幽门螺旋杆菌2005年诺贝尔奖

细菌如何在胃酸中生存幽门螺杆菌的发现,为什么很多人会胃疼，泛酸,罪魁祸首,幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，简称Hp）是B型胃炎、消化性溃疡及胃粘膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤的主要致病因素，并且与胃癌的发生密切相关，现已被WHO列入第一级生物致癌原。Hp在全世界人群中的慢性感染率达50%以上。,为目前发现的唯一能在胃酸中存活的细菌,多发于幽门部的窦部,窦部,幽门螺杆菌的外观与结构功能,生存空间具有部位选择性（胃及十二指肠黏膜）酷似螺旋形的革兰氏阴性菌菌体一端具有4-6鞭毛能使菌体快速移动，在尚未被胃酸消化前达到胃黏膜具有吸附作用，能朝着胃黏膜前进，并附着于胃黏膜上,幽门螺杆菌生存环境,保护伞：胃部厚的肌肉层外覆盖着黏膜层，又来保护肌肉，免被胃酸消化。幽门螺杆菌就寄居在黏膜层里，逃避胃酸的消化。附着素：幽门螺杆菌本身产生一种附着素，能与胃黏膜细胞表面的脂质体产生吸引作用，因此能快速引导幽门螺杆菌进入黏膜层，而不被胃酸消化,幽门螺杆菌的生存环境,幽门螺杆菌赖以存活的利器,幽门螺杆菌,胃液，口水,在细菌表面形成雾状化合物中和胃酸，保护菌体,氨,尿素,尿素酶,碳酸盐,碱性,分解,co2,幽门螺杆菌富含尿素酶，通过尿素酶水解尿素，产生大量的CO2和氨，在菌体周围形成“氨云”碱性微环境，抵抗胃酸的杀灭作用。,幽门螺杆菌赖以存活的地理优势,菌体寄居的黏膜层是人体防御细胞（白细胞，NK细胞）难以到达的地方人体免疫系统不断增强，聚集了更多的白血球和淋巴细胞以及供给免疫细胞的养分免疫效果不佳，剩余的养分被幽门螺杆菌利用死亡的免疫细胞释放出破坏性物质，损伤胃组织细胞，更有利于幽门螺杆菌生存,2005年10月3日，诺贝尔奖评审委员会宣布，将该年的诺贝尔生理和医学奖颁发给澳大利亚科学家巴里马歇尔（Barry J. Marshall）和罗宾沃伦（J. Robin Warren），以表彰他们“发现了幽门螺杆菌以及这种细菌在胃炎和胃溃疡等疾病中扮演的角色（The Bacterium Helicobacter pylori and Its Role in Gastritis and Peptic Ulcer Disease）。”这是一个似乎颇令人感到“失望”的获奖：因为与之前多年“曲高和寡”的获奖成果相比，今年的获奖成果显得有点平淡。但是幽门螺杆菌的发现，实实在在地开创了人类对胃溃疡等疾病的有效治疗方法，提高了人类的健康水平。,Barry J. Marshall Curriculum Vitae,born September 30, 1951, Kalgoorlie, Western Australia,This guy is so imaginative to name me uniquely!,J. Robin Warren Curriculum Vitae,born June 11, 1937, Adelaide, South Australia,1906年，Kreint在人的胃内发现螺旋状微生物，误认为是“螺旋体（Spirochaetn）”。1915年Rosenow在消化性疡人胃内也发现了“螺旋体”。1921年Luger证实了胃癌病人有“螺旋体”存在，而健康人没有这种微生物。1932年Applmans在消化性溃疡和胃癌病人体内同时发现了螺旋状微生物。1939年Doenges在242例尸检标本中发现104例（43）的胃内有“螺旋体”，由于大部分标本自溶，难以下病理学诊断。1940年Freedburg等经过长期的研究，发现35例手术切除的胃组织上有13例有“螺旋体”，一般寄生于良性和恶性溃疡的边缘，他们认为是“非致病性的机会菌” 。1954年Palmer用HE染色对1180例胃活检标本进行观察，未发现螺旋体。认为胃内的“螺旋体”是经口腔污染所致。,1975年，Steer等在胃溃疡病人的胃上皮表面或粘液底层发现有细菌存在。他们还在电镜下看到多形核细胞内有被吞噬的细菌，对这种细菌培养却长出了绿脓杆菌。后经仔细观察该文的照片，认为粘膜上的细菌确系螺旋状细菌，而培养的绿脓杆菌可能系污染所致。1983年，Warren报道了他历经3年（1979年开始）在135例胃活检标本上发现了弯曲状或S状杆菌，该菌在光镜下与空肠弯曲菌相似，用HE染色难以看清，而用Warthin-Starry银染则易辨认。这种细菌位于皮表面、胃小凹或小凹之间，在胃窦部多见，并与活动性胃炎密切相关。因此，他与Marshall进行合作，开始对此菌进行分离。他们采用空肠弯曲菌分离技术，在厌氧37条件下，在巧克力琼脂上经过34天的培养，成功地分离了这种细菌，即幽门螺杆菌。,但是，在二十世纪八十年代以前，正统医学界认为，胃溃疡是由于长期食用辛辣食物、饮食不规律以及工作压力等原因造成的。其实，早在二十世纪初，很多研究者都在活体组织样本中就发现了螺旋状的微生物，并在1966年出版的著名“生理学手册”中刊登了带有幽门螺杆菌的组织切片的照片。但是，始终没有引起人们的重视，人们一直将依多的发现当作一个特例，因为，主流医学界认为，在胃这样的极度酸性的环境中是不可能有微生物存在的。Warren把自己的发现拿给同事们看，但同事们都说看不到！他就在医院宣传他的观点，并且在医院内部刊物发表了文章，认为胃炎和溃疡病与螺旋菌感染有关。据说当时被许多同事嘲笑，大家都觉得他是在胡说八道，医学界更是对此不屑一顾。,1981年，Marshall的到来，开始了两人的合作！1982年, 马歇尔成功地从数份活检样本中培养出幽门螺杆菌。当两人提出幽门螺杆菌感染导致胃炎，并进一步引起溃疡时，医学界仍然是一片反对，而且这种反对态度持续多年。1983年马歇尔写论文投给某杂志，但遭到编辑部的拒绝：“我们需要56篇文章，而你是第67篇。1984年7月，马歇尔决定用自己的胃做实验，他把60毫升的幽门螺杆菌培养液喝了下去！14天后，马歇尔出现了明显的恶心、呕吐症状，10天后的胃镜检查发现他确实患了胃炎。,“尝起来，就像坏掉的鸡肉。” （2006.3.21在上海交大的报告）,“这意味着我的论文属于其中水平最烂的20。”（2006.3.27在浙大的报告）,1984年，两人合著的正式论文在柳叶刀杂志发表，标志着这一研究成果终于得到主流学界的承认。,解放思维，突破传统不要低估小的、基础的实验，兢兢业业做好自己的工作；科学研究中需要牺牲精神，做一些旁人不愿意做的事情，做一名开拓者。,心得,科学研究需要牺牲精神，但不是指拿自己的身体做实验。Let me clarify here, while it is true that MacFarlane Burnet injected himself with the rabbit myxoma virus, and I did actually infect myself with Helicobacter pylori, I dont suggest to other aspiring Aussie scientists that this process will guarantee a Nobel Prize. But to young people listening tonight I would say, find passion in your work whatever it is. If, like me, you are working in the area of science, I can promise you that it can be the most exciting and rewarding of careers.,感染幽门螺杆菌（HP）的症状,长时间口腔异味，有口臭，酒糟鼻餐后打饱嗝，恶心，腹胀，腹部不适等肠胃症状，有些患者无明显症状胃镜检查有浅表性胃炎，胃溃疡，胃息肉等幽门螺杆菌会使菌群失调，引起其他一系列症状,幽门螺杆菌生物学特性,幽门螺杆菌(HP)在光镜下是一种革兰氏阴性，杆菌外形：螺旋状或杆状，微需氧，营养要求高对抗生素不敏感，有耐药性寄生部位：幽门形态：宽0.5-1.0m，有4-6根鞭毛，长2.5-4.0m常呈弯曲、S或弧形，遇“危险”成圆球形富含尿素酶(但并非HP所特有)“人-人”传播、“粪-口”传播、医源性传播,HP的悬滴负染标本 透射电镜 4800,HP密集地粘附在胃上皮细胞表面超薄切片 透射电镜 8000 Hp：幽门螺杆菌 Ep：胃上皮细胞,Hp借鞭毛初步粘附于胃粘膜上皮细胞表面扫描电镜 20000 幽门螺杆菌 Ep：胃上皮细胞,西欧30-50%,东欧70-90%,美国/加拿大 30-40%,亚洲70-80%,拉丁美洲 70-90%,非 洲70-90%,澳大利亚20%,世界幽门螺杆菌感染的发生率,幽门螺杆菌感染情况,据统计2002年感染在全球引起约190万恶性肿瘤的发生,约占全球恶性肿瘤负担的17.8%，幽门螺杆菌居首位，占全球恶性肿瘤负担的5.5%，我们平时熟知的乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒引起的肝癌只占全球恶性肿瘤负担的4.9%。感染其它健康人口破坏胃的正常结构及功能（100%）导致胃酸减少或缺乏（25%）增加肠道感染的机会减少人体对铁质及维生素B12的吸收急慢性胃炎（7090%）发展成为消化性溃疡及溃疡综合症（17%）发展成为胃腺癌（1%3%）,幽门螺杆菌的传染性,HP是仅次于艾滋病，结核病外人类第三大传染病。我国HP的现症感染率范围4264，农村感染率高于城市，主要通过口口传播，粪口，其中医源性感染逐年递增。HP感染具有家族聚集现象，感染HP的人与家人密切接触、共餐等均可引起HP的传播，夫妻双方生活三年以上，一方阳性另一方必为阳性；我国儿童感染率每年以0.5%-1%递增。每年新感染病例超过1200万人,消化性溃疡慢性胃炎胃癌淋巴癌胃食管反流病功能性消化不良,冠心病高血压类风湿肝胆疾病,血管神经性头痛小儿发育不良酒糟鼻荨麻疹,幽门螺杆菌与多种疾病相关,十二指肠溃疡,胃溃疡,HP是多数消化性溃疡病的病因,十二指肠溃疡,胃溃疡,0,25,50,75,100,溃疡愈合的病人%,幽门螺杆菌被根除者,幽门螺杆菌阳性者,治疗结束后的时间(年),0,1,2,0.5,1.5,治疗结束后的时间(月),0,25,50,75,100,溃疡愈合的病人%,幽门螺杆菌被根除者,幽门螺杆菌阳性者,0,6,12,2,8,10,4,根除HP对消化性溃疡疗效的影响,正常的胃 浅表性胃炎,感染HP后，100%导致慢性浅表性胃炎,正常的胃,肠化图片,有28%的感染者会发展成肠化,正常的胃,有8%感染者会患不典型增生及小于1%患者会得胃癌,MAIT淋巴瘤,H. Pylori的致病机制,H.Pylori的定植运动毒素（毒力因子）引起的粘膜损害宿主的免疫介导的粘膜损伤H.Pylori感染后胃泌素和生长抑素调节失衡所致胃酸分泌异常,H. Pylori感染与慢性胃炎和胃溃疡形成,H. Pylori致病因子机体的炎症反应细菌定植 中性粒细胞等炎性细胞浸润菌体抗原 吞噬过程释放出溶菌酶及氧自由基尿素酶 细胞因子释放增多（尤其IL-8）过氧化酶 启动细胞和体液免疫反应细胞毒素尿金属蛋白酶乙醇脱氢酶维生素C等抗氧化剂减少、上皮细胞完整性破坏、细胞凋亡增加、胃粘膜自身修复功能降低慢性胃粘膜炎症及胃溃疡形成,慢性胃粘膜炎症及胃溃疡形成,H.Pylori和十二指肠溃疡,发病机制:胃上皮化生学说胃泌素胃酸学说介质冲洗学说免疫损伤学说,H. Pylori感染和十二指肠溃疡,H. Pylori感染 D/G细胞功能改变遗传易感性壁细胞总体增加B型慢性胃窦炎 胃泌素 胃酸分泌量H. Pylori的迁移十二指肠粘膜胃上皮化生十二指肠球炎十二指肠球溃疡,H.Pylori感染和胃癌,胃癌的发生非单一因素慢性胃炎萎缩性胃炎肠化生不典型增胃癌H.Pylori感染人群发生胃癌的危险性高出4倍I型感染者发展成慢性萎缩性胃炎和胃癌的危险性高出II型者2倍,H.Pylori感染和胃癌的致病因素,尿素酶空泡毒素中性粒细胞和单核细胞产物NO,H. Pylori感染和胃癌,浅表性胃炎正常胃粘膜基因损伤H. Pylori感染弥漫性胃癌萎缩性胃炎环境因素胃粘膜肠上皮化生 高CagA+-HP滴度宿主因素 的H.pylori菌株感染 肠型早期胃癌进展期胃癌,H.Pylori感染的肠外表现,冠状动脉粥样硬化性心脏病功能性血管病皮肤病自身免疫病,与H. Pylori感染有关的胃肠外疾病,H.Pylori感染时机体的免疫应答,非特异性的宿主免疫反应中性粒细胞应答单核肥大细胞应答NK细胞应答CD44表达特异性宿主免疫反应特异性T细胞作用特异性B细胞反应,正常胃肠道的免疫系统,抗原第一次入肠道集合淋巴结(Peyer patches) 激活T细胞、淋巴母细胞分布至胃肠道粘膜以及胃肠道外粘膜组织抗原第二次入肠道产生免疫反应,正常胃肠道的免疫系统,TH细胞（CD4）TH1型分泌IFN，IL-2，TNF-促进细胞免疫，提高机体对肿瘤及细胞内感染病原菌的免疫反应急性炎症及迟发性变态反应TH2型分泌IL-4, IL