第五章镇静催眠药和抗癫痫药.ppt

第五章镇静催眠药和抗癫痫药 sedative hypnoticandantipileptics P102 P74 第一代 巴比妥类第二代 苯二氮卓类第三代 咪唑并吡唑类 欧美 中枢神经系统抑制药物镇静药物 催眠药药物 麻醉 药物 中枢神经系统 兴奋 欣快 失眠 不安 幻觉 妄想 狂燥 惊厥 抑制 镇静 抑郁 睡眠 昏迷 第一节巴比妥类镇静催眠药 Barbiturates 1 巴比妥类药物结构丙二酰脲 Barbiturateacid丙二酸 巴比妥酸 只有5 位碳上H被取代才具有活性 其中C数4 开始表现活性 7 8活性最强 命名 对照书P85以5 位取代基命名 分类 长效型 6 12小时 苯巴比妥 phenobarbital 中时间作用型 4 6小时 异戊巴比妥 amobarbital 短时间作用型 2 3小时 司可巴比妥 secobarbital 超短时间作用型 1小时 硫喷妥 thiopental 苯巴比妥 phenobarbital 神经兴奋传导 神经细胞膜两侧电位差变化 产生放电 传递兴奋信号 2 巴比妥类药物作用机制 神经细胞兴奋传导 钠离子内流或氯离子外流 神经细胞去极化 神经细胞两侧电位差减小 神经递质GABA及其受体 GABA 氨基丁酸 介导40 的抑制性神经传导 GABA受体 一种糖蛋白 围绕组成中空的例子通道 通过其开放和关闭调节Cl 神经细胞膜内外的传递 控制神经细胞信号传导 多靶点作用 对神经兴奋传导和GABA调控Cl 影响 3药学性质1 作用 镇静 催眠 抗惊厥 抗癫痫 2 副作用 有药物依赖和成瘾性 耐药性 用量不断增加 过量 呼吸抑制作用 2 巴比妥类药物作用机制 药物作用于GABA 羟基丁酸 受体 延长氯离子通道时间而增加氯离子内流 引起超极化 产生中枢神经抑制作用 对GABA的释放 代谢和重摄入无影响 影响钠离子通道 促使神经细胞超极化 抑制兴奋传导 2 酸性 成钠盐 溶解在NaOH中 3 水解 碱性or高温 制剂为粉针 4 与AgNO3成难溶盐 5 与吡啶和CuSO4溶液生成络合物 显色 巴比妥 紫色 硫巴比妥 绿色 4巴比妥类药物的一般性质1 互变异构成烯醇式 1 药效强度 作用快慢与药物物理性质关系 药效强度脂溶性 5位二取代 酯溶性强 易进入脑神经中枢 显效作用强 药物离解度 主要在pH7 1 pH8 1间离解性关系 药效强弱 起效快慢 药物理化性质 作用时间 体内代谢速度相关 5巴比妥类药物代谢和构效关系 药物在体内代谢与作用时间a 5位为芳烃或直链烷烃葡萄糖醛酸代谢为水溶性药物 b 5位为支链烷烃 支链氧化 P106 c S取代硫巴比妥类 成O 取代物 失效 f 水解开环 酰脲 酰胺 P106 d N烷基取代 去烷基 P106 长效 脱CO2 体内外都发生 1 C 5上两H必须被取代 才有效 2 R1 R2可以为烷烃 烯烃 芳烃等 有适当脂水分配系数 CR1 CR2 4 8 比较合适 有较好的lgP 3 在 NHCO 引入甲基 脂溶性增加 4 2位C O变为S O 脂溶性增大 起效快 作用时间短 2 构效关系 6 合成方法 通用方法 2 5位取代基的引入 先大基团 在引入小基团 为什么 环化 为什么不先环化 再引入烷基 7 代表药物 苯巴比妥 5 乙基 5 苯基 2 4 6 1H 3H 5H 嘧啶三酮5 ethyl 5 phenyl 2 4 6 1H 3H 5H pyrimidinetrione 注意额外氢的标注 副作用 1 长期服用成瘾2 大剂量时可抑制呼吸和造成中枢死亡 苯巴比妥 phenobarbital 合成 特殊 课本P108 为什么不能采用通用方法 第二节苯二氮卓类催眠镇静药 P74 Bezodiazepines 1 发现 discoverofBezodiazepines 偶然发现 20世纪60年代初发展起来的第二代催眠药物具有镇静 催眠 抗焦虑 中枢性肌肉松弛 抗惊厥等作用 机遇总是亲睐有准备的人 2 1基本结构和化学命名法 5 苯基 1 3 二氢 2H 1 4 苯并二氮卓 2 酮 2 苯二氮卓类药物的结构和类型 具有由一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环拼合而成的苯 并 二氮卓母核 氯氮卓Chlordiazepoxide 又名利眠宁Librium 是本类中第一个用于临床的药物 副作用小 经构效关系研究 修饰后得到地西泮Diazepam 又名安定Valium 及一系列同型药物 2 2苯二氮药物种类 1 2 3 7和2 位取代基变化 咪达唑仑Midazolam氯普唑仑Loprazolam 在1 2位上拼合咪唑环 起效快 作用短 碱性较强 在1 2位上拼合三唑环 增加代谢稳定性及与受体亲合力 作用增强 以噻吩代替苯环 保留安定作用 在4 5位上拼合四氢噁唑环 得生物前体药物 总结 苯二氮卓类药物的结构类型 3 苯二氮卓类药物的作用机理 苯二氮卓受体与GABA受体复合 促进Cl 进入细胞内增加 产生超极化而致中枢神经系统抑制 GABAA受体激动剂 当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时 促进GABA与其受体的结合 使Cl 通道开放的频率增加 氯离子内流 神经细胞超极化而产生中枢抑制的药理作用 双重作用机理 P75 GABA作用 中枢神经抑制性递质 氨基丁酸 GABA 作用于GABA受体 配体依赖性Cl 通道 使与其偶联的Cl 通道开放增多 Cl 进入细胞内增加 产生超极化而致中枢神经系统抑制 4 苯二氮卓类药物的体内代谢 肝脏代谢 1 去N 甲基化 活性代谢物 2 1 2位开环 3 C 3上氧化羟基化 活性代谢物 4 苯环羟基化 葡萄糖醛酸结合排除体外 5 苯二氮卓类药物的构效关系 A环7位引入吸电子取代基 活性增强 顺序为NO2 CF3 Br Cl 在6 8或9位引入这些取代基则活性降低 苯环被其他芳杂环如噻吩 吡啶等取代 仍有较好活性 B环B环是活性必需结构 1 位N上可以引入甲基 二乙胺乙基 环丙甲基等基团 2 位羰基氧以硫取代 或变为甲胺基 活性下降 1 2 位拼合三唑杂环 代谢稳定性提高 与受体亲和性提高 药物活性显著提高 3 位引入羟基使毒性下降 4 5 位双键是药效团 双键饱和后 活性下降 4 5 位双键是药效团 拼合杂环形成前药 减慢开环代谢 可提高活性 5 位苯环专属性很高 代以其他基团则活性降低 C环是活性必需结构 2 位引入吸电子基 活性增强 Cl F Br NO2 CF3 H其他取代基无论引入到3 或4 位均使活性降低 3位手性中心与B环构象中 不同立体异构活性不同 6 苯二氮卓类药物的理化性质 水解开环 空气中稳定 酸 碱中受热水解 在1 2位和4 5位间水解是可逆的 特别是在7位和1 2位有吸电子基时 胃肠道反应 地西泮溶于硫酸 在紫外灯下显黄绿色荧光 鉴别药物 7 苯二氮卓类药物的代表药物 地西泮Diazepam口服后 胃液中4 5位水解开环 肠道内又闭环成原药 1位去甲基及3位羟基化的代谢产物奥沙西泮仍有活性 7 Chloro 1 3 dihydro 1 methyl 5 phenyl 2H 1 4 benzodiazepin 2 one 7 氯 1 3 二氢 1 甲基 5 苯基 2H 1 4 苯并二氮卓 2 酮 ChemicalnameofDiazepam 7 Chloro 1 3 dihydro 1 methyl 5 phenyl 2H 1 4 benzodiazepin 2 one 3H or1H 1 4 Benzodiazepine 1 2 Dihydro 3H 2 3 Dihydro 1H 1 4 benzodiazepine1 3 Dihydro 2H 合成方法 课本P114 Diazepam的合成路线 化学名 7 氯 1 3 二氢 3 羟基 5 苯基 2H 1 4 苯并二氮卓 2 酮 奥沙西泮 Oxazepam 地西泮的体内活性代谢物 副作用小 用作抗焦虑药 性质 奥沙西泮在酸中加热被水解 生成2 苯甲酰基 4 氯苯胺 显重氮化 偶合反应 生成橙红色偶氮化合物沉淀 可与地西泮相区别 艾司唑仑 Estazolam 化学名 6 苯基 8 氯 4H 1 2 4 三氮唑并 4 3 a 1 4 苯并二氮杂卓 艾司唑仑是1 2位并环增加代谢稳定性和与受体亲和力 镇静作用比地西泮强2 4 4倍 还可用作抗焦虑药 也用于抗癫痫 性质 艾司唑仑加盐酸煮沸 放冷后显重氮化 偶合反应 芳香第一胺鉴别反应 三唑仑 Triazolam 速效镇静催眠药物 第三节其它类镇静催眠药 第三代 1非苯二氮卓类GABAA受体激动剂 NonbendiazepineGABAAaganists 通常是较新一类镇静催眠药 咪唑并吡啶类 副作用小 无成瘾性 对呼吸无抑制作用 其他 吡咯酮类 Pyrrdone 佐匹克隆 zopidone 喹唑酮类 甲喹酮 Methaqudone 安眠酮氨基甲酸类 内源性促睡眠物质 促睡眠肽Deltasleepinducingpeptide DSIPTrp Ala Gly Gly Asp Ala Ser Gly Glu褪黑素Melatonin 第四节抗癫痫药 Anitiserizure 癫痫 脑内异常放电导致的神经性疾病 GABA含量降低 三种 全身性发作 部分发作 非典型发作 1抗癫痫药的作用机理 四方面靶点1 离子通道 ionchannel 阻断Na离子通道 电压依赖型 阻止去极化放电 2 提高脑内组织的兴奋阀 3 GABA系统调节 4 异常信号 抗癫痫药种类Antiepileptics 巴比妥类及其同型物乙内酰脲类及其同型物 可以充分认识生物电子等排原理的应用 苯二氮卓类二苯并氮杂卓类脂肪羧酸类磺酰胺类其它类型 1巴比妥类及其同型抗癫痫药 苯巴比妥Phenobarbital1912年用于抗大发作过量引发惊厥 甲苯比妥Mephobarbital1935年 美沙比妥Metharbital1952年 苯巴比妥Phenobarbital扑米酮Primidone1954年上市 前药 体内代谢成苯巴比妥 毒性降低 抗惊谱广 2乙内酰脲类及其同型抗癫痫药 乙内酰脲类Hydantoins 苯妥因 钠 Phenytoin sodium 1938年上市大发作 精神运动型发作诱发小发作抗外周神经痛 抗室性心律失常生效慢 用于维持和预防发作消化系统 神经系统 造血系统毒性 美芬妥因Mephenytoin乙苯妥因Ethotoin 毒性小 1947年口服吸快 1957年 乙内酰脲类同型 等电子体NH与O噁唑烷双酮类Oxazolidinediones 三甲双酮Trimethadione甲乙双酮Paramethadione1946年1949年小发作肝 肾 骨髓毒性大 苯琥胺Phensuximide甲琥胺Methsuximide1953年1957年 乙琥胺Ethosuximide1960年小发作首选 乙内酰脲类及其同型抗癫痫药 丁二酰亚胺类Succinimides 苯乙酰脲Phenacemide1951年 乙内酰脲类及其同型抗癫痫药 开环类似物 苯妥英钠 PhenytoinSodium 化学名 5 5 二苯基 2 4 咪唑烷二酮钠盐5 5 diphenyl 2 4 imidazolidinedione 苯妥英钠水溶液呈碱性 因苯妥英酸性弱于碳酸 露置时吸收空气中的二氧化碳而析出游离的苯妥英 呈现混浊 苯妥英钠及其水溶液都不稳定 应密闭保存或新鲜配制 苯妥英钠水溶液与硝酸银或硝酸汞试液反应 均生成白色沉淀 但不溶于氨试液中 与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色 巴比妥类显紫色 这些反应可用来鉴别苯妥英钠与巴比妥类药物 3苯二氮卓类抗癫痫药 地西泮Diazepam氯巴詹Clobazam硝西泮Nitrozepam氯硝西泮Clonazepam劳拉西泮Lorazepam 4二苯并氮杂卓类抗癫痫药亚氨氏类 Iminostilbenes 奥卡西Oxcarbazepine 1974年上市 主要用于用苯妥英等其它药物难以控制的大发作 复杂部分性发作或其它全身性或部分性发作 卡马西平 10 11 环氧化物为其活性代谢产物 还具有广谱抗惊 抗外周神经痛 抗利尿 抗躁狂 抑郁 抗心律失常 肝 造血系统毒性 卡马西平Carbamazepine 5H 二苯并 b f 氮杂卓 5 甲酰胺 5脂肪羧酸类抗癫痫药 丙戊酸钠丙戊酰胺SodiumvalproateValpromide1978年 广谱低毒 减慢GABA代谢速度 增加脑内GABA浓度 GABA体内生物合成及代谢 脂肪羧酸类抗癫痫药 拟GABA药物 卤加比Halogabide 加巴喷丁Gabapentin抗癫痫 抗痉挛 抗运动失调 Halogabide的脑内代谢 脂肪羧酸类抗癫痫药 GABA氨基转移酶抑制剂 氨己烯酸Vigabatrin顽固型癫痫 伴智障型癫痫 6磺酰胺类抗癫痫药 7其它类型抗癫痫药 插烯原理 课后作业题 1写出下列药物结构式和名称 巴比妥酸 苯巴比妥 异戊巴比妥 地西泮 奥沙西泮 羟安定 艾司唑仑 三唑仑 苯妥英钠和卡马西平 2地西泮在体内胃肠