血友病2016

血友病的诊断与治疗,慨述临床表现实验室检查诊断与分型治疗和管理,概述,血友病是一种X染色体连锁 隐性遗传性 疾病， 也是一种出血性疾病。 X染色体长臂末端的凝血基因缺陷、缺失、 重排及点突变等 是体内凝血因子或凝血因子部分 或全部缺乏 自幼起病， 几乎所有病人为男孩，女孩极少 。 血友病A（F 缺乏） 血友病B （ F缺乏 ）为 85% 15%,概述,创伤后或自发的出血，出血后的 凝血 过程慢或出血不 止，伴随终生，造成 终生残疾或死亡。 患病率为5-10/10万人口 ， 无种族地域差异。我国诊治现状很差： 缺乏诊断，误诊漏诊率高；缺乏正规治疗，人均使用八因子处于全球很低水平（0.03%），关节致残率77.7%；血浆替代治疗易传播疾病，负担加重；疾病遗传咨询缺失，后代受苦受累，家庭不和谐。 预防治疗人数10%。,主要表现为全身各部位均可发生出血关节最为常见，肌肉出血次之，内脏出血少见，但病情常较重为延迟、持续而缓慢的渗血 出血发作是间隙性的，数周、数月，甚至多年未发生严重出血并不少见出血症状的轻重与发病的早晚与凝血 因子活性水平有关 出血,临床表现,临床表现,颅内出血可突然死亡，严重出血发生失血性休克致死。 首次出血常为婴儿学步前皮肤及软组织瘀斑、皮下血肿；走路后出现关节及肌肉出血。反复关节出血及无合适治疗可逐渐形成血友病性关节病，肢体残疾，生活质量下降，甚至无法获得教育及生活不能自理生活。治疗相关并发症如血制品相关感染性疾病,实验室检查,筛选试验 ：内源途径凝血试验（APTT）、外源途径凝血 试验 （PT）、纤维蛋白原（Fg）或凝血酶时间（TT）、出血时间、血小板计数、血小板凝聚试验等，除APTT异常外，其余均正常。,实验室检查,确诊试验：因子活性（F C）测定和因子活性 (F C）测定可以确诊血友病A和血友病B， 可进行血友病分型 。 因子活性水平有助于病情评估和确定治疗方案,实验室检查,基因诊断： 主要用于携带者检测和产前诊断，可避免血友 病胎 儿的出生。 获取胎儿NDA，通过DNA基因型和遗传表型确 定胎儿性别，判断血友病或携带者。 妊娠18-20周可在胎儿镜下取脐静脉血，测定F C 等。,实验室检查,抑制物筛查 长期使用凝血因子可能会产生抑制物 抑制物是一种抗体，作用于相应的凝血因子，活性减低 临床上采用以往所用剂量凝血因子替代治疗时，出血仍 不能控制，要考虑是否存在抑制物？ 抑制物筛查一般半年1次检测，围手术前。 抑制物滴度测定 2001年国际血栓与止血学会规定以5BU为界， 若抑制物滴度5BU/ML，则为高滴度抑制物；若抑制物滴度 5BU/ML，则为低滴度抑制物。,内脏、颅内出血及关节病变畸形等： CT、X-RAY、MRI及B超等,诊 断,病史 男孩 自幼易皮肤瘀斑、自发出血、 外伤或手术后过度出血、家族史临床表现 关节、肌肉等部位出血初步筛查试验 APTT延长、PT正常、血小板计数正常确诊试验 测定因子或活性水平,血友病A/B临床分型（表1）,因子活性水平 临床分型 出血症状 5%且40% 轻型 手术或外伤可致非正常出血 1%且5% 中型 小手术/外伤后可有严重出血， 偶有自发性出血 1% 重型 肌肉或关节自发性出血，血肿,治疗与管理,血友病本身不是残疾，没有得到充分治疗可变成残疾。判断血友病治疗是否成功的重要标志：关节是否健康。关节健康就没有残疾，也是治疗的最终目标。早诊断与治疗，可降低致残率，提高生活质量。替代治疗是血友病目前最有效的止血方法。紧急救治危及生命的出血，需要多学科协作。,治疗与管理,治疗模式的转变 ：预防治疗明显优于按需治疗，足量预防治疗追求0出血。改善我国血友病诊治状况的重点首先是在儿童患者。应从娃娃抓起！血友病是终生性疾病，血友病儿童要健康成长需要一个专业综合管理团队包 括血液科、康复科、外科、放射科、口腔科、心理科、 护理部及遗传咨询等，还需要社会的关注，好的医保政策，充足的因子制剂保障，期待新药的研发。,治 疗,按需治疗 有出血表现时输入相应的凝血因子制品 原则 早期足量足疗程 制剂选择 血友病A首选F浓缩制剂或基因重组F， 其次可以选择冷沉淀； 血友病B首选F 浓缩制剂或基因重组F 或 凝血酶原复合物（PCC)； 上述制剂均无法获得，或APTT延长疑诊 为血友病又无法确认A或B时，可选择 新鲜冰冻血浆（ 10ml/kg . 次）。 伴随抑制物患者，可选择PCC或rhFa。,治 疗,按需治疗剂量 1、计算方法 ： F首次需要量（需要达到的 F浓度 患者基础的 F浓度）体重0.5； 在首剂给予之后每8-12小时输注首剂一半。 F 首次需要量（需要达到的F 浓度 患者基础的F 浓度)体重； 在首剂给予之后每12-24小时输注首剂一半。,治 疗,2、欲达到因子水平和疗程：国内多使用下列治疗（表2） 表2 血友病凝血因子制品治疗的欲达到 因子水平和疗程 出血程度 欲达因子水平（%） 疗程（d） 极重度（颅内出血）及大手术 60-80 10-14 重度（威胁生命出血：包括消化道 40-50 7-10 出血、腹腔、咽喉、髂腰肌等）中度（关节、非危险部位肌肉等出血） 30-40 5-7轻度（皮下、非危险部位软组织等出血） 20-30 3-4,治 疗,急救处理 危及生命的情况：中枢神经系统/头部出血、颈部/舌或喉部出血、胃肠道出血、腹腔内出血、髂腰肌出血、严重创伤出血等。 处理原则：维持生命体征，尽早足量替代治疗。,治 疗,辅助治疗 RICE 在没有因子的情况下，可部分缓解关节或肌肉急性 出血。休息（Rest）冰敷（Ice） 压迫（Compression） 抬高(Elevation）止痛药物 ： 可选用对乙酰氨基酚和（弱、强）阿片类药物，禁用阿司匹林和其他非甾体抗炎药。 补充铁剂：婴幼儿反复出血易患IDA。物理治疗和康复训练,治 疗,预防治疗: 定义 是有规律地输入凝血因子，保证血浆中的因子 (F C/ F C)长期维持在一定水平，从而减少反复出血、致残，力争患儿健康成长。 有其特殊意义： 明显减少出血次数，尤其是威胁生命的出血事件；明显减缓关节损害程度与进度及改变高致残率；明显改善生活质量。 文献显示，开始预防治疗年龄越早，关节功能保护得越好。,儿童处于骨骼关节发育期易受伤害，但疗效也易于体现。 儿童需要因子剂量相对少，社会与家庭较易承受。 青春期后骨骼成熟，出血较稳定，儿童预防治疗在其人生中有事半功倍的作用。 预防治疗也有其缺点 ： 需要因子剂量及费用增加 ，频繁注射。,预防治疗级别,初级预防 不出血或第二次关节出血之前或2岁前即开始实施预防治疗，定期连续治疗。 次级预防 2岁后开始或第2次或更多次关节出血后或MRI等关节病变前开始 三级预防 关节病变已形成后开始,预防治疗 低量预防 中量预防 足量预防 5-10IU/kg 15-20IU/kg 25-40IU/kg 2-3/w 2-3/w 2-3/w 30IU/w 45-60IU/w 75IU/w,预防治疗方案,2013WFH指南推荐方案 Malm 方案： 每次25-40IU/kg 每周3次 Utercht方案： 每次15-30IU/kg 每周3次,血友病诊断与治疗中国专家共识(2013年版） 中国血友病协作组儿童组/预防治疗组试行方案： A型血友病F10IU/kg ，biw 国内目前预防治疗剂量大部分为F10IU/kg ，biw,各血友病治疗协作组： 低剂量预防治疗中关节出血事件有发生 但比按需治疗（年出血44次）要明显减少。 足量预防治疗追求关节0出血，随访12个月，0出血42%。 提出新的建议：足量预防治疗。 20-40IU/kg，biw,环境,获得,生活方式,遗传,环境治疗方案创伤重复活动大出血炎症应激,接受治疗诊断护理浓缩因子,生活方式药物依从性社会心理因素,遗传潜在的滑膜增生疾病调节剂炎症新生血管形成（C-MYC）凋亡（MDM2）软骨反转（BMP）,精准医疗,管 理,理想的血友病综合关怀状态 血库和浓缩因子制造商 医学专家和医疗机构 卫生和社会福利系统 国家和国际血友病组织 血友病综合关怀四者缺一不可，血友病诊疗中心是实现综合治疗的最佳平台。,需要医生、相关学科及护理组成管理团队社会关注和政府投入企业的赞助和新药的研发需要患者和家属的依从,追求一个没有出血的世界，不放弃每一个人,病史、体检、血