国家基本药物处方集11

第十一章血液系统用药第十一章血液系统用药 血液系统用药包括影响血细胞生成或功能的药物 抗贫血药和抗血小板药 影响血液 凝固活性的药物 促凝血药 抗凝血药及溶栓药 以及影响血容量的药物 血容量扩充剂 一一 抗贫血药抗贫血药 贫血常由外来营养物质与造血生长因子的不足引起 常见的有因铁摄人不足或铁丢失 过多所致的缺铁性贫血 小细胞低色素性贫血 以及因叶酸和 或 维生素 B12 缺乏 细胞核 DNA 合成障碍引起巨幼细胞贫血 二者均可应用补充其所缺乏物质进行治疗 本节包括治疗缺铁性贫血的硫酸亚铁 口服常释剂型 口服缓释剂型 和右旋糖苷铁 注 射剂 以及治疗巨幼细胞贫血的维生素 B12 注射剂 和叶酸 口服常释剂型 由于其他原因所致的再生障碍性贫血的治疗药物则在其他有关章节中介绍 132 硫酸亚铁硫酸亚铁 FerrousSulfate 药理学 铁为人体所必需的元素 正常人体内总铁量约 3 5g 大多与蛋白质结合成 复合物 60 70 的铁为血红蛋白铁 20 30 以铁蛋白和含铁血黄素的形式储存于肝 脾 骨髓等组织中 约 5 存在于肌红蛋白和各类含铁酶 细胞色素酶 细胞色素氧化酶 过氧化酶等 中 铁是红细胞合成血红素必不可少的物质 吸收到骨髓的铁 进人骨髓幼红 细胞 聚集到线粒体中 与原卟啉结合成血红素 后者再与球蛋白结合而成为血红蛋白 进而发育为成熟红细胞 缺铁时 血红素生成减少 但由于原红细胞增殖能力和成熟过程 不受影响 因此红细胞不少 只是每个红细胞中血红蛋白减少 致红细胞体积较正常小 故也称低色素小细胞性贫血 所以对缺铁患者积极补充铁剂后 除血红蛋白合成加速外 与组织缺铁和含铁酶活性降低的有关症状如生长缓慢 行为异常 体力不足 黏膜组织变 化及皮肤 指 趾 甲病也均能逐渐得以纠正 铁剂以亚铁离子形式主要在十二指肠及空肠 近端吸收 非缺铁者 口服摄人铁的 5 10 可自黏膜吸收 体内铁储存量缺乏者 吸收 量可成比例增加 约 20 30 摄人铁可被吸收 有机铁和高铁不易吸收 与食物同时摄 人铁 其吸收量约较空腹时减少 1 3 1 2 铁离子吸收后被血中的铜蓝蛋白氧化成三价铁 离子 然后与转铁蛋白结合 以供造红细胞所用 也可以铁蛋白或含铁血黄素形式积累在 肝 脾 骨髓及其他单核巨噻细胞系统 蛋白结合率在血红蛋白中很高 而在肌红蛋白 酶及转运铁的蛋白中则均较低 铁蛋白或含铁血黄素也很低 铁在人体中每日排泄极微量 见于尿 粪 汗液 脱落的肠黏膜细胞及酶内 丧失总量每日为 0 5 1 0mg 女性由于月 经 妊娠 哺乳等原因 每日平均排泄约 1 5 2mg 口服铁剂后不能自肠道吸收者均随粪 便排出 适应证 主要用于慢性失血 月经过多 痔疮出血 子宫肌瘤出血 钩虫病失血等 营养不良 妊娠 儿童发育期等引起的缺血性贫血 禁忌证 血色病或含铁血黄素沉着症及不伴缺铁的其他贫血 如地中海性贫血 不良反应 1 恶心 呕吐 上腹疼痛 便秘 2 减少肠蠕动 引起便秘 并排黑便 注意事项 1 下列情况慎用 酒精中毒 肝炎 急性感染 肠道炎症 胰腺炎和消化性溃疡 2 用药期间定期作下列检查 以观察治疗反应 血红蛋白测定 网织红细胞计数和血 清铁蛋白测定 3 禁止与下列药物合用 碳酸氢钠 磷酸盐类 茶及含鞣酸的药物 四环素类药物 4 贫血纠正后 不宜长期服用 否则可引起铁负荷过度 5 对铁过敏者及非缺铁性贫血者禁用 6 不应与浓茶同服 7 药物过量的表现 过量发生的急性中毒多见于小儿 由于坏死性胃炎 肠炎 患者 可有严重呕吐 腹泻及腹痛 以致血压降低 代谢性酸中毒 甚至昏迷 24 48 小时后 严重中毒可进一步发展至休克及血容量不足 肝损害及心血管功能衰竭 患者可有全身抽 搐 中毒后期症状有皮肤湿冷 发给 嗜睡 极度疲乏及虚弱 心动过速 有急性中毒征 象应立即用喷替酸钙钠 促排灵 救治 中毒获救后 有可能遗有肝损害或中枢神经系统病 变 要及早妥善处理 药物相互作用 1 本品与制酸药如碳酸氢钠 磷酸盐类及含蹂酸的药物或饮料同用 易产生沉淀而影 响吸收 2 稀盐酸可促进 Fe3 转变为 Fe2 有助于铁剂吸收 对胃酸缺乏患者尤适用 3 维生素 C 为还原性物质 能防止 Fe2 氧化而有利于吸收 但也易致胃肠道反应 4 铁剂与四环素类药物可形成络合物 互相妨碍吸收 用法和用量 1 成人 预防 一日 0 3g 治疗 一次 0 3g 一日 3 次 缓释片 一次 0 45g 一日 2 次 2 儿童 预防 一日按体重 sm 好 k 只 治疗 一岁以下 一次 60mg 一日 3 次 1 5 岁 一次 120mg 一日 3 次 6 12 岁 一次 0 3g 一日 2 次 制剂和规格 1 硫酸亚铁片 0 3g 2 硫酸亚铁缓释片 0 45g 133 右旋糖苷铁右旋糖苷铁 lronDextran 药理学 铁为血红蛋白及肌红蛋白的主要组成成分 血红蛋白为红细胞中主要携氧 者 肌红蛋白系肌肉细胞贮存氧的部位 以助肌肉运动时供氧需要 与三梭循环有关的大 多数酶均含铁 或仅在铁存在时才能发挥作用 所以对缺铁患者积极补充铁剂后 除血红 蛋白合成加速外 与组织缺铁和含铁酶活性降低的有关症状如生长迟缓 行动异常 体力 不足 黏膜组织变化以及皮肤指甲病变也均能逐渐得以纠正 本品由于分子较大 须由淋巴管吸收再转人血液 所以注射后血浓度提高较慢 约 24 48 小时血药浓度达高峰 适用于不能耐受口服铁剂的缺铁性贫血患者或需要迅速纠正 缺铁者 注射该药后 24 小时内约有 30 随尿排出 适应证 用于治疗缺铁性贫血 不能口服或口服疗效不满意者 禁忌证 1 血色病或含铁血黄素沉着症及不伴缺铁的其他贫血 如地中海性贫血 2 肝 肾功能严重损害 尤其是伴有未经治疗的尿路感染者不宜注射铁剂 3 已知对铁单糖或双糖过敏者 4 哮喘 湿疹或其他特应性变态反应者 不良反应 1 本药注射后 可产生局部疼痛及色素沉着 2 全身反应 可在注射后数分钟 也可在几小时后发生 轻者 面部潮红 头痛 头昏 重者 肌肉关节酸痛 恶心 呕吐 腹泻 眩晕 寒战及发热 更严重者 呼 吸困难 气促 胸前压迫感 心动过速 低血压 心脏停搏 大量出汗以致过敏休克 注意事项 1 注射本品期间 不宜同时口服铁制剂 以免发生毒性反应 2 注射本品后血红蛋白未见逐步升高者应立即停药 3 婴儿肌内注射本品后吸收缓慢 且易继发感染 应尽量避免 4 对诊断的干扰 应用本品后 血清结合转铁蛋白或铁蛋白升高 大便隐血试验阳性 前者易导致漏诊 后者则易与上消化道出血相混淆 5 用药期间须定期作下列检查 以观察疗效反应 血红蛋白测定 网织红细胞计数 血清铁蛋白及血清铁测定 6 下列情况慎用 酒精中毒 肝炎 急性感染 肠道炎症如肠炎 结肠炎 憩室炎及 溃疡性结肠炎 胰腺炎 消化性溃疡 7 药物逾量的表现 过量发生的急性中毒多见于小儿 由于坏死性胃炎 肠炎 患者 可有严重呕吐 腹泻及腹痛 以致血压降低 代谢性酸中毒 甚至昏迷 24 48 小时后 严重中毒可进一步发展至休克及血容量不足 肝损害及心血管功能衰竭 患者可有全身抽 搐 中毒后期症状有皮肤湿冷 发给 嗜睡 极度疲乏及虚弱 心动过速 有急性中毒征 象应立即用去铁胺救治 中毒获救后 有可能遗有肝损害或中枢神经系统病变 要及早妥 善处理 用法和用量 1 深部肌内注射 成人一次 100 200mg 以铁计 1 3 日 1 次 小儿体重超过 6kg 一次 50mg 以铁计 一日 1 次 2 静脉注射 仅限表观分子量 200kD 的制剂 给药前将本品 2 4ml 含铁 100 200mg 用 氯化钠注射液或 5 葡萄糖注射液稀释至 10 20ml 缓缓注射 或稀释至 100ml 供 4 6 小时 滴注用 个体所需总铁计算 总量 mg 铁 体重 kg 需达到的血红蛋白量 150 L 实际血红蛋白量 g L 0 24 体内储备铁量 500mg 制剂和规格 1 右旋糖酐铁注射液 表观分子量 200kD 2ml 50mg 铁 4ml 100mg 铁 2ml 100mg 铁 2 右旋糖酐铁注射液 表观分子量 200kD 2ml 100mg 铁 134 维生素维生素 Bl2VitaminB12 药理学 本品参与体内甲基转换及叶酸代谢 促进 5 甲基四氢叶酸转变为四氢叶酸 缺乏时 导致 DNA 合成障碍 影响红细胞的成熟 本品还促使甲基丙二酸转变为琥珀酸 参与三竣酸循环 此作用关系到神经髓鞘酯类的合成及维持有髓神经纤维功能完整 维生 素 B12 缺乏症的神经损害可能与此有关 肝脏是维生素 B12 的主要贮存部位 人体内维生 素 B12 贮存总量为 3 5mg 其中 1 3mg 贮于肝脏 肌内注射 lmg 维生素 B12 72 小时后 总 量 75 以原形从尿中排出 尿中排出量随注人量而增加 肌内注射 5 g 后 8 小时排出 3 4 g 肌内注射 lmg 后 8 小时排出量可达 330 470 g 适应证 主要用于巨幼细胞贫血 也可用于神经炎的辅助治疗 禁忌证 1 对本品过敏者 2 家族遗传性球后视神经炎及抽烟性弱视症患者 不良反应 1 肌内注射偶可引起皮疹 疹痒 腹泻及过敏性哮喘 但发生率很低 极少患者可出 现过敏性休克 2 可引起低血钾及高尿酸血症 在开始治疗巨幼细胞贫血的 48 小时内 患者可能出 现严重的低血钾 3 长期应用可出现缺铁性贫血 4 经眼给药偶见过敏反应 注意事项 1 痛风患者使用本品可能发生高尿酸血症 2 有以下情况慎用 心脏病患者 注射用维生素 B12 可增加血容量 导致肺水肿或充 血性心力衰竭 恶性肿瘤患者和痛风患者 由于用药后核酸降解加速 血尿酸升高 可诱 发痛风发作 3 美国食品药品管理局 FDA 对本品的妊娠安全性分级为 C 级 4 抗生素可影响血清和红细胞内维生素 B12 含量的测定值 特别是应用微生物学检查 方法时 出现假性低值 5 用药前后及用药时应当监测血清维生素 B12 浓度及血钾浓度 6 神经系统损害者 在诊断未明确前不宜应用 以免掩盖亚急性联合变性的临床表现 7 维生素 B12 缺乏可同时伴有叶酸缺乏 如以维生素 B12 治疗 血象虽能改善 但可 掩盖叶酸缺乏的临床表现 对该类患者宜同时补充叶酸 才能取得较好疗效 药物相互作用 1 氨基水杨酸可减弱本品的作用 2 与叶酸合用具有协同作用 两者合用可治疗巨幼细胞贫血 3 与氯霉素合用 后者可抑制骨髓造血功能 从而降低本药品的疗效 4 体外试验表明 维生素 C 可破坏维生素 B12 故维生素 B12 缺乏者不宜大量摄人维 生素 C 用法和用量 1 成人 肌内注射 治疗维生素 B12 缺乏症 起始一日 25 100 g 或隔日 50 200 g 共 2 周 如伴有神经系统表现 每日用量可增加至 500 g 以后每周肌内注射 2 次 每次 50 100 g 直到血象恢复正常 维持量每月肌内注射 100 g 2 小儿 肌内注射 治疗维生素 B12 缺乏症 一次 25 50mg 隔日一次 共 2 周 维 持量每月 1 次 一次 25 50 g 制剂和规格 维生素 B12 注射液 1ml 0 05mg 1ml 0 lmg 1ml 0 25mg 1ml 0 5mg 1ml lmg 135 叶酸叶酸 FolicAcid 药理学 叶酸经二氢叶酸还原酶及维生素 B12 的作用 形成四氢叶酸 THFA 后者 与多种一碳单位 包括 CH3 CHZ CHO 等 结合成四氢叶酸类辅酶 传递一碳单位 参与体 内很多重要反应及核酸和氨基酸的合成 THFA 在丝氨酸转经基酶的作用下 形成 NS 10 甲 烯基四氢叶酸 能促使尿嚓陡核苷酸 dUMP 形成胸腺嚓陡核苷酸 dTMP 后者可参与细胞 的 DNA 合成 促进细胞的分裂与成熟 叶酸缺乏时 DNA 合成减慢 但 RNA 合成不受影响 结果在骨髓中生成细胞体积较大而细胞核发育较幼稚的血细胞 尤以红细胞最为明显 及 时补充可有治疗效应 本品口服后主要以还原型在空肠近端吸收 5 20 分钟即出现于血中 1 小时后达血药浓度峰值 分布半衰期约为 0 7 小时 贫血患者吸收速度较正常人快 叶 酸由门静脉进人肝脏 以 NS 甲基四氢叶酸的形式储存于肝脏中和分布到其他组织器官 在 肝脏中储存量约为全身总量的 1 3 1 2 治疗量的叶酸约 90 自尿中排泄 少量经胆汁 乳汁排泄 适应证 1 各种原因引起的叶酸缺乏及叶酸缺乏所致的巨幼细胞贫血 2 用于营养不良 慢性溶血性贫血者 孕妇 哺乳期妇女 婴幼儿及长期使用避孕 止痛 抗惊厥 肾上腺皮质激素等药物者 以预防叶酸缺乏 禁忌证 1 对本品及其代谢产物过敏者 2 疑有叶酸依赖性肿瘤的育龄妇女 不良反应 1 肾功能正常的患者使用本品很少引起不良反应 偶有过敏反应 2 长期服药可出现畏食 恶心 腹胀等 3 大剂量服用 可使尿呈黄色 注意事项 1 孕妇可预防给药 一日剂量小于 0 5mg 时 美国食品药品管理局 FDA 对本药安全 性分为 A 级 如大于 0 5mg 则为 C 级 2 哺乳期妇女可预防给药 3 口服大剂量叶酸 可以影响微量元素锌的吸收 4 诊断明确后再用药 若为试验 性治疗 应用生理量 一日 O 5mg 口服 5 营养性巨幼细胞贫血常合并缺铁 应同时补充铁 并补充蛋白质及其他 B 族维生素 6 恶性贫血及疑有维生素 B12 缺乏的患者 不单独用叶酸 因这样会加重维生素 B12 的负担和神经系统症状 7 般不用维持治疗 除非是吸收不良的患者 药物相互作用 1 大剂量本品能拮抗苯巴比妥 苯妥英钠和扑米酮的抗癫痛作用 可使癫痛发作的临 界值明显降低 并使敏感患者的发作次数增多 2 口服大剂量本品 可以影响微量元素锌的吸收 3 与考来替泊合用 可能会降低本品的生物利用度 因后者可与叶酸结合 4 与柳氮磺吡陡合用 可减少本品的吸收 5 与胰酶合用 可能会干扰本品吸收 故服用胰酶的患者需补充本品 6 与甲氨蝶吟 乙胺嚓陡等药物 对二氢叶酸还原酶有较强的亲和力 可阻止叶酸转 化为四氢叶酸 合用 疗效均降低 用法和用量 1 成人 常规剂量 巨幼细胞贫血 一次 5 10mg 一日 3 次 14 日为一疗程 或 用至血象恢复正常 维持剂量一日 2 5 10mg 预防叶酸缺乏症 一次 0 4mg 一日 1 次 2 儿童 常规剂量 一次 5mg 一日 3 次 或一日 5 15mg 分 3 次 预防 一次 0 4mg 一日 1 次 制剂和规格 叶酸片 0 4mg 5mg 二二 抗血小板药抗血小板药 血小板的黏附 聚集常为血栓形成的始动因素 尤其在动脉血栓栓塞性疾病中有重要 地位 抗血小板药可降低血小板的黏附及聚集 保障血液流畅 减少血栓的形成 用于动 脉血栓栓塞性疾病的防治 本节介绍的是传统的抗血小板药阿司匹林 口服常释剂型 和双嘧达莫 口服常释剂型 48 阿司匹林阿司匹林 AsPirin 适应证 用法和用量 1 急性冠脉综合征 口服 首剂 300mg 嚼服 以后一次 75 150mg 一日 1 次 2 稳定型心绞痛和陈旧性心肌梗死 如无禁忌证 可终身口服 一日 1 次 每次 75 150mg 其他内容见之 二 解热镇痛 抗炎 抗风湿药 中的 48 阿司匹林 136 双嘧达莫双嘧达莫 Dipyridarnole 药理学 本品为抗血小板聚集药及冠状动脉扩张药 可抑制血小板第一相和第二相 聚集 具有抗血栓形成作用 高浓度 50 g ml 可抑制胶原 肾上腺素和凝血酶所致的血 小板释放反应 其作用机制为 可逆性地抑制磷酸二酯酶 使血小板中的环磷酸腺苷增 多 可能增强前列环素的活性 激活血小板腺苷酸环化酶 轻度抑制血小板形成血栓 烷 AZ 功能 本品口服吸收迅速 平均达峰浓度时间约 75 分钟 但本品的血药浓度波动较大 普通 制剂难以维持较稳定的有效抑制血小板聚集的血药浓度 健康者一日口服 200mg 其血药 浓度波动于 1 8 5 6 拼 mol L 之间 少量药物可透过胎盘屏障 分布于乳汁 血浆蛋白结 合率高达 97 99 药物在肝内与葡萄糖醛酸结合后排人胆汁 进人小肠后被再吸收人 血 故作用较持久 尿中排泄量很少 半衰期为 2 3 小时 适应证 1 目前主要利用其抗血小板聚集作用 与阿司匹林合用于短暂性脑缺血发作 T 工 A 和缺血性脑卒中患者预防脑卒中的发作 二级预防 及冠心病的治疗 2 与华法林合用 防止人工瓣膜置换术后的血栓形成 禁忌证 对本品过敏者 不良反应 1 不良反应与剂量有关 如每日口服超过 400mg 约 25 出现不良反应 以眩晕较多 见 腹部不适 头痛 皮疹等较少 腹泻 呕吐 面红 疹痒 心绞痛等罕见 偶有肝功 能异常 不良反应持续或不能耐受者少见 停药后可消除 2 用于冠心病治疗时 较大剂量可能由于冠状动脉 窃血 诱发心绞痛发作或引起 心绞痛恶化 3 长期大量用药可致出血倾向 注意事项 1 有以下情况者慎用 低血压患者 有出血倾向者 冠心病患者 2 12 岁以下儿童用药的安全性和有效性尚未确立 3 对孕妇用药尚未进行适当的对照研究 使用应权衡利弊 美国食品药品管理局 FDA 对 本药的安全性分为 B 级 2000 和 C 级 1998 4 本药可经乳汁分泌 哺乳期妇女慎用 5 如果发生低血压 必要时可用升压药 急性中毒症状在啮齿类动物有共济失调 运 动减少和腹泻 在狗中有呕吐 共济失调和抑郁 本药与血浆蛋白高度结合 透析可能无 益 药物相互作用 1 与阿司匹林合用 有协同作用 故两者合用时 本品应减量 2 与肝素 香豆素类 头孢孟多 头孢替安 普卡霉素或丙戊酸等合用 可加重低凝 血酶原血症 或进一步抑制血小板聚集 引起出血 用法和用量 1 心脏人工瓣膜患者的长期抗凝治疗 一日 400mg 与华法林合用 分 3 次给药 2 血栓栓塞性疾病 一次 100mg 一日总量 400mg 如与阿司匹林合用 则根据后者 调整本品用量 一日总量控制在 100 200mg 如口服阿司匹林一日 l000mg 则本品一日剂 量不能超过 100mg 3 慢性心绞痛 防止血栓形成 一次 25 50mg 一日 3 次 饭前 1 小时服用 制剂和规格 双嘧达莫片 25mg 三三 促凝血药促凝血药 血液中的凝血酶使纤维蛋白原转化为纤维蛋白 即凝血块 则可促使血液凝固而止血 纤维蛋白可被血液中的纤维蛋白溶解酶溶解 因此 如抑制该酶 则可增加凝血块的强度 协助止血 本节包括具有促凝活性的药物凝血酶 外用冻干粉 和维生素 Kl 注射剂 以及抗 纤维蛋白溶解酶药物 抗纤溶药 氨甲苯酸 口服常释剂型 多用于止血 137 凝血酶凝血酶 Thrombin 药理学 凝血酶是凝血机制中的关键酶 能直接作用于血液凝固过程的最后一步 促使血浆中的纤维蛋白原转变成不溶性的纤维蛋白 局部给药后作用于伤口表面 使血液 很快形成稳定的凝血块 可用于控制毛细血管 静脉出血 本品单独应用不能控制动脉出 血 适应证 适宜于结扎止血困难的小血管 毛细血管以及实质性脏器出血的止血 用 于外伤 手术 口腔 耳 鼻 喉 泌尿 烧伤 骨科 神经外科 眼科 妇产科以及消 化道等部位出血的止血 禁忌证 过敏体质或对本品过敏者 因为本品具有抗原性 不良反应 1 偶可致过敏反应 一旦出现应及时停药 2 外科止血中应用本品曾有致低热反应的报道 注意事项 1 本品严禁注射 如误人血管可导致血栓形成 局部坏死危及生命 2 本品必须直接与创面接触 才能起止血作用 3 本品应新鲜配制使用 4 孕妇只有在具明确指征 病情必需时才能使用 药物相互作用 1 本品遇酸 碱 重金属发生反应而降效 2 为提高上消化道出血的止血效果 宜先服一定量制酸剂中和胃酸后口服本品 或同 时静脉给予抑酸剂 3 本品还可用磷酸盐缓冲液 pH7 6 或冷牛奶溶解 如用阿拉伯胶 明胶 果糖胶 蜂蜜等配制成乳胶状溶液 可提高凝血酶的止血效果 并可适当减少本品用量 用法和用量 1 口服给药 消化道止血 将本品用温开水 不超过 37 溶解成 10 100U ml 的溶液 口服 也可根据出血部位及程度适当增减浓度和次数 2 局部给药 1 般剂量 将本品溶解成 50 200 单位 ml 的溶液喷雾创面 消化道止血可采用局部 灌注 用量同 口服给药 2 大量出血 可使用明胶海绵纱条或氧化纤维素蘸取本品贴于创面 或将干粉喷洒于 创面 3 整形外科 拔牙 皮肤移植 肝素化患者穿刺部位渗血 常用本品溶液 100 单位 ml 制剂和规格 凝血酶冻干粉 100 单位 200 单位 500 单位 1000 单位 2000 单位 5000 单位 10000 单位 138 维生素维生素 K1VitaminKl 药理学 维生素 K 是肝脏合成因子 所必需的物质 维生素 K 缺乏可 引起这些凝血因子合成障碍或异常 临床可见出血倾向和凝血酶原时间 PT 延长 通常称 这些因子为维生素 K 依赖性凝血因子 一般认为维生素 K 到达细胞后 在微粒体环氧化酶 作用下 可转化为环氧叶绿醒 后者有助于因子 的前身子梭基谷氨酸的合成 维生素 K 本身可促使已梭化的因子 前身转化为凝血因子 在因子 岌和 I 合成中 维生素 K 也起了类似的作用 一旦维生素 K 缺乏 未经梭化的异常的 凝血因子 释放人血 即可 引起维生素 K 依赖性凝血因子异常 此外 本品通过内源性阿片样物质介导 有镇痛作用 天然维生素 Kl 为脂溶性 注射后 1 2 小时起效 3 6 小时止血效果明显 12 24 小时 后凝血酶原时间恢复正常 维生素 Kl 注射后作用较 K3 K4 迅速 药物可通过胎盘 维生 素 K 吸收后在肝内迅速代谢 经肾脏及胆道排泄 几乎无体内积蓄 适应证 1 用于维生素 K 缺乏症 低凝血因子 血症及口服抗凝药过量的治疗 2 新生儿出血症 3 长期应用广谱抗生素所致的体内维生素 K 缺乏 4 偶用于胆石症或胆道蛔虫症引起的胆绞痛 5 大剂量用于杀鼠药 二苯苟酮钠 中毒解救 禁忌证 严重肝脏疾患或肝功能不良者 不良反应 1 偶见过敏反应 静注过快 超过 5mg min 可引起面部潮红 出汗 支气管痉挛 心动过速 低血压等 曾有快速静脉注射致死的报道 2 肌注可引起局部红肿和疼痛 3 新生儿应用本品后可能出现高胆红素血症 黄疽和溶血性贫血 但少见 注意事项 1 有肝功能损伤的患者 本品的疗效不明显 盲目加量可加重肝损伤 2 本品对肝素引起的出血倾向无效 外伤出血无必要使用本品 3 本品用于静脉注射宜缓慢 给药速度不应超过 lmg min 4 本品应避免冻结 如有油滴析出或分层则不宜使用 但可在避光条件下加热至 70 80 振摇使其自然冷却 如澄明度正常则仍可继续使用 5 本品可通过胎盘 临产孕妇应避免使用 美国食品药品管理局 FDA 安全分级为 C 级 6 用药期间应定期检测凝血酶原时间 PT 以调整本品的用量及给药次数 7 大剂量或超剂量使用可加重肝损害 药物相互作用 1 与双香豆素类口服抗凝剂合用 作用相互抵消 2 水杨酸类 磺胺 奎宁 奎尼 丁等也影响本品的效果 用法和用量 1 成人 常规剂量如下 1 肌内注射 抗凝药引起的低凝血因子 血症临床无出血倾向者 一日 2 5 10mg 分 3 4 次给药 仅个别患者需要一日 25mg 肠道吸收不良或其他药物引起的低凝血因子 血症 一次 2 25mg 必要时可重复 预防低凝血因子 血症 长期全胃肠外营养患者 一次 5 10mg 一周 1 次 2 皮下注射同肌内注射 3 静脉注射 用于低凝血因子 血症伴临床出血者 10 50mg 缓缓静脉注射 必要时 每 4 小时重复 2 儿童 常规剂量如下 1 肌内注射 预防新生儿出血 出生后立即给药 0 5 lmg 6 8 小时后视病情需要可 重复 少数需重复用 4 7 日 也可于分娩前 12 24 小时 孕妇肌内注射或静脉注射 2 5mg 多不主张孕妇用药 新生儿出血症 注射 lmg 8 小时后视病情需要可重复 预防 低凝血因子 血症 长期全胃肠外营养患者需 2 5mg 一周 1 次 母乳或人工喂养的婴儿 一日 lmg 婴儿腹泻数日需一日 lmg 儿童凝血因子 缺乏 一日 2mg 2 皮下注射同肌内注射 3 静脉给药 较大儿童凝血因子 缺乏 5 10mg 缓慢静脉注人 制剂和规格 维生素 K1 注射液 lml 2mg lml 10mg 139 氨甲苯酸氨甲苯酸 Aminomethylben20icAcid 药理学 本品为合成的氨基酸类抗纤溶药 与纤溶酶原或纤溶酶的赖氨酸结合区有 高度亲和力 故能竞争性抑制纤维蛋白的赖氨酸与纤溶酶结合 从而抑制纤维蛋白凝块的 裂解 产生止血作用 本品低剂量能抑制纤溶酶原的活化作用 高剂量还能直接抑制纤溶 酶的蛋白溶解酶活性 也抑制胰蛋白酶 糜蛋白酶的活性 口服后胃肠道吸收率为 6g 服药后 3 小时血药浓度达峰值 按体重口服 7 5mg kg 峰值一般为 4 5 g ml 体内分布浓度依次为肾 肝 心 脾 肺 血液等 口服 8 小时 血药浓度已降到很低水平 服药 24 小时 36 以原形随尿排出 其余为乙酰化衍生物 适应证 1 主要用于因原发性纤维蛋白溶解过度所引起的出血 包括急性和慢性 局限性或全 身性的纤溶亢进性出血 后者常见于癌肿 白血病 妇产科意外 严重肝病出血等 2 也用于链激酶 尿激酶 组织纤溶酶原激活物过量引起的出血 禁忌证 1 对本品过敏者 2 有血栓形成倾向 如急性心肌梗死 或有纤维蛋白沉积时不宜使用 不良反应 1 不良反应较 6 氨基己酸少 偶有药物过量所致颅内血栓形成和出血 2 腹泻 恶心及呕吐 较少见月经不适 经期血液凝固所致 注意事项 1 应用本品患者要监护血栓形成并发症的可能性 对于有血栓形成倾向者 如急性心 肌梗死 宜慎用 2 本品一般不单独用于弥散性血管内凝血 DIC 继发纤溶亢进所致的出血 以防进一 步血栓形成 影响脏器功能 特别是急性肾衰竭 如有必要 应在肝素化的基础上应用本 品 但在 DIC 晚期 以纤溶亢进为主时也可单独应用本品 3 由于本品可导致继发性肾盂和输尿管凝血块阻塞 大量血尿时要慎用 4 宫内死胎所致低纤维蛋白原血症出血 用肝素治疗较本品更安全 5 慢性肾功能不全时用量酌减 治疗前列腺手术出血时 用量也应减少 6 老人多伴有血黏滞性增加 血脂偏高 血管硬化等 如大剂量使用本品 可促进血 液凝固 使血流缓慢 从而易形成脑血栓 故应慎用本药 药物相互作用 1 口服避孕药或雌激素与本品合用 有增加血栓形成的危险 2 本品不可与其他凝血因子 如因子岌 合用 以防血栓形成 3 与青霉素或尿激酶等溶栓剂有配伍禁忌 用法和用量 一次 0 25 0 5g 一日 2 3 次 一日总量为 2g 制剂和规格 1 氨甲苯酸片 0 125g 0 25g 2 氨甲苯酸胶囊 0 25g 四四 抗凝血药及溶栓药抗凝血药及溶栓药 140 肝素肝素 Heparin 药理学 本品是一种黏多糖 即高度硫酸化的葡糖胺聚糖 临床上所用的肝素是一 种未分组分肝素 由分子量不一的成分所组成的混合物 分子量介于 3000 30000 平均分 子量 12000 25000 约合 50 个单糖单位的分子链长度 肝素的分子链长度决定了肝素的抗 凝活性和药动学特性 本品是在体内外均能延长凝血时间的抗凝血药 其抗凝血作用极为 复杂 可影响凝血过程的许多环节 1 抑制凝血致活酶的形成 肝素与抗凝血酶 AT 结合 形成肝素 AT 复合物 从而大大加强 AT 的效能 AT 是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂 可灭活具有丝氨酸蛋白酶 活性的凝血因子如因子皿 a Xla 岌 a 和 Ia 等 故肝素通过结合 AT 形成的复合物抑制 凝血酶原激酶的形成 并能对抗已形成的凝血酶原激酶的作用 2 干扰凝血酶 小剂量肝素与 AT 结合后即使 AT 的反应部位 精氨酸残基 更易 与凝血酶的活性中心 丝氨酸残基 结合成稳定的凝血酶抗凝血酶复合物 从而灭活凝血酶 抑制纤维蛋白原转变为纤维蛋白 3 干扰凝血酶对因子 的激活 影响非溶性纤维蛋白的形成 阻止凝血酶对因子 和 V 的正常激活 4 阻抑血小板的黏附和聚集 从而防止血小板崩解而释放血小板第 因子及 5 羟色胺 肝素的抗凝血作用与其分子中具阴电荷的硫酸根有关 具有阳电荷的碱性物质如鱼精 蛋白或甲苯胺蓝都能中和其阴电荷 故能抑制其抗凝血作用 本品口服不吸收 可皮下或静脉注射 分布于血细胞和血浆中 部分可弥散到血管外 组织间隙 由于分子较大 不能通过胸膜和腹膜 也不能通过胎盘组织或泌人乳汁 静脉 注射后能与血浆低密度脂蛋白极高度结合 形成复合物 也结合于球蛋白及纤维蛋白原 由单核巨噻细胞系统摄取 经肝内肝素酶作用 部分分解为尿肝素 慢性肝肾功能不全及 过度肥胖者 肝素代谢排泄延迟 有体内储留的可能 肝素还能与血小板因子 及高分子 量 VonWillebrand 因子结合 静注后半衰期为 1 6 小时 平均为 1 5 小时 与用量有关 按体重静注 100 单位 kg 200 单位 kg 或 400 单位 kg 半衰期分别为 56 96 152 分 钟 肝素钙的药理学基本同肝素钠 但肝素钙较肝素钠抗 F a 作用略强 抗 F a 作用较 弱 本品的起效时间与给药方式有关 直接静注即刻发挥最大抗凝效应 以后作用逐渐下 降 3 4 小时后血凝恢复正常 静滴一次给予负荷量可立即发挥抗凝效应 否则起效时间 取决于滴注速度 皮下注射起效一般在 20 60 分钟内 有个体差异 代谢产物一般为尿肝 素 经肾排泄 大量静注给药 则 50 可以原形排出 血浆内肝素浓度不受透析影响 适应证 1 用于急慢性静脉血栓或无明显血流动力学改变的肺栓塞 PE 本品能阻止栓子的延 伸 使机体自发性溶栓 2 预防二尖瓣狭窄 充血性心力衰竭 左心房扩大 心肌病合并心房颤动以及心脏瓣 膜置换或其他心脏手术时所致的体外循环栓塞 3 防止动脉手术和冠状动脉造影时导管所致的血栓栓塞 4 用于急性心肌梗死时的辅助治疗 以减少血栓栓塞并发 尤其适用于心肌梗死合并 充血性心力衰竭 心源性休克 长期心律失常 心肌梗死复发以及以往有静脉血栓形成或 肺梗死病史者 5 能减少脑血栓形成的危险性并降低其死亡率 6 用于弥散性血管内凝血 DIC 尤其在高凝阶段 可减少凝血因子的耗竭 对下列 疾病并发的 DIC 有效 羊水栓塞 死胎综合征 异型输血反应 暴发性紫癜 脓毒血症及 转移性癌肿 但对蛇咬伤所致 DIC 无效 7 可作为体外抗凝血药 如输血 体外循环 血液透析 腹膜透析及血样标本体外实 验等 禁忌证 1 对本品过敏者 2 有自发出血倾向 或不能控制的活动性出血 者 3 有出血性疾病及凝血机制障碍 包括血友病 血小板减少性或血管性紫癜 的患者 4 外伤或手术后渗血者 5 先兆流产者或产后出血者 6 胃 十二指肠溃疡患者 7 溃疡性结肠炎患者 8 严重肝 肾功能不全者 9 胆囊疾病或黄疽患者 10 重症高血压患者 11 活动性结核患者 12 内脏肿瘤患者 13 脑内出血或有脑内出血史者 14 胃肠持续导管引流者 腰椎留置导管者 不良反应 1 最常见出血 可能发生在任何部位 如肾上腺出血 卵巢出血及腹膜后出血 当出 现不明原因的红细胞压积下降 血压下降及不明症状时 应引起注意 2 常见寒战 发热 荨麻疹等过敏反应 少见气喘 鼻炎 流泪 头痛 恶心 呕吐 心前区紧迫感 呼吸短促甚至休克 可能出现疹痒 发热感 特别是脚底部 3 注射局部可见局部刺激 红斑 轻微疼痛 血肿 溃疡症状 肌内注射后以上症状 更严重 因此不宜肌内注射 338 4 偶见腹泻 可能由于本品干扰了消化道黏膜中磺化黏多糖代谢 5 有报道 使用本品可引起血小板减少 一般只有轻度的或无临床表现 但血小板减 少可能会伴有严重的血栓栓塞综合征 如皮肤坏死 因肢体坏疽导致的截肢 心肌梗死 肺 栓塞 脑卒中甚至死亡 血小板减少常发生在用药初 5 9 日 6 本品长期使用有时反而形成血栓 可能是 AT 耗竭的后果 有报道 应用本品后 可发生两种类型的血小板减少性紫癜 一种为轻微型 血小板计数常中度减少 不出现血 栓或出血症状 一般发生在用药后 2 4 日 即使继续使用 血小板计数也可自行恢复 另 一种为重症 产生本品依赖性的抗血小板抗体 血小板大量聚集而血中血小板显著减少 一般发生于用药后第 8 日 少数为第 2 日 如继续应用可发生脏器栓塞 7 有长期用药后出现骨质疏松症 全身用药后出现皮肤坏死的报道 非连续使用本品 后有出现醛固酮合成抑制 延迟的暂时性脱发 阴茎异常勃起和反跳的高脂血症的报道 8 肝素钙的不良反应基本同肝素钠 但皮下注射局部疼痛刺激较前者轻 注意事项 1 有以下情况者慎用 有过敏性疾病及哮喘病史者 要进行易致出血的操作 如 口腔手术 患者 已口服足量的抗凝血药者 月经量过多者 有出血性素质和伴有血 液凝固延缓的各种疾病 肝 肾功能不全 严重高血压 脑出血 溃疡病 孕妇及产后等 2 60 岁以上老年人 尤其是老年女性 对本品较为敏感 用药期间容易出血 因此应 减少用量 并加强对凝血相的监测 3 未进行肝素对动物的生殖毒性研究 尚不明确本品是否会伤害胎儿或影响妇女的生 育能力 妊娠晚期或产后 本品有增加母体出血的危险 建议慎用 对先兆流产者 建议 禁用本品 美国食品药品管理局 FDA 对本品的妊娠安全性定为 C 级 4 肌注可引起局部血肿 静注后可产生可逆性血小板减少症 偶有过敏反应如哮喘 荨麻疹 鼻炎 结膜炎和发热等 长期使用可产生暂时性秃发症 骨质疏松和自发性骨折 用量过大 主要产生自发性出血 如有严重的出血现象 可静注硫酸鱼精蛋白急救 1 g 硫酸鱼精蛋白可中和 100 单位肝素 如果肝素注射后已超过 30 分钟 鱼精蛋白用量需减 半 5 本品对蛇咬伤所致弥散性血管内凝血无效 6 若血浆中 AT 降低 则肝素疗效差 需输血浆或 AT 药物相互作用 1 甲硫咪唑 丙硫氧嘧啶可增强本品抗凝作用 2 与下列药物合用 可加重出血危险 香豆素及其衍生物 可导致严重的因子岌缺 乏而至出血 阿司匹林及非甾体消炎镇痛药 包括甲酚酸钠 水杨酸等 均能抑制血小板 功能 并能诱发胃肠道溃疡出血 双嘧达莫 右旋糖酐等可能抑制血小板功能 肾上 腺皮质激素 促肾上腺皮质激素等易诱发胃肠道溃疡出血 其他尚有依他尼酸 组织纤 溶酶原激活物 tPA 尿激酶 链激酶等 3 与透明质酸酶混合注射 既能减轻肌内注射痛 又可促进本品吸收 但本品可抑制 透明质酸酶活性 故两者应临时配伍使用 药物混合后不宜久置 4 本品可与胰岛素受体作用 从而改变胰岛素的结合和作用 已有本品致低血糖的报 道 5 本品带强酸性 与碱性药物则失去抗凝性能 6 洋地黄 四环素 尼古丁 抗组胺药可能部分对抗本品的抗凝作用 7 硫酸鱼精蛋白可中和本品作用 用法与用量 1 肝素钠 1 成人 深部皮下注射 一般剂量 首次给药 5000 10000 单位 以后每 8 小时注射 80 一 10000 单位或每 12 小时注射 15000 20000 单位 一日总量 30000 40000 单位 也有如 下用法 首次给药 5000 10000 单位 以后每 8 12 小时注射一次 一日总量约 12500 40000 单位 一日总量控制在 12500 单位 一般不需要监测 AT 量大时需用 AT 监测 预防高危患者血栓形成 多为防止腹部手术后的深部静脉血栓 手术前 2 小时先给药 5000 单位 但应避免硬膜外麻醉 以后每隔 8 12 小时给药 5000 单位 共 7 日 静脉注射 一次 5000 10000 单位 每 4 6 小时 1 次 或每 4 小时给药 100 单位 kg 用氯化钠注射液稀释 静脉滴注 一日 20000 40000 单位 加人 1000ml 氯化钠注射液中持续滴注 但滴注前 应先静脉注射 5000 单位作为首次剂量 2 儿童 常规剂量 注射给药 静脉注射 首次 50 单位 kg 以后每 4 小时给药 50 100 单位 静脉滴注 首次 50 单 位 kg 以后一日 20000 单位 m2 加人氯化钠注射液中缓慢滴注 2 肝素钙 1 成人 常规剂量 注射给药 静脉滴注 一般用量 首次剂量 5000 单位 以后一日 20000 40000 单位 加人氯化 钠注射液 I000ml 中 24 小时持续滴注 心血管外科手术 首次剂量不低于 150 单位 kg 手术持续时间在 60 分钟以内者常需 300 单位 kg 而持续 60 分钟以上者则需 400 单位 kg 手术后剂量视凝血监测结果而定 弥散性血管内凝血 一次 50 100 单位 kg 每 4 小时 1 次 持续静脉滴注 若 4 8 小时后病情无改善则停用或谨慎继续使用 静脉注射 一般用量 首次 5000 10000 单位 以后按体重每 4 小时 50 100 单位 kg 或根据凝血试验监测结果确定 用前先以氯化钠注射液 50 100ml 弥散性血管内 凝血 用量同静脉滴注 深部皮下注射 一般用量 首次给药 5000 10000 单位 以后每 8 小时用 8000 10000 单位或每 12 小时 15000 20000 单位 或根据凝血试验监测结果调整 剂量 血栓栓塞意外 首次剂量 83 单位 kg 5 7 小时后以 AT 检测计算是否合适 12 小时 1 次 每次注射后 5 7 小时进行新的检查 连续 3 4 日 内科预防 首次给药 42 单 位 kg 注射后 5 7 小时以 APTT 调整合适 以后一次 1666 单位 一日 2 3 次 或一次 25 单位 一日 2 次 外科预防 术前 1666 单位 术后每 12 小时 1666 单位 至少持 续 10 日 2 儿童 常规剂量 注射给药 静脉注射 首次剂量 50 单位 kg 随后每 4 小时 50 100 单位 kg 或根据凝血试验 结果调整剂量 静脉滴注 首次剂量 50 单位 kg 每 4 小时 1 次 或按体表面积 20000 单位 m2 持续 24 小时滴注 亦可根据部分凝血活酶时间 APTT 或 KPTT 试验结果确定剂量 心血 管外科手术 首次剂量及持续 60 分钟以内的手术用量同成人 弥散性血管内凝血 每 4 小时给药 25 50 单位 kg 持续滴注 若 4 8 小时后病情无好转则停用 制剂和规格 1 肝素钠注射液 2ml 100 单位 2ml 500 单位 2ml 1000 单位 2ml 5000 单位 2ml 12500 单位 2 肝素钙注射液 0 3ml 2500 单位 lml 5000 单位 lml 7500 单位 lml 10000 单位 五五 血容量扩充剂血容量扩充剂 141 右旋糖酐右旋糖酐 40 70 Dextran 40 70 药理学 1 右旋糖酐 40 的药理学 作用和作用机制 本品为低分子量 40000 血容量扩充剂 静注后能提高血浆胶体渗透压 吸收血管外水分进人体循环而增加血容量 升高和维持血 压 其扩充血容量作用比右旋糖酐 70 弱且短暂 但改善微循环的作用比右旋糖酐 70 强 它可使已经聚集的红细胞和血小板解聚 降低血液黏滞性 改善微循环 防止血栓形成 此外 还具有渗透性利尿作用 本品具有强抗原性 鉴于正常肠道中有产生本品的细菌 因此 即使初次注射本品 部分患者也有过敏反应发生 主要为皮肤 黏膜过敏反应 药动学 本品在体内停留时间较短 半衰期约为 3 小时 静注后立即开始从血液中通过肾 脏排出体外 用药 1 小时内经肾脏排出 50 24 小时排出 70 少部分进人胃肠道 从粪便 中排出 体内存留部分经缓慢氧化代谢 2 右旋糖酐 70 的药理学 作用和作用机制 本药平均分子量约 70000 与人白蛋 白相似 能提高血浆胶体渗透压 吸收血管外的水分以补充血容量 从而维持血压 能使 血小板的活性降低 能抑制凝血因子 的激活 使凝血因子 I 和凝血因子 的活性降低 红细胞的聚集更多更明显 药动学 本药经静脉输人后 血药浓度在最初 3 4 小时内下 降较迅速 以后则下降缓慢 并在血液中存留时间较长 部分暂时贮存于单核吞噻细胞系 统而被逐渐代谢 本药经肾脏排泄 1 小时内排出 30 24 小时排出 60 适应证 1 右旋糖酐 40 休克 用于失血 创伤 烧伤等各种原因引起的休克和中毒性休 克 预防手术后静脉血栓形成 用于肢体再植和血管外科手术等预防术后血栓形成 血管栓塞性疾病 用于心绞痛 脑血栓形成 脑供血不足 血栓闭塞性脉管炎等 体外 循环时 代替部分血液 预充人工心肺机 既节省血液又可改善循环 2 右旋糖酐 70 除与右旋糖酐 40 相同 防治各种低血容量休克如出血性休克 手 术中休克 烧伤性休克 预防手术后静脉血栓形成和血栓性静脉炎等 另外用于防治微 循环血栓及弥散性血管内凝血 还可扩充血容量 维持血压恒定 禁忌证 1 充血性心力衰竭及其他血容量过多的患者 2 出血患者 如严重血小板减少 凝血障碍 3 少尿或无尿者 4 伴有急性脉管炎者不宜使用 以免炎症扩散 不良反应 1 少数患者可出现过敏反应 表现为皮肤疹痒 荨麻疹 恶心 呕吐 哮喘 重者口 唇发给 虚脱 血压剧降 支气管痉挛 个别患者甚至出现过敏性休克 直至死亡 过敏 反应的发生率约 0 0