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骨代谢标志物的临床应用 一种全身骨代谢障碍的疾病 其实质为骨组织显微结构受损 骨矿成分比例减少 骨质变薄 骨小梁数量减少 导致骨脆性增加 骨折风险升高 骨质疏松症的定义 骨质疏松症的诊断方法 X线检查骨密度 BMD 测定钙 镁 磷检测骨代谢标志物 吸收 合成 转换 检测 Crosslaps I型胶原羧基端肽 特殊序列 胶原降解产物 totalP1NP 总I型胶原氨基端前肽 N MIDOsteocalcin N端骨钙素 25 OH维生素D3其它指标检测甲状旁腺素 睾酮 雌二醇 性激素结合球蛋白尿吡啶啉 骨碱性磷酸酶 骨密度仪的临床应用 监测疗效用药起始判定更改治疗方案间隔时间费用 单一的骨密度测量存在一定的局限性 骨转换是一个骨吸收和骨形成持续进行的动态过程 骨吸收是由破骨细胞消溶骨和胶原蛋白 而产生的 而骨形成是由成骨细胞形成新骨而产生的 正常情况下 这个过程是处于动态平衡的 或者说是 耦联 的 但是 随着我们年龄的增大 或者受到身体状态和各种疾病的影响 骨转换可能变成 非耦联 的 也就是骨吸收和骨形成以不同的速率进行 非耦联的骨转换可能导致过量的骨丢失或骨形成 骨的重塑循环 骨代谢标志物分析前的影响因素 不可控生物学变异 年龄 儿童和青春期青年明显比成年人高 性别 女性在绝经以后骨代谢标志物明显升高 而男性变化不大 骨折 在骨折的最初几个月 骨形成和骨吸收标志物可明显增加 这种变化可持续1年 妊娠和哺乳 妊娠期间骨代谢标志物升高 在妊娠最后3个月达到高峰 药物 如皮质类固醇激素 抗惊颐药 肝素和口服避孕药等 疾病 甲状腺疾病 糖尿病 肝病 肾功能不全等 长期卧床或活动受限 长期卧床可导致骨吸收标志物增加 种族和地理环境 不同种族 不同地理环境对骨代谢标志物有一定的影响 骨代谢标志物分析前的影响因素 可控主物学变异 生理节律 一般峰值出现在半夜和早晨 低谷出现在下午和傍晚 禁食情况 进食会导致骨转换标志物降低 如早餐后血清CTX会降低20 运动 骨代谢标志物变化的程度取决于运动的类型和强度 月经周期 在月经的黄体期会引起少许骨吸收标志物降低 骨形成标志物增加 季节 在冬天骨转换标志物会出现少许降低 样本的采集血清 清晨 9点前 空腹尿液 清晨空腹第一或第二次 用肌酐校正样本的保存 检测项目分类 骨转换评价指标骨形成标志物骨吸收的标志物骨转换的标志物 与骨转化有关的激素 25 羟基维生素D3 相关指标介绍 用来监测骨重建过程的变化的标志物 在图中 从左至右显示了骨重建中骨吸收至骨形成的相应标志物 最早破骨细胞活性标志物是TRAP 然后是CTX NTX最后是DPD 骨形成指标有PINP BAP 骨钙素 Osteocalcin OC或BoneGLA protein BGP 一骨钙素的组成 骨钙素是骨基质中最重要的一种特异性非胶原蛋白 其与骨钙的结合作用依赖于Vitamin K 骨钙素分子含49个氨基酸 分子量5800D 二骨钙素的合成与代谢 在骨合成中 成骨细胞产生骨钙素 此过程依赖于VitaminK 同时VitaminD3有促进产生骨钙素的作用 成牙质细胞 肥大软骨细胞也可产生 血小板也含有 完整的BGP来自成骨细胞骨钙素产生后一部分吸收进入骨基质 另一部分释放进入外周血 三骨钙素的生理作用 维持正常骨矿化 抑制异常羟基磷灰石结晶形成 测定血液中OC 一方面能反映成骨细胞的活性 同时也可反映骨转换的情况 碱性磷酸酶 Alkalinephosphatase ALP 骨碱性磷酸酶 Bonealkalinephosphatase BALP或BAP 人体内的磷酸酶包括组织特异性碱性磷酸酶和组织非特异碱性磷酸酶 组织特异碱性磷酸酶主要在骨 肝以及肾内表达 并可以释放入血 对于肝脏功能正常的个体 循环中的总ALP约50 来自骨 50 来自肝 骨碱性磷酸酶 BALP 由成骨细胞合成分泌 其测定在临床上评价成骨细胞活动状况及骨形成更具特异性 I型原胶原前肽 PropeptideofTypeIprocollagen I型胶原主要在骨组织合成 此外 软组织如皮肤 血管 肌腱等也能产生 但由于骨组织中I型胶原含量在体内最多 且其转换率较软组织的高 因此测定其代谢物有助于反映骨形成状态 胶原合成过程中首先合成的是原胶原 procollagen 在I型原胶原的氨基 N 末端和羧基 C 末端各有一延长肽 分别称为I型原胶原N 端前肽 ProcollagenTypeINpropeptide PINP 和I型原胶原C 端前肽 ProcollagenTypeICpropeptide PICP 当合成的原胶原从成骨细胞分泌到细胞外时 分子两端的前肽被蛋白酶切割 除少量沉积在骨基质中外 大部分进入血液循环 在骨基质蛋白中 I型胶原占90 当成骨细胞活性增强时 原胶原合或增多 使上述前肽在血液循环中的浓度增加 优势无昼夜节律与食物摄取无关骨骼高度特异性稳定的分子结构 利益个体差异小可在任何时间采取血样不受其他器官组织干扰可重复性佳 I型胶原交联末端肽 TypeIcollagencrosslinkdtelopeptide 成熟的胶原分子 在其氨基端 N 端 和羧基端 C 端 具有呈非螺旋的3条较短的肽链结构 叫做末端肽 telopeptide I型胶原交联N 末端肽 NTX 和I型胶原交联C 末端肽 CTX 是目前使用非常广泛的胶原降解标志物 尿NTX是破骨细胞降解骨I型胶原的直接产物 测定具有较高的特异性和敏感性 既可以用于绝经后骨质疏松危险因素的筛查 也可监测机体对冶疔的反应 WichersM etal ClinChem1999 45 1858 1860 CTX受昼夜节律影响而变化 CrossLaps受进食影响而变化 吡啶交联物 pyridinumcross links 吡啶啉 PYD 和脱氧吡啶啉 DPD 抗酒石酸酸性磷酸酶 Tartrate resistantacidphosphatase TRACP 骨代谢标志物的临床应用 评估骨转换骨代谢标志物测定值升高 反映骨病患者骨转换和骨丢失率加快预测绝经后骨质疏松妇女骨折的风险性骨代谢标志物测定值升高 反映全身骨转换速率加快 骨折风险增加评估骨病患者药物治疗后的疗效与骨密度相比 骨代谢标志物具有变化早 变化程度大的特点 通过提供的反馈信息 提高患者对治疗的依从性 评估时 骨形成标志物和骨吸收标志物应各选择其一种或两种同时检测 国际骨质疏松基金会 IOF 推荐的是s PINP和s CTX 骨吸收标志物宜在治疗前和治疗后3个月 6个月各检测1次 骨形成标志物的变化略有滞后 宜在治疗前和治疗后6个月各检测1次 以观察治疗效果 骨代谢标志物在治疗开始后3个月就可以提供治疗成功的信息用BMD评估治疗的效果需要在大约在治疗开始后两年 合成代谢治疗三个月后PINP即可判断治疗效果 合成治疗 用Teriparatide治疗的病人在开始治疗后3个月总PINP即显示150 的增加 总P1NP增加超过40 就表明合成治疗是成功的 抗再吸收治疗 用双膦酸盐Alendronate治疗的病人总PINP下降 骨形成标志物下降 表明骨转换正常 这个治疗是成功的 对于抗再吸收治疗骨形成标志物和和骨再吸收标志物均下降 总PINP下降超过40 就表明抗再吸收治疗是成功的 抗再吸收治疗三个月后 CrossLaps即可判断治疗效果 抗再吸收治疗 用二膦酸盐治疗的患者在开始治疗后的前3周 CrossLaps明显下降 突然停止治疗后依从性差的患者情况 会导致 CrossLaps即刻升高 表明骨标志物敏感性高 对治疗有反应的患者 骨标志物维持在低水平上 而对治疗无反应的患者 或从未接受治疗的患者则停留在基线水平上 CrossLaps从基线水平下降 35 55 表示治疗成功 IOF推荐5 诊断骨质疏松 开始治疗 检测标志物的基础值 CrossLaps 抗再吸收治疗totalP1NP 合成代谢治疗 3个月后监测骨标志物totalP1NP或 CrossLaps 维持目前治疗 继续监控 每隔6 12个月一次 询问依从性 胃肠道副作用 必要时调整治疗方案 合成代谢治疗后totalP1NP无明显升高 抗再吸收治疗后 CrossLaps无明显降低 合成代谢治疗后totalP1NP明显上升 大于40 抗再吸收治疗后 CrossLaps明显下降 大于35 55 骨质疏松患者的治疗监测流程 骨代谢标志物的临床应用和使用建议 IOF 治疗前基础值 治疗后3个月 之后每6 12个月监控一次 至少下降20 40 抗吸收治疗 骨转换标志物 N MIDOsteocalcin 治疗前基础值 治疗后6个月 之后每6