细胞信号转导与疾病cyy

1,细胞信号转导异常与疾病（Cell Signal Transduction and Diseases）,浙江大学医学院 陈莹莹,病理生理学,2,细胞通讯（ cell communication ）的方式细胞间直接通讯缝隙连接膜表面分子接触通讯 细胞信号转导,第一节 概述,3,1、缝隙连接（Gap junction）,缝隙连接：细胞与细胞相互接触并在接触部位形成一个特化的孔道结构：有两个连接小体（connexon）组成，每个连接小体由6个蛋白质亚单位构成,4,特性允许电信号通过允许小于1,000 Daltons的小分子物质通过（如Ca2+ 、cAMP等 ）功能：兴奋传导；物质运输；细胞代谢和分化缝隙连接是一种动态结构，有多种因素参与调节通道的开放和关闭，如细胞内pH、Ca2+浓度和细胞膜电位等,5,2、膜表面分子接触通讯 (Contact signaling by plasma membrane bound molecules),细胞的膜表面分子作为细胞的触角，可以与相邻细胞的膜表面分子特异性地相互识别和相互作用，以达到功能上的相互协调在机体发育和免疫反应中扮演着重要角色,6,3、细胞信号转导（cell signal transduction）,定义细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能，这一过程称为细胞信号转导胞外信息分子（配基或配体，ligand）包括：神经递质、激素、细胞因子、气体分子（NO、CO）分为：激动剂（agonist）或拮抗剂（antagonist）,7,分类跨膜信号转导（Transmembrane signal transduction）：胞外信息分子与膜受体结合，将信息传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能的过程（第二信使学说）核受体介导的信号转导（Nuclear receptor-mediated signal transduction)：信息分子与位于胞浆或核内的受体结合，激活的核受体作为转录因子，在核内调节靶基因的转录活性，从而诱发细胞特定的应答反应（基因调节学说）,8,膜受体介导的信号转导系统离子通道型受体G蛋白偶联受体具有酶活性或酶偶联受体 核受体介导的信号转导系统,第二节 细胞信号转导,9,配体为化学信号（主要为神经递质），故又称为递质门控离子通道（transmitter-gated ion channel）主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞神经递质通过与受体的结合，改变通道蛋白的构型，导致离子通道的开启或关闭，最终将化学信号转变成为电信号,（一）离子通道型受体（Ion Channel Linked Receptors）,10,分为阳离子通道（如乙酰胆碱、谷氨酸和5-HT受体）和阴离子通道（如甘氨酸、氨基丁酸受体）,11,（二）G蛋白偶联受体（G-protein Coupled Receptors ，GPCR）,G蛋白（guanine nucleotide-binding protein，G protein）:可与鸟嘌呤核苷酸（GTP）可逆性结合的蛋白质家族,12,G蛋白偶联受体7次跨膜蛋白（7TM， Transmembrane domains ）包括：神经递质、肽类激素和趋化因子的受体；在味觉、视觉和嗅觉中接受外源理化因素的受体,13,G蛋白包括：异三聚体G蛋白 （3946kDa ）；小分子G蛋白（2128kD ）信号转导是通过G蛋白活性和非活性状态的转换完成的,14,G蛋白的分类Gs：激活腺苷酸环化酶（AC）Gi：抑制ACGq/11：激活PLCG12/13：激活小G蛋白,15,活化的G蛋白可激活以下多条信号转导通路腺苷酸环化酶途径磷脂酶C途径 离子通道途径其他磷脂酶途径,16,1、腺苷酸环化酶途径（Adenylyl Cyclase Signal Transduction Pathway）AC的作用：ATPcAMP受Gs与Gi的调节,17,cAMP 通过激活PKA，调节靶基因转录或引起靶蛋白磷酸化,CRE：cAMP response elementCREB： CRE binding protein,18,PKA磷酸化的靶蛋白数目很多,19,2、磷脂酶C途径受体Gq与G11蛋白调节1肾上腺素能受体、内皮素受体、血管紧张素II受体等激活可与Gq结合 双信使系统：三磷酸肌醇（IP3）和甘油二酯（DG）,PIP2,20,3、离子通道途径G蛋白对离子通道的直接调节,21,G蛋白通过第二信使调节离子通道,22,（三）酶偶联受体（Enzyme Linked Receptors）,均为单次跨膜蛋白接受配体后发生二聚化，并通过胞内侧激酶反应将胞外信号传至胞内，起动其下游信号转导。,23,酶偶联受体的分类受体酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinases）酪氨酸激酶偶联受体（tyrosine kinase-linked receptor） 受体酪氨酸磷脂酶磷酸酶受体（Receptor tyrosine phosphatases）受体丝氨酸/苏氨酸激酶（Receptor serine/threonine kinases）受体鸟苷酸环化酶（Receptor guanylyl cyclases）,24,1、受体酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinase ，RTK）,胞内区含有酪氨酸激酶配体则以生长因子为代表与细胞增殖和肿瘤发生的关系密切,25,受体酪氨酸激酶的下游信号转导通路Ras-MAPK途径PI3K-AKT途径PLC-PKC途径,26,（1） Ras-MAPK pathway Ras的激活需要鸟苷酸交换因子（GEF）参与，如SOS磷酸化的酪氨酸可被一类含有SH2区的蛋白质识别，如接头蛋白Grb2SOS有SH3结构域，但没有SH2结构域，不能直接和受体结合接头蛋白通过SH2与受体的磷酸酪氨酸残基结合，再通过SH3与SOS结合，SOS与膜上的Ras接触，从而活化Ras,27,活化的Ras激活MAPK（mitogen-activated protein kinase，丝裂原活化蛋白激酶 ）的过程,28,MAPK包括：ERK、p38MAPK、JNK,29,（2） PI3K-AKT途径磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinsitol 3-kinase，PI3K）：由 p85调节亚单位和p110催化亚单位组成AKT又称为PKB。激活的Akt主要通过磷酸化失活Bad，起抗凋亡、促细胞生存的作用,30,（3）PLC-PKC途径,31,2、酪氨酸激酶偶联受体（tyrosine kinase-linked receptor）,配体主要为细胞因子受体的胞内区本身不具有酶活性，但可与其他酪氨酸蛋白激酶（Just another kinase or Janus kinase，JAK）形成复合物下游激活信号转导子和转录激活子（ Signal transducer and activator of transcription ，STAT）或RAS,32,结构按配体来分类类固醇激素受体家族：糖皮质激素受体、盐皮质激素受体、雌激素受体、孕激素受体、雄激素受体甲状腺素受体家族：甲状腺激素受体（thyroid hormone receptor，TR）、视黄醇X受体（retinoid X receptor，RXR）、维生素D3受体（vitamin D3 receptor，VDR） 孤儿受体：？,（四）核受体（nuclear Receptors）,33,按细胞内定位分类I型核受体II型核受体,II型核受体,I型核受体,34,第四节 细胞信号转导异常与疾病 (Abnormal Cell Signaling and Related Diseases),信号分子异常受体环节异常遗传性受体病（原发性受体病）自身免疫性受体病继发性受体病受体后信号转导通路异常多个环节细胞信号转导障碍,35,一、信号分子异常,36,二、受体环节异常（一）遗传性受体病（原发性受体病）,37,1、家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia, FH）因LDL受体数量减少或功能异常，其对血浆LDL的清除能力降低，发生动脉粥样硬化的危险显著升高,LDL受体突变的分子机制受体合成受损受体在内质网成熟障碍或向细胞膜转运受阻受体与配体结合力降低受体内吞缺陷受体再循环障碍,38,由于遗传性ADH受体及受体后信息传递异常，导致肾小管对ADH 反应性降低引起的尿崩症性连锁隐性遗传，男性儿童发病多尿，烦渴，多饮；血浆ADH水平无降低发病机制：ADH-V2受体变异，肾小管上皮细胞水通道蛋白（AQP2）异常,2、家族性肾性尿崩症,39,（二）自身免疫性受体病,自身免疫性受体病：因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病,40,1、重症肌无力一种神经肌肉间传递功能障碍的自身免疫病，机体产生抗n-Ach受体的抗体临床表现：受累横纹肌稍行活动后即迅速疲乏无力，经休息后肌力有程度不同的恢复,41,2、自身免疫性甲状腺病促甲状腺素（TSH）受体抗体刺激性抗体：Graves病（弥漫性甲状腺肿）阻断性抗体：桥本病 (Hashimotos thyroditis),Graves病,桥本病,42,（三）继发性受体病,激素长时间作用或长时间使用某种药物，使相应受体下调，对激素及药物的敏感性降低,43,霍乱弧菌致病机制,三、受体后信号转导通路异常,44,四、多个环节细胞信号转导障碍,2型糖尿病（非胰岛素依赖性糖尿病）高血压肿瘤,45,1、2型糖尿病（非胰岛素依赖性糖尿病）主要原因：胰岛素受体前、受体和受体后异常,胰岛素受体底物 (insulin receptor substrate, IRS),46,胰岛素受体异常遗传性胰岛素受体异常：受体数量减少、受体与配体的亲和力降低、受体TPK活性降低（甘氨酸1008突变为缬氨酸）自身免疫性胰岛素受体异常继发性胰岛素受体异常：高胰岛素血症可使胰岛素受体继发性下调受体后信号转导异常PI3K基因突变 IRS-1和IRS-2表达下调,47,2、高血压病VSMC增殖肥大引起血管壁增厚、管腔狭窄、血管顺应性降低和血管重构刺激因素：激素（去甲肾上腺素、血管紧张素II和内皮素 ）；生长因子（PDGF）；机械性因素,