杨菲超急性期个体化抗血小板治疗策略

缺血性卒中超急性期个体化抗血小板治疗策略,太钢总医院神经内科 杨菲,目录,阿司匹林是缺血性卒中急性期（AIS）抗血小板治疗的基石超急性期氯吡格雷+阿司匹林双抗治疗抗栓治疗风险防范及管理策略,目录,阿司匹林是缺血性卒中急性期（AIS）抗血小板治疗的基石超早期氯吡格雷+阿司匹林双抗治疗抗栓治疗出血风险管理策略,急性缺血性卒中（AIS）是最常见的卒中类型,4,急性缺血性卒中（AIS）是最常见的卒中类型，占全部脑卒中的60-80% 卒中急性期的时间划分尚不统一，一般指发病后2周内 超急性期一般是指卒中发作后24h、TIA发作后48小时,2014年中国急性缺血性脑卒中诊治指南,中国临床医生. 2011;39(3):67-73,中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014,急性缺血性脑卒中的处理应强调早期诊断、早期治疗、早期康复和早期预防再发,中国临床医生. 2011;39(3):67-73,急性缺血性卒中（AIS）早期治疗手段中，静脉溶栓仍然是首先要考虑的超早期治疗策略,对于缺血性卒中发病3h内（ , A）和3-4.5h（ , B）的患者，应根据适应症严格筛选患者，尽快静脉给予rtPA溶栓治疗,2014年中国急性缺血性脑卒中诊治指南1,2013年美国ASA/AHA急性缺血性卒中早期治疗的指南2,中国临床医生. 2011;39(3):67-73Stroke. 2013 Mar;44(3):870-947.,对于不符合溶栓指征且无禁忌症的急性缺血性卒中患者，应及时给予抗血小板治疗,2014年中国急性缺血性脑卒中诊治指南1,2013年美国ASA/AHA急性缺血性卒中早期治疗的指南2,中国临床医生. 2011;39(3):67-73Stroke. 2013 Mar;44(3):870-947.,国内外指南同时指出,IST 研究和 CAST 研究奠定了阿司匹林在AIS抗血小板治疗中的基石地位,28%,P0.05,14天卒中再发风险,9%,P0.05,14天死亡或非致死性卒中再发风险,发生率,发生率,14%,P=0.04,14天卒中再发风险,发生率,Lancet 199; 349:156981; 2. Lancet. 1997;349:1641-49,IST 研究（N=19,436）,CAST 研究（N=21,106）,IST研究：缺血性卒中发病后48h内服用阿司匹林（300mg/d）或安慰剂，观察14天。 CAST研究：缺血性卒中发病后48小时内开始服用阿司匹林（160mg/d）或安慰剂，并维持至少4周。,基于两大研究结果，国内外指南推荐AIS应使用阿司匹林抗血小板治疗,1. Stroke.2013 Mar;44(3):870-9472.中国临床医生. 2011;39(3):67-73,中国急性缺血性脑卒中诊治指南20142,美国AHA/ASA 急性缺血性脑卒中早期治疗指南20131,对于不符合溶栓适应症且无禁忌症的缺血性脑卒中患者应在发病后尽早给予口服阿司匹林 150-300mg/d。 溶栓治疗者，阿司匹林等抗血小板药物应在溶栓24h后开始使用。 对不能耐受阿司匹林者，可考虑选用氯吡格雷等抗血小板药物。,对于大多数患者应在卒中24-48h内给予阿司匹林（起始剂量325mg）.,AIS：缺血性卒中急性期,9,目录,阿司匹林是缺血性卒中急性期（AIS）抗血小板治疗的基石超早期氯吡格雷+阿司匹林双抗治疗抗栓治疗出血风险管理策略,2014年AHA/ASA二级预防指南：首次对卒中/TIA急性期抗血小板治疗进行推荐，体现对全程二级预防的重视,急性期,长期,早期治疗指南5,6,7,8,二级预防指南1,2,3,缺血性卒中/TIA患者,急性期,长期,2014年二级预防指南4,缺血性卒中/TIA患者,首次在一部指南中同时给出对卒中/TIA患者急性期和长期二级预防的抗血小板治疗建议,Stroke. 2006;37:577-617; 2. Stroke. 2008;39:1647-1652; 3. Stroke. 2011;42:227-276; 4. Stroke. 2014;45:00-00. DOI: 10.1161/STR.0000000000000024 5. Stroke. 2003;34:1056 1083; 6. Stroke. 2005;36:916-921; 7. Stroke. 2007;38:1655-1711; 8.Stroke.2013Mar;44(3):870-947,双抗治疗可能获益更多的缺血性卒中（IS）人群,高危TIA/轻型卒中患者症状性颅内动脉狭窄（sICAS）患者发病机制是动脉源性栓塞的IS患者主动脉弓源性的IS患者支架植入（裸支架）的IS患者合并ACS的IS患者阿司匹林抵抗的IS患者,双抗治疗可能获益更多的缺血性卒中（IS）人群,高危TIA/轻型卒中患者症状性颅内动脉狭窄（sICAS）患者发病机制是动脉源性栓塞的IS患者主动脉弓源性的IS患者支架植入（裸支架）的IS患者合并ACS的IS患者阿司匹林抵抗的IS患者,2014年AHA/ASA指南抗血小板治疗意见主要针对两类人群进行推荐更新,急性期轻型卒中/TIA 患者,合并重度颅内动脉狭窄（ICAS）的卒中患者,2014 AHA/ASA 卒中/TIA 二级预防指南,Stroke. 2014;45:00-00. DOI: 10.1161/STR.0000000000000024,轻型缺血性卒中/TIA患者在发病24h内即可启动阿司匹林 + 氯吡格雷双联抗血小板治疗，并持续90天（b类，B级）,AHA/ASA 指南对于急性期抗血小板治疗的推荐变迁,2014 二级预防指南5,Stroke. 2003;34:1056 1083; 2. Stroke. 2005;36:916-921; 3. Stroke. 2007;38:1655-1711; 4.Stroke.2013Mar;44(3):870-9475. Stroke. 2014;45:00-00. DOI: 10.1161/STR.0000000000000024,指南的推荐意见是基于循证研究证据的推荐,MATCH研究1,SPS3研究4,FASTER研究3,CHANCE研究5,Lancet 2004; 364: 331337； 2. J Am Coll Cardiol 2007;49:19828； 3. Lancet Neurol 2007;6:961-969； 4. N Engl J Med 2012;367:817-25； 5. N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.,2007,2004,2012,2013,CHARISMA研究2,长期二级预防研究,急性期研究,2014 AHA/ASA 卒中/TIA 二级预防指南引用的双抗临床研究,FASTER 和 CHANCE 研究为高危TIA和轻型卒中患者早期使用双抗治疗提供了证据,入选标准,给药方案,发病24h内的TIA/轻型卒中患者,发病24h内的高危TIA/轻型卒中患者,双抗组： 氯吡格雷（起始负荷剂量300mg+之后75mg）+阿司匹林 90天单用阿司匹林组,FASTER 研究,CHANCE 研究,双抗组： Day 1：氯吡格雷负荷剂量300mg+阿司匹林75-300mg Day 2-21：氯吡格雷75mg+阿司匹林75mg Day 22-90：氯吡格雷 75mg单用阿司匹林组：首日75-300mg，随后75mg,FASTER研究：TIA/轻型卒中患者发生卒中24h内接受氯吡格雷+阿司匹林治疗有降低卒中再发风险的趋势,3.8%,90天卒中再发风险,一项共纳入392例TIA/轻型卒中患者的随机对照、多因素分析研究，在患者卒中发生24h内分别给予氯吡格雷（起始负荷剂量300mg+之后75mg）+阿司匹林或单用阿司匹林；给予辛伐他汀或安慰剂，随访90天。,Lancet Neurol 2007;6:961969,P=0.19,FASTER研究: TIA/轻型卒中患者发生卒中24h内接受氯吡格雷+阿司匹林治疗并未增加颅内出血风险,Lancet Neurol 2007;6:961969,FASTER研究因入组过于缓慢而提前终止，但提示对于轻型卒中/TIA患者双抗治疗较单药治疗可能获益，且出血风险不高。,CHANCE研究：对高危TIA/轻型卒中患者事件发生24h内尽早给予双抗治疗，较阿司匹林单药可显著降低新发卒中风险达32%,N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.,主要终点: 3个月新发卒中(缺血性/出血性)风险氯吡格雷+阿司匹林 vs. 阿司匹林,32%,无卒中复发生存率,95%,85%,0%,90%,100%,HR：0.68 (95%CI: 0.57-0.81)，P0.001,32%,0,30,60,90,单位：天,氯吡格雷+阿司匹林,阿司匹林,一项大规模针对TIA/轻型卒中患者的多中心、随机、双盲、双模拟、安慰剂对照临床研究；纳入人群为发病在24小时之内的高危TIA患者（ABCD2 4）和轻型卒中患者（NIHSS3），发病后在24h内随机给予阿司匹林或阿司匹林+氯吡格雷；阿司匹林组的给药方案是首日75-300mg，Day2-90阿司匹林75mg;阿司匹林+氯吡格雷组，首日阿司匹林75-300mg+氯吡格雷300mg,Day2-21给予阿司匹林75mg+氯吡格雷75mg,Day 22-90给予氯吡格雷75mg.,次要终点：对高危TIA/轻型卒中患者事件发生24h内尽早给予双抗治疗，较阿司匹林单药显著降低3个月新发血管事件31%,N Engl J Med. 2013 ;369(1):11-9.,新发临床血管事件：缺血性卒中、出血性卒中、心梗或血管性死亡,主要终点: 3个月新发血管事件发生风险氯吡格雷+阿司匹林 vs. 阿司匹林,32%,无新发血管事件生存率,95%,85%,0%,90%,100%,31%,0,30,60,90,单位：天,HR:0.69 (95%CI 0.58-0.82)，P0.001,31%,氯吡格雷+阿司匹林,阿司匹林,CHANCE研究： TIA /轻型卒中患者早期服用短期氯吡格雷+阿司匹林并未增加出血风险,N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.,*GUSTO定义的出血,2014年美国 AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南推荐,（b级推荐，B级证据）,Stroke. 2014;45:00-00. DOI: 10.1161/STR.0000000000000024,氯吡格雷+ 阿司匹林 双抗二级预防用于：,人群：轻型卒中（缺血性）/ TIA 患者起始用药时间：发病24h内即可启动持续用药时间：90天,23,短暂性脑缺血发作与轻型卒中抗血小板治疗中国专家共识2014 推荐意见,具有高卒中复发风险（ABCD2评分4分）的急性非心源性TIA（根据24 h时间定义）或轻型卒中（NIHSS评分3分）急性期患者（起病24 h内），应尽早给予氯吡格雷联合阿司匹林治疗21 d（氯吡格雷首日负荷量300 mg），随后氯吡格雷单药治疗(75 mg/d)，总疗程为90 d。此后，氯吡格雷、阿司匹林均可作为长期二级预防一线用药（I类、A级证据）。,中华医学杂志. 2014;94(27):2092-6,双抗治疗可能获益更多的缺血性卒中人群,高危TIA/轻型卒中患者症状性颅内动脉狭窄（sICAS）患者发病机制是动脉源性栓塞的IS患者主动脉弓源性的IS患者支架植入（裸支架）的IS患者合并ACS的IS患者阿司匹林抵抗的IS患者,SAMMPRIS 研究设计为颅内主要动脉重度狭窄的sICAS使用双抗治疗提供证据,26,入组患者：发病30天内的非致残性缺血性卒中且存在颅内大动脉严重狭窄7099%的患者,积极药物治疗+支架置入术 （N=224）,两组的药物治疗和生活方式干预相同，包括：阿司匹林 325 mg/d + 氯吡格雷 75mg/d 治疗90天，之后阿司匹林单药治疗血压 SBP 140 mmHg ( 130 mm Hg if diabetics) ，LDL-C 1.81mmol/L生活方式干预：控制血糖、非HDL、吸烟、超重和运动不足,预期随访1-3年（平均32.4个月）,N Engl J Med. 2011 ; 365(11): 9931003.,积极药物治疗（N=227）,SAMMPRIS初期研究结果：积极药物治疗组 vs. 支架植入组，30天/1年主要终点事件发生率显著降低,主要终点事件的 Kaplan-Meier曲线,支架植入组,积极药物治疗组,随访时间（月）,主要终点事件：卒中/死亡,累积发生率,N Engl J Med. 2011 ; 365(11): 9931003.,SAMMPRIS长期研究结果：积极药物治疗组 vs. 支架植入组，3年主要终点事件发生率也显著降低,主要终点事件的发生率,主要终点事件：卒中/死亡,累积发生率,支架植入组,积极药物治疗组,随访时间（月）,Lancet2014; 383: 33341,主要终点事件为任何卒中复发事件，包括缺血性卒中和颅内出血。,SAMMPRIS研究：积极药物治疗组 vs. 支架植入组，出血风险显著更低,P=0.009,P=0.04,P50%伴微栓子阳性且同侧颈动脉在3个月内发生过TIA或卒中的患者，旨在评价氯吡格雷联合阿司匹林治疗较单用阿司匹林治疗7天对微栓子的疗效。约40%的人群是在卒中/TIA发生7天内入组。,微栓子数量,微栓子频率（每小时）,P=0.078,P=0.011,P0.001,P=0.001,完成治疗组：氯吡格雷+阿司匹林 vs. 阿司匹林,发生率降低,Circulation. 2005;111(17): 223340.,CLAIR研究：氯吡格雷+阿司匹林治疗颅内外大动脉狭窄伴微栓子阳性的急性卒中/TIA患者7天，显著降低微栓子阳性率,微栓子阳性率,P=0.013,P=0.022,45.5%,48.3%,一项前瞻性、国际多中心、随机、平行对照、结局盲法评定的研究，入选发病7天内的急性缺血性脑卒中或TIA的患者，有供应相应脑区的颅内外大动脉狭窄，并且TCD监测发现有微栓子信号。随机接受连续7天的氯吡格雷（300mg负荷量，继以75mg Qd）联合阿司匹林（75160mg）或者阿司匹林75160mg单药治疗。,Lancet Neurol 2010; 9(5): 489-497,荟萃分析：氯吡格雷联合阿司匹林治疗缺血性卒中/TIA，7天就可显著降低患者的微栓子数量，降低卒中复发风险,发生风险降低,Day 2 微栓子数量,Day 7 微栓子数量,卒中复发风险,P=0.004,P=0.002,P=0.03,CARESS和CLAIR荟萃分析,Lancet Neurol 2010; 9: 48997,Lancet Neurol 2010; 9: 48997,所以，对于临床上颅内外动脉狭窄合并微栓子信号阳性的患者，使用为期1周的双抗治疗会较阿司匹林单药获益更多。,小结,双抗治疗可能获益更多的缺血性卒中人群,高危TIA/轻型卒中患者症状性颅内动脉狭窄（sICAS）患者发病机制是动脉源性栓塞的IS患者主动脉弓源性的IS患者支架植入（裸支架）的IS患者合并ACS的IS患者阿司匹林抵抗的IS患者,入组标准（N=349）：发病在6个月内的TIA或非致残性缺血性卒中（定义为改良Rankin评分4分）或周围动脉栓塞性事件患者事件是主动脉弓源性且经食管超声心动图（TEE）证实的斑块厚度4mm，预期生存期大于3年,R,华法林组(n=174)：INR：23,双抗组(n=171)：氯吡格雷75mg/d+阿司匹林75-150mg/d,一项前瞻性、随机对照、开放标签、终点评估盲法的研究。主要终点：缺血性卒中、心肌梗死、周围动脉栓塞、血管性死亡及颅内出血的复合血管事件次要终点：缺血性卒中/TIA、心肌梗死、血管性死亡、全因死亡、主要终点事件合并大出血、主要终点事件或血运重建、主要终点事件或血运重建或TIA、主要终点事件或全因死亡。,平均随访3.4年,Stroke. 2014;45:1248-1257,ARCH研究为主动脉弓源性卒中患者使用双抗治疗提供了一定价值的参考证据,ARCH研究主要终点：双抗组复合血管性事件发生率略低于华法林组，但未取得统计学差异,复合血管性事件发生率,P=0.2,Stroke. 2014;45:1248-1257,ARCH研究次要终点：双抗组血管性死亡事件发生率显著低于华法林组,血管性死亡事件发生率,Stroke. 2014;45:1248-1257,P=0.013,ARCH研究安全性终点：双抗组较华法林组略优，但无统计学差异,作者在原文结果分析中指出：“对于主动脉弓源性的缺血性卒中/TIA患者，鉴于华法林显著增加的血管性死亡以及INR调整剂量的复杂性，推荐抗血小板治疗。因为长期阿司匹林+氯吡格雷应用会有更多的颅内出血的信号，建议先给予短期双抗治疗（比如3个月），之后氯吡格雷单药长期抗血小板治疗。”,Stroke. 2014;45:1248-1257,2014年美国 AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南首次对主动脉弓源性的卒中患者进行抗血小板治疗,缺血性卒中/TIA患者存在明确主动脉弓粥样硬化斑块，应予抗血小板治疗（，A/新建议）,Stroke. 2014;45:00-00. DOI: 10.1161/STR.0000000000000024,双抗治疗可能获益更多的缺血性卒中人群,高危TIA/轻型卒中患者症状性颅内动脉狭窄（sICAS）患者发病机制是动脉源性栓塞的IS患者主动脉弓源性的IS患者支架植入（裸支架）的IS患者合并ACS的IS患者阿司匹林抵抗的IS患者,支架植入导致的血管损伤是支架内血栓形成的主要原因之一,支架作为血管壁的异物, 可诱导血小板粘附和聚集, 并激活凝血级联反应；高压球囊扩张会导致血管内膜层和中膜层的血管损伤，导致血栓形成分子入血（包括斑块组织）。 从而促进强力血小板聚集，同时抗血小板作用的低反应性会增加支架血栓的风险。 因此，抗血小板治疗是预防支架内血栓形成的最有效办法。,Circulation. 2007;115:1051-1058,国内外指南均推荐PCI术后患者双抗治疗最好持续12个月,接受BMS的非ACS患者术后双联抗血小板治疗至少1个月，最好持续12个月；接受DES植入的非ACS患者术后双联抗血小板治疗至少12个月接受BMS或DES植入的ACS患者术后双联抗血小板治疗至少12个月,1. Circulation 2011;124:2574-2609； 2.中华心血管病杂志 2013;41(3）:183-194,抗血小板治疗中国专家共识2013,ACCF/AHA/SCAI PCI指南2011,我国专家建议，对于IS患者行PTAS术后应及时给予双抗治疗,中华内科杂志.2013,52(3):271-275,PTAS术前氯吡格雷75mg/d+阿司匹林100300mg/d，57d；持续使用至术后69个月改为单一抗血小板药物；如急诊PTAS应于术前氯吡格雷300mg+阿司匹林100300mg顿服。,PTAS 围手术期科学用药与良好预后密切相关，但目前无指南可循。综合此前发表的一系列登记试验结果和国内多中心经验， 2013年症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄血管内治疗中国专家共识建议,双抗治疗可能获益更多的缺血性卒中人群,高危TIA/轻型卒中患者症状性颅内动脉狭窄（sICAS）患者发病机制是动脉源性栓塞的IS患者主动脉弓源性的IS患者支架植入（裸支架）的IS患者合并ACS的IS患者阿司匹林抵抗的IS患者,国内外指南均推荐，合并有ACS的IS患者应给予双抗治疗,美国AHA/ASA 缺血性卒中/TIA二级预防指南 2014,对于缺血性卒中合并ACS或1年内冠状动脉内支架置入患者，应联合氯吡格雷和阿司匹林进行双抗治疗,抗血小板治疗中国专家共识 2013中国缺血性卒中/TIA二级预防指南 2014,1. Stroke. 2014;45:00-00. DOI: 10.1161/STR.0000000000000024; 2.中华心血管病杂志.2013,41(3):183-194; 3.中国医学前沿杂志(电子版).2011,3(3):84-93,双抗治疗可能获益更多的缺血性卒中人群,高危TIA/轻型卒中患者症状性颅内动脉狭窄（sICAS）患者发病机制是动脉源性栓塞的IS患者主动脉弓源性的IS患者支架植入（裸支架）的IS患者合并ACS的IS患者阿司匹林抵抗的IS患者,目前临床上对阿司匹林抵抗患者的常用处理方法,阿司匹林加量？,换用氯吡格雷？,然而，这些方法均缺乏强有力的循证证据,阿司匹林加量？高剂量阿司匹林会显著增加出血风险,Eur Heart J 2009;30(8):900-7.,P=0.009,105%,低剂量阿司匹林( 100mg),高剂量阿司匹林(200mg),PCI-CURE研究：高剂量vs.低剂量阿司匹林大出血风险显著增加105%,大出血发生率,一项随机、对照、双盲试验，共纳入2658例急性冠脉综合征行PCI手术的患者，旨在比较不同剂量阿司匹林治疗的疗效和安全性。其中低剂量组1056例，高剂量组1064例。,53,而且，单用阿司匹林预防卒中复发，获益未能随阿司匹林剂量增加而增加,54,J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;60:197199；,10项研究荟萃分析：不同剂量阿司匹林降低事件发生风险百分比,-13%,-9%,-14%,三组间 P=NS,换用氯吡格雷？阿司匹林抵抗患者使用氯吡格雷的效应更强,2014年美国ASA/AHA卒中/TIA二级预防指南指南中指出1： 对于正在服用阿司匹林期间仍发生缺血性卒中的患者，尚无证据表明增大阿司匹林剂量能够提供额外的益处，但常会考虑换用其他抗血小板药物氯吡格雷要3-7天才能达到稳态的血药浓度2 如果阿司匹林抵抗的患者停用阿司匹林，换用氯吡格雷，就会有3-7天不能发挥抑制血小板的最大作用,1.Stroke. 2014;45:00-00. DOI: 10.1161/STR.00000000000000242. 氯吡格雷说明书,阿司匹林,氯吡格雷,是否应阿司匹林联合氯吡格雷？,那么，在准备停用阿司匹林到氯吡格雷达到稳态血药浓度这段时间，应该如何用药呢？,准备停用阿司匹林，换用氯吡格雷,氯吡格雷达到稳态血药浓度,3-7天,目录,阿司匹林是缺血性卒中急性期（AIS）抗血小板治疗的基石超急性期氯吡格雷+阿司匹林双抗治疗抗栓治疗风险防范及管理策略,能否选择双抗治疗，需要权衡缺血与出血的风险，进行个体化的抗栓治疗,Thromb Haemost 2010;103:1-8,抗凝治疗时如何规避出血的风险出血风险评分HAS-BLED,Chest. 2010 Nov;138(5):1093-1002010 ESC 房颤指南,非溶栓治疗HT的危险因素,卒中的严重度 老年第一次CT扫描存在早期缺血迹象梗死区的大小心源性卒中 高血糖/糖尿病,消化道出血风险评估及管理,双抗治疗,阿司匹林的不良反应机理,抑制PGE2合成,粘膜供血粘液合成碳酸氢盐合成,胃粘膜保护作用,胃粘膜损伤,直接毒性作用,在胃粘膜堆积,阿司匹林缓慢释放,氯吡格雷抑制ADP受体发挥抗血小板作用,抑制血小板生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子,阻碍新生血管生成和影响溃疡愈合,氯吡格雷不良反应的机理,同时,抗血小板药物均存在消化道损伤,2001-2004年内镜下确诊的上消化道溃疡并出血病例2777例，对照病例5532例。,Gut. 2006;55:1731 8.,UGIB*的调整后相对危险比,非ASA的NSAIDs,氯吡格雷,100mg/dASA,5.3,2.8,2.7,*UGIB：上消化道出血,双重抗血小板治疗增加上消化道出血风险,BMJ 2006;333:726732,药物,阿司匹林单药,VKA单药,阿司匹林+氯吡格雷,阿司匹林+VKA,阿司匹林+双嘧达莫,OR（95%CI）,调整OR （95%CI）,以人口为基础的安慰剂对照试验,阿司匹林与氯比格雷合用的上消化道出血的 相对风险是单用阿司匹林的4倍,识别消化道出血高危人群,溃疡病史,65岁以上,联合使用NSAIDs /糖皮质激素,联合多种抗血小板 或抗凝药,上消化出血病史,合并HP感染,预防性治疗,对于需要接受抗血小板治疗的患者，建议对曾有胃肠道 出血史者预防性应用PPI，对于存在多种其