乙型肝炎诊疗进展

1,乙型肝炎诊疗进展,巴彦淖尔市医院感染科 辛建文,2,乙型肝炎病原学、流行病学及预防,病原学,3,4,乙型肝炎病原学HBV分类及分子结构,嗜肝DNA 病毒科基因组长约3.2kb部分双链环状DNA基因组分为4个编码区：S区：由S、前S1和前S2组成；HBsAgC区：由C和前C组成；HBcAg、HBeAgP区：编码DNA聚合酶X区：HBx蛋白，与HBV致肝癌有关,灭活方法：65，10h；煮沸10分钟；高压蒸气；环氧乙烷，戊二醛，过氧乙酸，碘伏,5,乙型肝炎病原学HBV病毒复制,日常学习、工作或生活接触不会传染 HBV流行病学和实验研究未发现HBV能经吸血昆虫（蚊和臭虫等）传播,6,年龄组,感染途径（血和血制品、母婴及性接触）,新生儿,母婴传播 (围生期),家庭传播 (破损的皮肤和黏膜),儿童期,青春期/成人,性接触注射吸毒职业暴露,HBV传播途径,所有年龄 危险注射 其他与卫生保健相关的因素,流行病学,7,8,全球HBV感染状况,Schweitzer et al. Lancet 2015,全球约20亿人曾感染HBV，其中2.4亿人为慢性HBV感染者，每年约有65万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌（HCC）,9,不同地方性流行区人群发生HBV慢性感染的年龄比较,自 然 史,10,11,慢性HBV感染自然史,12,急性HBV感染,慢性HBV感染,肝硬化,慢性肝功能衰竭,肝细胞癌,慢性乙型肝炎,5年发生率12%-25%,5年发生率5%-15%,肝移植,90% 围产 (生) 期感染25%-30% 婴幼儿时期感染2%-5% 5岁以上儿童， 成人,Seeff L, et al. N Engl J Med. 1987;316:965-70. Lai CL, et al. Lancet 2003;362:2089,HBV感染后结局及疾病进展,13,影响肝硬化发生的因素,男：女，2.218倍 年龄 HBV DNA高水平HBeAg持续阳性ALT水平高或反复波动嗜酒使肝硬化危险性增加6倍合并HDV、HCV、HIV感染,影响肝癌发生的因素,男：女，36倍年龄HBV DNA高水平ALT增高、波动合并HDV、HCV、HIV感染嗜酒黄曲霉素,Ikeda K, et al. J Hepatol, 1998,28:930-938 Benvegnu L, et al. Cancer, 1994,74:2442-2448 Fattovich G, et al. Gut, 2000,46:420-426 Fattovich G, et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-2895,14,随着HBV载量升高，肝硬化发生率增加,HBV DNA (拷贝/ml),人,-,10,4,4,5,5,6,6,Chu CM, et al. J Gastroenterol Hepatol,2000:E25-30,15,高水平HBV DNA促进HCC的发生,预 防,16,17,新生儿HBV疫苗纳入计划免疫管理，但疫苗需自费,1992.01.01,2002.01.01,HBV疫苗纳入计划免疫，疫苗免费，但需支付手续费，约10元人民币,2005.06.01,新生儿HBV疫苗接种完全免费,乙肝疫苗是预防HBV感染的最有效方法,2009.04.09,全国15岁以下儿童乙肝疫苗免疫项目实施方案：对全国15岁以下人群补种乙肝疫苗,2012.01,中国成人乙肝免疫应用技术指南正式发布,WHO慢性乙型肝炎预防、关怀和治疗指南正式发布,2015.03,18,乙型肝炎疫苗的接种对象及免疫策略,新生儿,婴幼儿,15岁以下未免疫人群,高危人群,（如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、接受器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、HBsAg阳性者的家庭成员、男男同性性行为、有多个性伴侣者和静脉内注射毒品者等）,母亲HBsAg （）,按照0，1，6程序接种3针10g重组酵母乙肝疫苗,出生后24h内尽早 (最好在出生后12h内)注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG) ，剂量应100 IU，同时在不同部位接种10g重组酵母乙肝疫苗在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙肝疫苗,母亲HBsAg（）,对新生儿时期未接种乙肝疫苗的儿童应进行补种剂量为10g重组酵母乙肝疫苗或20gCHO重组疫苗按照0，1，6程序接种,对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60g）和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种1针60g或3针20g乙肝疫苗，并于第2次接种乙肝疫苗后12个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可再接种1针60g重组酵母乙肝疫苗。,按照0，1，6程序接种3针20g乙肝疫苗,19,体重2000g早产儿接种乙肝疫苗建议,*1月龄后对乙肝疫苗应答与足产儿相同,20,HBV母婴阻断失败的影响因素,21,乙肝疫苗首针及时接种与14岁儿童HBsAg流行率关系,22,Wiseman E, et al, Med J Aust. 2009 ;190:489-92,213 例HBsAg&HBV DNA均为阳性的孕妇新生儿出生后12h内用100IU HBIG联合乙肝疫苗免疫阻断，疫苗接种剂次为0,2,4,6月龄,22,在充分告知风险、权衡利弊和患者签署知情同意书的情况下，可探索对HBV DNA高载量孕妇给予抗病毒药物，以提高新生儿的HBV母婴传播的阻断率,HBV DNA水平是影响HBV母婴传播的最关键因素,23,慢性乙型肝炎防治指南2015更新版：“新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳”,接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测，如抗-HBs10 mIU/mL，可给予加强免疫。,乙肝疫苗是否需要加强？,HBsAg阳性母亲能否哺乳？,24,意外暴露后HBV预防,25,切断传播途径,大力推广安全注射 (包括针灸的针具) 。严格遵循医院感染管理中的标准防护原则。服务行业中的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等用具也应严格消毒。注意个人卫生，不共用剃须刀和牙具等用品。进行正确的性教育，若性伴侣为HBsAg阳性者，应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伴侣健康状况不明的情况下，一定使用安全套。对HBsAg阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。,26,对患者和携带者的管理对已经确定的HBsAg阳性者，应按规定向当地疾病预防控制中心报告，并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测，并对其中的易感者 (该三种标志物均阴性者) 接种乙型肝炎疫苗。对慢性HBV感染者及非活动性HBsAg携带者，除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外，可照常工作和学习，但应定期进行医学随访。,27,中国乙肝流行率（1992 2014）(中国CDC血清流行病学调查数据),from Raphael Zellweger,慢性乙型肝炎的诊断 临床诊断标准和诊断技术,28,29,慢性HBV感染的定义,慢性HBV感染: HBsAg和/或HBV DNA阳性6个月以上,HBV 检测,30,31,HBV血清学检测,项目 意义HBsAg 表示HBV感染抗-HBs 为保护性抗体，其阳性表示对HBV有免疫力，见于乙型 肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者HBeAg 可作为HBV复制和传染性高的指标抗-HBe 表示HBV复制水平低 (但有前C区突变者例外)抗-HBc 主要是抗-HBc-IgG，只要感染过HBV，无论病毒是否被 清除，此抗体多为阳性抗-HBc IgM 多见于急性乙型肝炎及慢性乙型肝炎急性发作,32,HBV DNA、基因型和变异检测,用于判断慢性HBV感染的病毒复制水平可用于抗病毒治疗适应证选择及疗效判断准确定量需采用实时定量聚合酶链反应(PCR)HBV基因分型和耐药突变株检测常用方法1、基因型特异性引物聚合酶链反应（PCR）2、基因序列测定法3、线性探针反向杂交法,生物化学检查,33,34,ALT和AST：其水平可部分反映肝细胞损伤程度，最为常用应注意： 1、缺乏特异性：带来的相关问题2、代表肝细胞损伤，水平高低不能代表肝储备能力3“胆酶分离”现象,34,血清胆红素： 其水平与胆汁代谢、排泄程度有关 升高主要原因：肝细胞损害、肝内外胆道阻塞和溶血 肝衰竭时血清胆红素可进行性升高，每天上升1倍正常值上限(ULN)，且可出现胆红素升高与ALT和AST下降的“胆酶分离”分离现象,35,血清白蛋白：半寿期20天，反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可下降凝血酶原时间(PT)及凝血酶原活动度(PTA)：判定凝血因子、和因子的量或活性（短半寿期）， 以及这些因子通过凝血酶将纤维蛋白元转化为纤维蛋白的能力 PT一般用秒、活动度（PTA）用%表示 INR是通过校正系统计算，1.2为异常 PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，20%者提示预后不良,36,-谷氨酰转肽酶（GGT）：主要来自肝脏，各种原因导致的肝内外胆汁淤积时可以显著升高。为酒精性肝损伤和原发性胆汁性胆管炎的一项敏感指标 血清碱性磷酸酶（ALP） 当ALP产生过多或从胆道排泄受阻时，血中ALP升高。临床上动态观察可用于判断病情发展、预后和临床疗效。应注意妊娠、生长发育时均可增高,37,总胆汁酸（TBA）：健康人的周围血液中血清胆汁酸含量极微，当肝细胞损害或肝内、外阻塞时，胆汁酸代谢就会出现异常，总胆汁酸就会升高 慢性肝病，特别是肝硬化伴门-体静脉分流时，肠肝循环重吸收经肝内分流未经肝细胞处理进入体循环，使血清胆汁酸增高,38,39,甲胎蛋白(AFP)： 血清AFP及其异质体是诊断原发性肝细胞癌的重要指标 应注意AFP升高的幅度、动态变化及其与ALT和AST的消长关系，并结合临床表现和肝脏超声显像等影像学检查结果进行综合分析,肝纤维化的无创诊断,40,41,瞬时弹性成像（transient elastography，TE）： 较成熟的无创伤性检查，操作简便、可重复性好，能较准确地识别轻度/进展性肝纤维化或早期肝硬化 但其测定受肥胖、肋间隙大小以及操作者的经验等影响，其测定值也受肝脏炎症坏死、胆汁淤积以及脂肪变等多种因素影响 鉴于胆红素异常对TE诊断效能的显著影响，应考虑胆红素正常情况下进行TE检查 将TE与其他血清学指标联合使用可以提高诊断效能,诊断界值,未抗病毒治疗且胆红素正常的患者,肝活检,42,诊断界值,转氨酶及胆红素均正常的患者,43,影像学诊断,44,影像学检查的主要目的是监测CHB的临床进展、了解有无肝硬化、发现占位性病变和鉴别其性质，尤其是监测和诊断HCC。 （一）腹部超声(US)检查： 因操作简便、直观、无创性和价廉，是肝脏检查最常用的方法 可以协助明确肝脏、脾脏的形态、肝内重要血管情况及肝内有无占位性病变 但容易受到仪器设备、解剖部位、操作者的技术和经验等因素的限制,45,46,（二）电子计算机断层成像（CT）： 是肝脏病变诊断和鉴别诊断的重要影像学检查方法 用于观察肝脏形态，了解有无肝硬化，及时发现占位性病变和鉴别其性质 动态增强多期扫描对于HCC的诊断具有高度敏感性和特异性,47,（三）磁共振（MRI或MR）： 无放射性辐射，组织分辨率高，可以多方位、多序列成像，对肝脏的组织结构变化如出血坏死、脂肪变性及肝内结节的显示和分辨率优于CT和US 动态增强多期扫描及特殊增强剂显像对鉴别良、恶性肝内占位病变优于CT,病理学诊断,48,49,肝组织活检的目的,1. 评价慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度2. 排除其他肝脏疾病3. 判断预后和监测治疗应答,50,慢性乙型肝炎的病理学特点: 汇管区及其周围炎症，以单个核细胞浸润为主，主要包括淋巴细胞及少数浆细胞和巨噬细胞，炎细胞聚集常引起汇管区扩大，并可引起界板肝细胞凋亡和坏死形成界面炎旧称碎屑样坏死 小叶内肝细胞变性、坏死及凋亡，并可见毛玻璃样肝细胞肝细胞坏死形式包括点灶状坏死、桥接坏死和融合性坏死等，凋亡肝细胞可形成凋亡小体,51,因病毒持续感染、炎症病变活动导致不同程度的汇管区纤维性扩大、纤维间隔形成，Masson三色染色及网状纤维染色有助于肝纤维化程度的评价 明显的（METAVIR分期 F2）和进展期肝纤维化（METAVIR分期 F3）进一步发展，可引起肝小叶结构紊乱，如肝细胞结节性再生，形成假小叶结构，即形成肝硬化 病毒清除或抑制，炎症病变消退，组织学肝纤维化及肝硬化可呈现不同程度的逆转,52,免疫组织化学法检测： 可检测肝组织内HBsAg和HBcAg的表达。如临床需要，可采用核酸原位杂交法或PCR法行肝组织内HBV DNA或cccDNA检测,53,METAVIR炎症评分(A),54,METAVIR纤维化评分(F),临床诊断,55,56,诊断标准,一、诊断技术（一）实验诊断（二）肝纤维化非侵袭性诊断（三）影像学诊断（四）病理学诊断一、临床诊断标准,57,临床诊断,（一） 慢性HBV携带者（二） HBeAg阳性慢性乙型肝炎（三） HBeAg阴性慢性乙型肝炎（四） 非活动性HBsAg携带者（五） 隐匿性慢性乙型肝炎（六） 乙型肝炎肝硬化,58,慢性HBV携带者的诊断标准,多为年龄较轻处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和 HBV DNA阳性者1年内连续随访2次以上，均显示ALT和AST在正常范围肝组织学检查无病变或病变轻微,59,HBeAg阳性慢性乙型肝炎的诊断标准,血清HBsAg、HBeAg阳性血清HBV DNA阳性ALT持续或反复异常或肝组织学检查有肝炎病变,60,HBeAg阴性慢性乙型肝炎的诊断标准,血清HBsAg、HBeAg阴性血清HBV DNA阳性ALT持续或反复异常或肝组织学有肝炎病变,61,非活动性HBsAg携带者的诊断标准,血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性/阴性HBV DNA低于检测下限1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，ALT和AST均在正常范围肝组织学活动指数（HAI）评分30岁，伴有肝硬化或HCC家族史，建议行肝穿或无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗（B2）。,明显肝脏炎症（2 级以上）或纤维化(2 级以上)（A1）。,抗病毒治疗,存在肝硬化的客观依据时，无论ALT 和HBeAg 情况，均建议积极抗病毒治疗（A1）。,ALT持续处于12 ULN，特别是30 岁者，建议行肝活检或无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗(B2)。,抗病毒治疗适应证特殊考虑,76,用什么药物治疗抗病毒治疗的选择,77,病毒学应答,关键临床研究及基于临床实践研究均证实了NA及IFN 的抗病毒效果,78,目前抗乙肝药物种类,核苷（酸）类似物恩替卡韦 (Entecavir, ETV)替诺福韦酯（Tenofovir disoproxil fumarate，TDF）替比夫定（Telbivudine，LdT）阿德福韦酯 (Adefovir dipivoxil, ADV)拉米夫定（Lamivudine, LAM）干扰素类常规干扰素聚乙二醇化干扰素,79,各种药物治疗一年后的HBV DNA（HBeAg+ CHB）,Undetectable HBV DNA (%),现有数据汇总: 非头对头比较Use of different DNA assaysUndetectable HBV DNA 300-400 c/ml,25%,36%,67%,21%,0,20,40,60,80,100,60%,ETV2,LdT3,LVD2,ADV5,10%,PEG IFN-alpha-2a4,PEG IFN alpha-2b6,1. Heathcote J, et al. J AASLD 2007, 2.Chang TT, et al. NEJM 2006, 3. Lai CL, et al. Hepatol. 2005. 4. Lau GKK, et al. NEJM 2005. 5. Marcellin P, et al. NEJM 2003. 6. Janssen HLA, et al. Lancet. 2005.,TDF1,74%,80,Patients (%),12%,18%,21%,27%,0,5,10,15,20,25,30,35,ETV5,LdT3,LVD5,PEG IFN 2a2,ADV6,22%,29%,PEG IFN 2b1,21%,TDF4,1.Janssen HLA, et al. Lancet. 2005. 2. Lau GKK, et al. NEJM 2005. 3. Lai CL, et al. Hepatol. 2005. 4. Heathcote J, et al. J AASLD 2007, 5.Chang TT, et al. NEJM 2006. 6 Marcellin P, et al. NEJM 2003.,各种药物治疗一年后的eAg血清转换率（HBeAg+ CHB）,现有数据汇总: 非头对头比较Use of different DNA assaysUndetectable HBV DNA 300-400 c/ml,81,目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化, 干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久无耐药变异问题需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者。,82,29,70,18,67,0,11,49,0.5,38,0.2,0,24,0,20,40,60,80,LAM,ADV,LDT,ETV,TDF,Patients (%),17,3,1.2,?,4,0,1.2,1.2,0,adapted from EASL HB