西，乳清酸钾,阻止5-Fu在胃肠道组织的磷酸化，减少呕吐、腹泻等胃肠道不良反应。,S-1作用机制,FT-207,5-Fu,P-450(肝内）,FdUMP(氟尿嘧啶脱氧核苷酸）,肝内,FBAL,（F-alanine，丙氨酸）,DPD,CDHP,胃肠毒性,OXO,奥替拉西,吉美嘧啶,二氢嘧啶脱氢酶,S-1用法,体表面积1.25 m2，40 mg/次。体表面积1.251.50 m2， 50 mg/次。体表面积1.50 m2， 60 mg/次。最大剂量：75 mg/次，常用80 150 mg/d,Bid,力比泰独特的多靶点作用机制1：,Reference:1. Shin C, et al. Cancer Res. 1997; 57: 1116-1123.,多靶点抗肿瘤，显著延长生命,