前列腺癌

前 列 腺 癌 中国医学科学院肿瘤医院 刘新帆,一、 流行病学,1. 前列腺癌的发生 前列腺癌成为老年男性的主要医疗问题，相当 于女性的乳腺癌。 80 岁以上男性 80 % 为 BPH 所困扰，其中 25 %需外科解除尿路梗阻; 所有50岁以上男性 10% 30% 已隐匿发生了前列腺癌，多表现为蛰伏状态，某种分子事件可活化其恶性进程，致临床发病。 亚洲人可能有同样多的隐匿癌，但发病非常少， 移居美国后，则临床发病显著上升。, 同样的遗传背景和位置环境，精囊腺 极少异常增殖， 认为前列腺 起源于泌尿生殖窦，而精囊源于Wolffian 管（中肾管），但尿道球部腺（Cowper ) 亦源于泌 尿生殖窦，却不生肿瘤，难予解释。 生存于同样的环境，只有 人类和狗 有 BPH 和前 列腺癌的高发生率，其它有前列腺的动物均低发。 发生比率 人类 BPH 1/2 前列腺癌 1 / 11 马、牛、猫、兔、鼠等 1 / 106,2. 发病及死亡资料 世界恶性肿瘤新病例数（万）及发病构成（%） 男性 女性 1 肺癌 66.7 (17.6) 乳腺癌 71.9 (19.1) 2 胃癌 47.2 (12.3) 子宫颈癌 43.7 (11.6) 3 结直肠癌 33.1 (8.6) 结直肠癌 34.6 (9.2) 4 前列腺癌 29.1 (7.6) 胃癌 28.2 (7.5) 5 口咽癌 27.0 (7.0) 肺癌 21.9 (5.8) 6 肝癌 21.4 (5.6) 卵巢癌 16.2 (4.3) 7 食道癌 19.6 (5.1) 口咽癌 14.3 (3.8) 8 膀胱癌 18.2 (4.7) 子宫体癌 14.0 (3.7) 9 淋巴瘤 18.1 (4.7) 淋巴瘤 13.5 (3.6) 10白血病 12.1 (3.1) 食道癌 10.8 (2.9),世界男性恶性肿瘤新病例数（万）比较 发达国家 发展中国家 中国1 肺 41.5 胃 28.0 胃 17.632 结直肠 22.5 肺 26.1 肺 11.543 前列腺 21.8 口咽 18.7 肝 9.694 胃 19.3 肝 16.8 食道 8.935 膀胱 11.0 食道 15.3 结直肠 4.50 我国前列腺癌发病占第 13 位，发病构成为 0.6 %,前列腺疾患占据美国第二大医疗消费（NKUDAR 1990） 就医 住院 死亡 费用（亿）BPH 1,709,053 482,349 2,339 18.2前列腺癌 887,341 246,201 36,204 9.7前列腺炎 1,850,593 108,024 672 2.9 总计 4,446,987 836,573 39,215 30.8,前列腺癌的进程和危害相当于乳腺癌（美国癌症协会） 前列腺癌 乳腺癌 新病例数 1992 132,000 181,000 2001 198,000 （占男性恶性肿瘤 31%） 终身发病几率 1/11 1/9 5 年生存率 74% 77% 年死亡病例数 1958 14,071 22,460 1988 28,982 42,172 1992 34,000 46,300 2001 31,500 （占男性恶性肿瘤 11%） 病患死亡率 25.7% 25.5%,不同国家年龄调整死亡率（1/10万）（美国癌症协会 1992） 前列腺癌 乳腺癌 瑞士 22.0 3.0 挪威 21.2 3.2 冰岛 19.8 2.9 瑞典 19.0 3.2 丹麦 17.7 28.3 荷兰 17.7 26.8 法国 17.3 19.6 德国 16.7 23.2 加拿大 16.7 24.2 澳大利亚 16.6 20.6 美国 15.7 22.4 英国 15.6 29.4 意大利 11.8 20.6,前列腺癌 乳腺癌 墨西哥 9.3 7.2 以色列 9.2 22.9 希腊 8.0 15.4 新加坡 4.8 14.3 香港 2.9 8.4 日本 3.5 6.0 韩国 0.5 2.6 中国 2.4 4.7 我国前列腺癌发病占第 13 位，发病构成为 0.6 %， 占男性恶性肿瘤死因第 14 位，死因构成为 0.5 %， 发病率占男性人口 60 年代 0.48 / 10万 90 年代 2.40 / 10万,美国不同种族人群前列腺癌的发病率 (Greenlee RT, 2001) 黑人 225.0 / 10万 白人 145.8 / 10万 西班牙裔人 101.6 / 10万 亚太地区裔人 80.4 / 10万 印地安人 45.8 / 10万, 目前欧美多数国家，前列腺癌是男性最常见的恶性 肿瘤，发病超过肺癌，36.0 81.9 / 10万，占据 第 1、 2位。 亚洲国家前列腺癌的发病率普遍较低，2.39.8 / 10万 北京地区前列腺癌 ( 1985 1987 ) 年标化发生率为 2.14 / 10万，死亡率为 1.19 / 10万； 1997年全国30个省、市、自治区187所医院调查结果 提示 前列腺癌 的发生率上升了2 3 倍。,二、病因学,1. 遗传因素，地域环境与社会生活方式相关于 CaP 的发生 386 例丹麦，258 例日本 BPH / CaP 患者比较， 日本人血清睾酮、雌二醇、性甾类物质结合球蛋白 和二 氢睾酮水平均低于丹麦人。 Carter HB 报告，尸检所发现隐匿型 CaP 的年龄发 病专率在美国和日本是相同的，但进展为临床癌， 美国是日本的4倍。, 宦官和被去势的囚犯极少发生 CaP; 输精管切除术和镉的职业暴露可能 CaP 相关; 健美运动员大量摄入甾类物质可能成为病因。,2. 家族性前列腺癌, 9 % CaP 与家族遗传相关； 遗传承递符合孟德尔规律，常染色体显性遗传模式； 风险因素：先证者 ( Proband ) 发病年龄较早 和 多个家系成员患病； 43 % 者在 55 岁前发病，85 岁前已有 88 % 者患病。,3. 细胞遗传学异常, 晚期 CaP 有较高 del(10q) 或 del(7q) 出现的几率； Carter报告 标本的 61 % 发现有等位基因的丢失 (LOH) , 多发生于 10q 和 16q ； 20 % 出现 del(17p), (18q) 和 (13q); 肿瘤抑癌基因 P53, DCC 和 RB 恰位于上述区域； CaP 的致癌基因可能位于 10q 24 - q ter 区； RB 基因失能或 p53 基因突变可能为 CaP 的活化因素。,4. 影响雄激素生成、活性和代谢的基因均密切相关于 CaP 的发生, 种族差异的遗传基础在于基因单核苷酸多态性的 差异 SNP ( single nuclear polymorphism ) 合成酶 CYP17 和 SRD5A2 基因 雄激素受体（AR ）基因 维生素 D 受体（VDR ）基因,5. CYP17 基因的多态性, 位于chr.10，编码细胞色素 p450c17 酶， 介导由胆固醇合成睾酮过程中两个关键酶的活性： 17 羟化酶和 17，20 裂解酶。 在 CYP17 基因 5，端启动子区 翻译起始点上游 第 34 个碱基或转录子起始点下游 第 27个碱基处， 存在一个 T-C 多态位点，决定等位基因 A1 或A2 。 认为 A2 可增加基因转录效率，提高酶的活性， 促进睾酮合成。, Stanford JL（2002）报告 携带 A2 等位基因的白人 更多发生 CaP ； Gsur A（2002）报告奥地利 A2 /A2 基因型男性 发生 CaP 的危险性明显上升。 北京大学泌尿外科研究所报告 A1/A1、 A1/A2、A2/A2 三种基因型血清睾酮无 显著差异，与 CaP 的发生无相关，但在 68.8 岁 年龄组， A1/A1 型与 CaP 的发生密切相关。 日本报告 等位基因 A2 与 CaP 的发生无相关，而 A1/A1 型 CaP 的危险性明显高于其它型。,6. SRD5A2 基因的多态性, 位于 2p23 SRD5A1 编码 5还原酶 I 表达于肝脏和皮肤； SRD5A2 编码 5还原酶 主要表达于前列腺组织, 将活性 低的睾酮 转化为高活性 双氢睾酮（DHT）， 与雄激素受体的结合率是睾酮的 4 5 倍。 SRD5A2 存在两个多态位点A49T，第 49 密码子丙氨酸（Alanine）为苏氨酸（Thresnine） 取代，表达于美国人和西班牙人，与 CaP 发生， 高 TNM 分期、PSA 值和 Gleason 评分 密切相关。V89L，第 89 密码子缬氨酸（Valine）为亮氨酸（Leucine） 取代，多表达于亚洲人，编码低活性 5 还原酶 。, 中国人群，CaP 和 BPH 组间 A49T 和 V89L 表达频度 无显著性差异； 日本人群，V89L 基因型在 CaP 和对照组的表 达频度分别为 29.3 % 和 24.6 %， 无统计学意义。,7. AR 基因 CAG 的重复长度, DHT-AR 复合物与特定 DNA 区域结合，调控 特定 mRNA 的转录，表达 DHT 对前列腺上皮 细胞 的生物活性。 AR 基因 N- 端转录激活区可有 CAG、GGN、 GCA 等多种三核苷酸重复序列 的变异形式， 其中 CAG 的重复长度与 AR 的转录活性负相关， 从而与 CaP 危险度及 TNM 分期，Gleason 评分 负相关。, Ingles SA（1997）报告 CAG重复 墨西哥人 美国白人 美国黑人。 中国汉族 CAG 平均重复长度为 23； 20者仅占 10 %； 50 % 为阴性； PSA 4 10 ng/ml 时，对 CaP 诊断的敏感性为 25 %； 前列腺活检致 PSA 升高，中值 7.9 ng/ml，约 15 天后 回复； TURP 致 PSA 升高，中值 5.9 ng/ml，约 17 天后回复； 非那甾胺（保列治，5-还原酶 抑制剂），5 mg / 天， 3 个月，PSA 可下降 50 %。,(2) PSA 在血清中的分布 两种形式：与血浆蛋白结合 或 游离存在。 PSA 形式 百分构成 与蛋白结合的 PSA 60 95 % 1 抗糜蛋白酶（ACT） 60 90 % 2 巨球蛋白（A2M） 10 20 % 1 蛋白酶抑制物（API） 1 5 % 游离 PSA 5 40 % 临床 总PSA，不包括A2M - PSA，其分子的空间 排列屏蔽了特征性抗原，无法为免疫化学法检测。,（3）以 PSA 为基础引申的临床相关指标 年龄标准化 PSA PSA 速度 （PSAV，PSA - DT） PSA 密度 （PSAD，PSACV） 游离 PSA / 总 PSA PSA 半值时间,（4）年龄标准化 PSA 1993 年 Oesterling 根据随年龄增加，由于前 列腺亚临床感染或微小非典型增生病灶，致 PSA 水平相应提高，提出 年龄标准化 PSA 概念。 年龄标准化 PSA 参照值（ng/ml）及其特异性（%） 年龄域 黑人 白人 亚洲人 4049 02.0 (93) 02.5 (95) 02.0 (95) 5059 04.0 (88) 03.5 (95) 03.0 (95) 6069 04.5 (81) 04.5 (95) 04.0 (95) 7079 05.5 (78) 06.5( 95) 05.0 (95), 对 5059 岁男性 CaP 检出率可提高 15（818）% 但同时增加了45 % 的活检操作； 对 60 岁男性 检出率下降 4 22 % 活检率减少 21 %； 对 70 岁男性 减少了 44 % 的活检 因此约 50 %的局限性 CaP 可能漏诊。 实际应用价值有待改进。,（5）PSA 速度（PSA Velocity） 1992 年 Carter 首先提出； CaP 前 5 7 年，PSA 随年龄增长缓慢线性上升， PSAV 正常值 0 - 0.3 ng/ml 年，CaP 快于 BPH； PSAV 0.75 ng/ml 年 诊断 CaP 的敏感性为72 %，特异性为 95 %； 当 PSA 4 ng/ml 时 PSAV 正常值调整为 0.4 ng/ml 年；, 两年内检测 3 次 PSA PSAV=( PSA2 - PSA1 )+( PSA3 PSA2 ) / 2（年） 3 次 PSA 检测超过 2 年，或检测间隔 1.01.5 年 PSAV=（1/2）( PSA2 PSA1 ) / 时间1-2 +（PSA3 PSA2）/ 时间2 -3 生理性 PSA 缓增掩盖了 CaP 的发生; 长时间 PSA 的监测可能延误 CaP 的确诊； BPH，尿路梗阻，生理差异，检测方法可能造成 误差；, PSAV 不适于CaP 筛查，但可用于低风险群体检测； 可用于 70 岁，不适宜根治性治疗的群体； 对于第一次活检（ - ）者，决定何时再次活检。,（6）PSA 密度 （PSA density) 正常参考值 PSAD 0.15 PSAD=血清PSA值 / 0.5（前列腺长宽厚）cm3 前列腺癌 PSAD 一般较 BPH 高 10 倍； PSA 0.15， 应予前列腺活检； 经直肠超声测定前列腺体积 难于精确； 前列腺移行带 PSAD 可能更有应用价值。 PSA癌体积（PSA Cancer Volume） 计算每 cm3 癌组织所产生的癌特异性 PSA 值。,（7）游离 PSA（f PSA）与 总PSA（t PSA）的比值 CaP 血清 t PSA 的主要构成是复合 PSA（ c PSA） CaP f PSA 明显低于 BPH，原因尚不明确； 参考界定值为： f / t PSA 0.15 c / t PSA 0.25, Catalona WJ 1998 年报告 DRE（一） PSA 4 - 10 ng/ml 773 例 f/t PSA 界定为 0.25 敏感性为 95 % 免除 20% 活检； f/t PSA 界定为 0.22 敏感性为 90 % 免除 29% 活检； Djavan B 2000 年报告 PSA 4 - 10 ng/ml 首次前列腺活检 ( - ) 820 例 f/t PSA 界定为 0.3 时 敏感性 90 % 免除 50% 的第二次活检。,（8）前列腺特异膜抗原（PSMA） 750 个氨基酸组成的前列腺上皮细胞 跨膜糖蛋白； 在正常前列腺上皮细胞，CaP 癌细胞膜 阳性表达； 在 高分级 CaP 淋巴结 / 骨转移 CaP 激素非依赖 性 CaP 高表达； 外周血 PSMA 难于为免疫组化方法检测，应予 RT-PCR 技术检测 PSM-mRNA；, 我院对 CaP 及对照群体 298 例 PCR 检测， CaP 诊断敏感性为 86.7 %，特异性为 96.5 %； 对高分期 CaP 和激素难治 CaP 更为敏感； 作为血液中微量癌细胞的基因标志，可早期提 示 CaP 血行转移； 单抗 mAb HuJ 591 可识辨 PSMA 的膜外部分， 因而成为理想的 单克隆抗体 的 治疗靶。,四. 前列腺癌的治疗原则, 前列腺癌（CaP）临床进程缓慢，自然病程长，对于 部分早期诊断，无症状的高龄患者 可予随诊观察。 对于临床分期 T1a T2b NO MO 的患者， 可选择 根治性前列腺切除术（RPT） 或 根治性放射治疗（EBRT，3D-CRT）。 对于局部进展的 T3 4 患者， 可选择 放射治疗联合内分泌治疗（ADT） 或 单纯内分泌治疗。 播散性 CaP，应予 内分泌治疗或联合以化疗，或 新药 物的靶向治疗，辅助以 局部治疗。,1. D,Amico AV 1998 年提出的 CaP 危险度评价系统及 美国 CaPSURE 集合 8685 例 临床资料的相应结果 危险度 5 年 生化无复发生存率低危 PSA10 ng/ml, GS 6, T1-2a 85 % 中危 PSA 10.0120 ng/ml, GS 7, T2b 50 % 高危 PSA 20 ng/ml, GS 8, T3-4（T2c） 33 % JAMA 280:969, 1998,2. 美国超过30个研究单位和大学泌尿系纵向观测资料 提示 随时间进程，CaP 危险度 的构成在移动 1989-1990 2001-2002 低危 31.2 % 47.7 % 中危 28.0 % 37.5 % 高危 40.9 % 14.8 %（P0.0001） 目前（2000 2002）这种移动仍在继续 低危由 45.5 % 上升为 49.5 % 高危由 17.8 % 下降为 14.0 % J.Urol 170:S21, 2003,分析认为 1989-1990 2001-2002 T1-2 88.2 % 96.5 % 其中 T1 16.7 % 48.5 %（ P 20 32.8 % 7.2 % （ P0.0001 ）但 GS6 77.1 % 66.4 % 其中GS 2-4 33.3 % 1.6 % GS 7 12.9 % 24.8 % GS 8-10 7.2 % 13.8 % （P=0.003） J.Urol 170:S21, 2003,3. 前列腺癌 自然病程的观察 受到伦理学的批评 以局限 CaP，单予 RPT 患者的回顾，描述 转归预测 Johns Hopkins Hospital 1982-1997 1997 例 回顾 10 年 15 年 肿瘤生存专率 94 % 91 % （95% CI. 92%-96%) (95% CI. 87%-94%) 无转移生存率 87 % 82 % （95% CI. 76%-88%) 其中组织学分级 低 100 % 中 91 % 高 43 % JAMA 281:1591, 1999,RPT 后 15 年 观察期内 生化失败（BCF） 15 %（ 315 / 1997 ） BCF 中发生转移 34 % （103 / 304） 5 年无转移生存率 63 % 转移生存率 43 % 生化失败 到出现 临床转移 中值时间 8 年 转移 发生后到 癌死亡 中值时间 5 年 JAMA 281:1591, 1999,4. Cox 比例风险回归分析，在生化失败后，下述因素 对临床出现转移的风险预测，具有显著差异统计学 的 提示意义（P 0.001)Gleason Score 8 10 vs. 5 7 PSA 复发时间 2 年 vs. 2 年PSA DT 10 个月 vs. 10 个月 JAMA 281:1591, 1999,五 根治性前列腺切除手术（RPT) 的适应证 心肺功能的储备能力较好，预期生命在 10 年以上； 前列腺穿刺活检阳性 或 TURP 病理证实为 CaP； 临床推断分期为 T1b, T2a,b 或 低分化的 T1a 病变； 无盆腔淋巴结转移 及 远位转移 局部进展期 CaP ( T3-4 NO-2 MO )： 扩展达包膜外，侵犯区域淋巴结，浸润周围组织结构， 但无 远位转移。 无手术（RPT + LND ) 治愈可能 推荐 EBRT + ADT, RPT 的手术死亡率为 1 5 % 术后主要并发症是 性能力 和 尿控能力 的丧失； 以前阳痿发生率高达 90 %， 但患者阴茎感觉正常，可达性高潮； 1982 年 Walsh PC 和 Donker PJ 描述了支配阴茎 海绵体的 盆神经丛 及其分支结构，提出 保留性 神经的 RPT 术式， 术后 1 年内，50 % - 80 % 的患者 性功能 可恢复 正常。,盆神经丛 位于肛管齿状线上方 5 11 cm 直肠侧面，中心 与精囊尖部 相对； 神经分支支配 膀胱、输尿管、精囊 及 前列腺， 其终末支 穿出盆腔 支配 阴茎海绵体； 终末支 与 被膜血管 共同构成 左右支 血管神经束， 走行于前列腺背外侧； CaP 突破被膜，侵犯血管神经束 或 RPT 损伤， 导致阳痿。,20 年来 RPT 的其他改进 经耻骨后入路 较会阴切口，视野清楚，可整块 切除前列腺，两侧精束，输精管壶腹部 及 膀胱 颈部袖状切除，同时可探查切除 盆腔淋巴结。 前列腺尖部准确解剖，保留 控制尿道横纹肌/平 滑肌的神经丛分支，改善了术后的 控尿能力。 切除 髂内与闭孔淋巴结，保留 髂外动脉表浅淋 巴管，缓解了术后的 下肢水肿。 背静脉丛精确解剖，创造无血视野，手术输血 2 %。 输精管、精囊切除，避免切入 前列腺尖部，降低 手术切缘阳性率。,Johns Hopkins 医院 1982 1991 T1-2 RPT 955 例10年 生化控制率 70 % 生化失败，临床（一） 23 % 局部复发率