肝性脑病

肝功能不全,Hepatic insufficiency,患者 男，62岁，20年前患过甲型肝炎，后治愈。10年前因上腹部不适伴隐痛及食欲不振入院，检查肝肋下1cm，肝功能正常，经治疗后症状好转出院。5年前上述症状加重，进食时上腹部不适感加重，有时伴恶心、呕吐，症状反复持续至今。1d前在饭店进食大量肉类后出现恶心、呕吐，进而出现神志恍惚、烦躁不安。遂急诊入院。,查体：神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、巩膜黄染，颈静脉怒张，面部及前胸有蜘蛛痣。腹稍隆，肝可触及，质硬，边缘较钝。脾大在肋下3横指，质硬。叩诊移动性浊音（+）。心肺无异常。食道钡餐显示食道下段静脉曲张。化验：胆红素34.2mol/L，SGPT120u，血氨120 g/dl。,问题:1. 患者可能患什么疾病？2. 患者主要临床表现是如何产生的？3. 针对该患者可采取哪些治疗措施？,3,病例分析,病人，女，56岁，乙肝病史，腹胀、水肿、皮肤黏膜出血两年。患者嗜睡，定向力差。一周前出现昼夜颠倒。昨天食鸡蛋后出现答非所问情况。体检：T36，P80次/分，R18次/分，BP100/70mmHg，消瘦，面色萎黄，巩膜黄染，扑翼样震颤(+)，腹壁静脉曲张，脾肋下2cm，腹部移动性浊音(+)，双下肢可见瘀斑。问题：该病例的诊断是什么？依据有哪些？发生机制如何？诱因是什么？,教学目的与要求,掌握：肝性脑病、肝肾综合征、假性神经递质等概念；肝性脑病的发病机制。熟悉：肝性脑病的影响因素；肝肾综合征的发病机制。了解：肝性脑病的分类及分期、防治肝性脑病的病理生理基础。,肝脏结构和功能,肝脏是人体最大腺体，由实质细胞和非实质细胞组成。物质代谢:包括三大营养物质和维生素。分泌和排泄：胆汁（胆盐和胆红素）。合成：白蛋白、凝血因子 。免疫产生Ig和补体；处理抗原、抗体。生物转化:药物、毒物、激素和代谢废物等。,肝功能不全（hepatic insufficiency) 各种病因肝脏细胞严重受损各种功能严重障碍肝功能衰竭（hepatic failure) 肝功能不全的晚期阶段常伴有肝性脑病和肝性肾衰,一、肝脏疾病的常见病因及分类,生物性理化性遗传因素免疫性营养性,肝脏疾病的常见病因,肝炎病毒,药物,（1）肝细胞毒损伤（2）肝内胆汁淤积（3）混合性肝损害,酒精,肝脏的第二号杀手,代谢障碍和结构改建,45克酒精/天，连续5年，29.8,分类（一）急性肝功能不全（二）慢性肝功能不全,二、肝功能不全时机体功能代谢变化,代谢障碍水电解质代谢紊乱胆汁分泌和排泄障碍凝血功能障碍生物转化功能障碍免疫功能障碍,代谢障碍,糖代谢：蛋白质代谢：低蛋白血症。,脂肪代谢: 肝脏在脂类的消化、吸收、运输、分解和合成等过程中发挥重要作用。,肝功能不全脂肪泻、厌油腻食物等。磷脂和脂蛋白合成减少脂肪输出障碍而出现脂肪肝。胆固醇脂化障碍高胆固醇血症。,水、电解质代谢紊乱,肝性腹水电解质代谢紊乱 低钾血症 低钠血症,肝性水肿,Ascitis in Cirrhosis,Ascitis in Cirrhosis,肝性腹水（hepatic ascites),低钾血症,胆汁分泌和排泄障碍,高胆红素血症肝内胆汁淤积症,高胆红素血症,黄疸（显性和隐性）,凝血功能障碍出血。,（1）凝血因子合成（、） （2）凝血因子消耗 （3）抗凝物质（PC，AT） （4）原发性纤维蛋白溶解 （抗纤溶酶生成减少、肝脏清除纤溶酶原激活物的功能减退）。,生物转化功能障碍,药物代谢障碍毒物代谢障碍：氨、胺、GABA等代谢障碍而引起肝性脑病。激素灭活障碍,激素代谢障碍,机制:体内雌激素过多引起小动脉扩张特征： 痣的中心为一小红点，周围放射状细丝，直径约0.2-2厘米。 压迫痣的中心，可以使整个蜘蛛痣全部消失见于：慢性肝炎和肝硬化患者,CirrhosisClinical Features,免疫功能障碍,Kupffer细胞激活活性氧产生多种细胞因子释放组织因子 2.Kupffer细胞障碍导致肠源性内毒素血症 内毒素入血增加、清除减少,肝脏的主要功能及功能障碍的后果,42,临床表现及发生机制,肝性脑病肝肾综合征凝血障碍黄疸及肝汁淤积水肿腹水（Ascites）下肢水肿,肝 性 脑 病,(hepatic encephalopathy，HE),傅 彪（享年42岁）,肝性脑病,一、概念、分类与分期二、肝性脑病的发生机制三、肝性脑病的诱因四、肝性脑病防治病生基础,概念(concept)继发于严重肝功能障碍的一种神经精神综合征，可表现为人格改变、智力减弱、意识障碍等特征，并且这些特征是可逆的。,HE患者的临床表现是一个从轻到重的连续过程，可人为地分为4期，肝性昏迷（hepatic coma)是最后阶段。,临床表现,性格行为轻微改变,精神错乱行为异常,昏睡,昏迷,（前驱期）,（昏迷前期）,（昏睡期）,（昏迷期）,第一期：轻微的性格及行为异常 记忆力下降，学习、定向障碍,(前驱期),分期与临床表现,轻微性格、行为改变,睡眠障碍、行为失常,扑翼样震颤Flapping tremor (asterixis),53,扑翼样震颤,扑翼样震颤（Asterixis）是肝性脑病患者晚期出现的无意识的上肢持续收缩，是肢体肌紧张性增高的表现。 肝性脑病患者的多巴胺不足或被假性神经递质取代，出现肢体张力增高的无意识活动。,第三期：昏睡期，精神错乱、易怒、暴躁，时间及空间定向障碍、健忘、语无伦次,(昏睡期),昏 睡、精 神 错 乱,肝性脑病第四期,第四期：昏迷期，神志丧失、不能唤醒、 对疼痛刺激无反应。,(昏迷期),肝性昏迷 (hepatic coma),肝性脑病分期,原因与分类(etiology and classification),肝性脑病分类,A型：急性肝衰竭相关的脑病B型：门体旁路相关且不伴有固有的肝细胞病变C型：肝硬化伴门脉高压或门体分流间歇型持续型轻微型,肝性脑病,一、概念、分类与分期二、肝性脑病的发生机制三、肝性脑病的诱因四、肝性脑病防治病生基础,严重肝病(severe liver diseases),脑病(encephalopathy),？,65,肝性脑病的发病机制,历史1930:Ammonia（氨）1970:Falseneurotransmitters BCAA1980:GABA1990:Benzodiazepine2000:Ammonia（氨）,脑组织病理学改变,主要为星形胶质细胞受累继发于急性肝功能不全 星形胶质细胞肿胀及明显细胞毒性脑水肿 临床表现：颅内压明显增高常有脑疝形成继发于慢性肝功能不全 Alzheimer型星形胶质细胞增多症 轻度脑水肿，急性发作时颅内压增高,二、发病机制(pathogenesis)氨中毒学说（ammonia intoxication)假神经递质学说(false neurotransmitter hypothesis)氨基酸失衡学说(amino acid imbalance)r-氨基丁酸（GABA)及其受体的作用(the gamma-amiobutyric acid/benzodiazepines receptor complex)其它,氨中毒学说(ammonia intoxication),Eck,a Russian physiologist Dog ,portal-systemic shunt Coma after eating meat2.MannRepeat animal experimentCheck plasma ammonia content,氨中毒学说,Ammonia intoxication hypothesis发病机制的中心学说证据：摄入含氨物质动物昏迷并死亡，脑内氨增加肝性脑病的提法首次出现阳离子交换树脂降腹水，吸收钠盐释放铵离子，形成间歇性肝性脑病约80%的患者血及脑脊液高氨，降氨治疗有效NH3可过血脑屏障,（一） 氨中毒学说(ammonia intoxication),1. 主要论点 血氨，进入脑组织，引起星形胶质细胞形态、功能和代谢障碍。,NH3 NH4+ （氨） （铵离子）,pH ,pH,血氨形式,氨中毒学说(ammonia intoxication),肌肉产氨,合成尿素,尿氨形成铵盐,产生,清除,合成谷氨酰胺等,liver,肠道产氨肠肝循环,血氨,肾脏泌氨,正常血氨59mol/L,2. 血氨升高原因 ：(1) 氨清除不足 (2) 氨产生过多,?,?,氨中毒学说(ammonia intoxication)血氨增高的原因1.氨清除不足2.氨生成增加,鸟氨酸循环障碍,2分子氨合成1分子尿素消耗4分子ATP。,氨中毒学说(ammonia intoxication)血氨增高的原因1.氨清除不足2.氨生成增加,氨生成增加,1.肠道产氨(intestinal)2.肌肉产氨(muscular)3.肾脏产氨(renal),1.肠道产氨(intestinal),出血肠粘膜淤血水肿细菌丛生氮质血症,肠道产氨增多,2.肌肉产氨(muscular),3.肾脏产氨,呼碱CA抑制剂,蛋白质,NH3,NH3,尿素,正常代谢,Liver failure肝衰竭,蛋白质,NH3,NH3,尿素,Blood NH3,Liver failure肝衰竭,蛋白质,NH3,NH3,尿素,血 NH3,Shunting Circulation门- 体分流,Liver failure肝衰竭,蛋白质,NH3,NH3,尿素,Blood NH3,Shunting Circulation门- 体分流,NH3,氨中毒学说氨对脑组织的毒性作用(detrimental effect of ammonia on CNS),1.干扰脑内神经递质2.干扰脑能量代谢3.干扰神经细胞膜离子转运,丙酮酸脱氢酶,-酮戊二酸脱氢酶,脑内神经递质异常(abnormal neutrotransmitter),兴奋性递质(谷氨酸、乙酰胆碱),抑制性递质(-氨基丁酸、谷氨酰胺),脑功能抑 制disturbed brain function,氨中毒学说氨对脑组织的毒性作用(detrimental effect of ammonia on CNS),1.干扰脑内神经递质 2.干扰脑能量代谢3.干扰神经细胞膜离子转运,2.干扰脑能量代谢(disturbing energy metabolism),ATP,（3）谷氨酰胺形成过程中ATP消耗过多。,(4)氨抑制丙酮酸脱羧酶活性乙酰辅酶A生成减少ATP,氨中毒学说氨对脑组织的毒性作用(detrimental effect of ammonia on CNS),1.干扰脑内神经递质 2.干扰脑能量代谢3.干扰神经细胞膜离子转运,3.干扰神经细胞膜离子转运有人提出氨可干扰神经细胞膜上的钠泵的活性，影响复极后期膜的离子转运，使膜电位变化和兴奋性异常。 氨与钾离子有竞争作用，影响在神经细胞膜内外的正常分布，从而干扰神经的传导活动。,细胞,线粒体跨膜电势（m）下降或消失，能量代谢障碍及氧自由基生成,细胞,1、降低血氨：谷氨酸2、减少氨的产生： 控制肠道出血限蛋白饮食口服不易吸收的抗生素，抑制细菌生长应用尿素酶抑制剂，减少尿素肠道分解导泻、灌肠排出肠内容物（醋灌肠）3、阻止肠道氨的吸收：乳果糖,针对血氨升高可以采取以下措施,假性神经递质学说(FNT hyputhesis),脑干网状结构与清醒状态的维持假性神经递质与肝性昏迷 (false neurotransmitter, FNT),脑干网状结构维持大脑皮质的兴奋性和醒觉,脑干网状结构的上行激动系统,网状结构上行激动系统的突触与递质,上行激动系统多次交换神经元递质有乙酰胆碱、单胺类（去甲肾上腺素、多巴胺与5-羟色胺）和氨基酸类（氨基丁酸、谷氨酸和天门冬氨酸）。兴奋性递质和抑制性递质。假性神经递质可取代真性神经递质。,假性神经递质学说(FNT hyputhesis),网状结构与意识假性神经递质 (false neurotransmitter, FNT),HO,HO,CHOHCH2NH2,CHOHCH2NH2,HO,CHOHCH2NH2,HO,HO,CHCH2NH2,HO,HO,CHOHCH2NH2,CHOHCH2NH2,HO,CHOHCH2NH2,HO,HO,CHCH2NH2,去甲肾上腺素noradrenaline,多巴胺dopamine,苯乙醇胺phenylethanolamine,羟苯乙醇胺octopamine,FNT形成的机制(mechanism of FNT synthesis),gut,liver,brain,正常代谢,酪胺苯乙胺,Tyraminephenylethylamine,Tyrosinephenylalanine,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,MAO,Tyrosine tyraminephenylalanine phenylethylamine,Liver failure,酪胺苯乙胺,Tyrasine tyraminephenylalanine phenylethylamine,Liver Failure肝衰竭,Shunting门- 体分流,Tyraminephenylethylamine,酪胺,苯乙胺,Tyrasine tyraminephenylalamine phenylethylamine,Liver failure 肝衰竭,Shunting门- 体分流,Octopaminephenylethanolamine,羟苯乙醇胺,苯乙醇胺,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,-羟化酶,FNT引起脑病的机制(possible mechanism leading to encephalopathy),FNT,正常递质NNT（取代）,神经冲动传递受阻,脑病,部位？,FNT取代NNT的部位,网状结构上行激动系统,昏迷,纹状体,朴翼样震颤,假性神经递质学说,假神经递质增多的后果 网状结构上行激动系统功能异常去甲肾上腺素被假神经递质取代：不利于觉醒状态的维持，出现神志异常，甚至发生昏迷。多巴胺被假神经递质取代：将发生肌肉运动不协调，如扑翼样震颤。,临床上常用肾上腺能神经介质前体左旋多巴治疗。,血浆氨基酸失衡学说(amino acid imbalance hypothesis),healthy：支链氨基酸 / 芳香族氨基酸=3.0 3.5 （BCAA) (AAA),Liver failure:BCAA / AAA0.61.2,氨基酸不平衡（Amino acid imbalance）,血浆氨基酸失衡的机制(pathogenesis of AA imbalance),肝功能衰竭时激素灭活减弱胰高血糖素 大于胰岛素AAA只在肝内代谢,肝衰竭灭活能力,胰岛素,胰高血糖素 ,AAA（只在肝内代谢）糖异生,蛋白质分解代谢,Blood AAA BCAA ,摄取、分解BCAA,Blood AAABlood BCAA,血浆氨基酸失衡引起脑病的机制(detrimental effect of aa imbalance on encephalopathy),AAA BCAA色aa ,3. 失衡的后果,血脑屏障,假递质、5-HT形成,血液,FNT,5-HT,?,?,谷胺酰胺,载体,氨基酸失衡引起脑病的机制,1. Cerebral FNT,2. Cerebral NNT,3. Cerebral 5-HT,5-HT既是抑制性介质，又是假性神经介质！是去甲肾上腺素的拮抗物。脑内5-羟色胺增高可引起睡眠，故认为它可能是引起肝性昏迷的一个重要原因。,GABA（ -氨基丁酸）学说GABA是最主要的抑制性神经介质。,GABA/苯二氮卓类受体配体：GABA和苯二氮卓类 作用：氯离子通道开放调控膜电位神经抑制,-氨基丁酸学说,脑内GABA浓度增加；GABA-A受体复合物与其配体结合能力增强；内源性GABA-A受体变构调节物质浓度增加；GABA摄入减少、释放增强外周型苯二氮卓受体（PTBR）表达及活性增高神经类固醇类增加，GABA受体活性增强,1. 增加GABA in blood and brain肠道来源 GABA 在肝内清除血脑屏障对 GABA的通透性 增加GABA in brain2. 脑突触后膜 GABA 受体与配体的亲和力 和内源性受体激动剂增加。,-氨基丁酸学说,血氨升高可增加GABA能神经活性,其机制：1.高氨使GABA-A受体复合物与配体结合能力2.高氨使突触间隙GABA3.高氨上调外周型苯二氮卓受体神经类固醇，作为受体激动剂可变构调节GABA-A受体活性。,GABA作用示意图,GABA、巴比妥、苯二氮卓等三种配体具有协同非竞争性结合位点。,其他神经毒质在肝脑中作用,1、硫醇抑制尿素合成；抑制线粒体呼吸；抑制脑内Na+-K+-ATP酶活性。2、脂肪酸抑制脑内Na+-K+-ATP酶活性，干扰膜的离子转运，影响神经传导。3、其它：酚、吲哚等。,肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确基本倾向于上述四个致病机制各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病，特别是高血氨的致病性非常重要,综合学说,血氨增高,胰高血糖素胰岛素,谷氨酰胺,GABA 转 氨酶活性,促进AAA进入脑内,氨基酸失衡,FNT、5-HT正常递质,脑内GABA,+谷氨酸,肝性脑病,一、概念、分类与分期二、肝性脑病的发生机制三、肝性脑病的诱因四、肝性脑病防治病生基础,三、肝性脑病的诱因,1、氮的负荷增加：上消化道出血、过量蛋白饮食、 输血、感染、碱中毒、便秘、氮质血症等内源性 氮负荷过重。,2、血脑屏障通透性增强： GABA、某些毒物 肿瘤坏死因子、白细胞介素-6 高碳酸血症、饮酒等,3、脑敏感性增高（镇静剂，麻醉剂，止痛剂等）HE患者，脑对毒物敏感性增加。,上消化道出血是HE最重要的诱发因素，为什么？,肝性肾功能衰竭,概念,严重肝功能障碍引起的肾功能衰竭。,类型,2.肝性器质性肾衰竭 多见于急性肝功能衰竭，肾小管急性坏死。,肝性功能性肾衰竭发病机制,肾血管收缩,肾血流量,G F R,少尿、内环境紊乱,肝衰,？,肾血管收缩的原因1. 交感神经兴奋血容量有效循环血量2. RAS活动 主要由于肾素分泌3. 激肽系统活动4. 前列腺素合成5. 内毒素血症 直接作用、TXA2 6. FNT ，使肌肉内脏血流,扩张血