CHC治疗2014

慢性丙型肝炎治疗进展,深圳市人民医院 吴诗品,慢性丙肝治疗的回顾,SVR (%),6,13,41,39,61,0,10,20,30,40,50,60,70,干扰素24 周1998 年,干扰素 48 周1998 年,干扰素+ 利巴韦林1998 年,Pegasys2000 年,Pegasys+ 利巴韦林2002 年,*ITT 分析,75,Pegasys+利巴韦林2002年,取得EVR并坚持全量的病人,国内外慢性丙型肝炎防治指南出台时间,慢性丙型肝炎防治指南发表时间进程,2004,2007,2009,2011,AASLD,中国指南,APASL,AASLD,EASL,AASLD,2012年新的指南更新,2012年APASL丙型肝炎病毒感染诊治共识2012年英国基因1型慢性丙型肝炎蛋白酶抑制治疗共识指南2012年瑞士肝病研究协会关于三联疗法治疗基因1型慢性丙型肝炎的指南,急性和慢性丙型肝炎的诊断,EASL. J Hepatol .2011,55(2):245-264,A1,丙型肝炎的诊断，必须基于酶联免疫方法(EIA)检测抗HCV抗体和采用灵敏的分子诊断方法检测HCV RNA(A1)诊断慢性丙型肝炎必须抗-HCV和HCV RNA同时阳性(A1)必须询问饮酒情况(A1),必须询问病史并进行体格检查(A2)急性丙型肝炎的诊断，必须进行HCV RNA的检测，因HCV RNA会早于抗HCV抗体被检测到,抗-HCV阳性，HCV RNA阴性的急性肝炎患者，35周后应再次检测HCV RNA (B2)抗-HCV阳性和HCV RNA阳性并不能区分急性丙型肝炎和慢性丙型肝炎的急性发作，或慢性丙型肝炎患者因其他原因引起的急性肝炎 (B2)免疫抑制患者需要进行HCV RNA检测，因为可能存在丙型肝炎而抗-HCV检测为阴性 (B2),A2,HCV的预防,A1HCV感染者不能与其他人共用可能受污染的物品，如剃须刀/牙刷/针具性滥交者及同性恋者的预防,B2暴露于HCV污染针头的人群的预防吸毒患者的预防HCV感染孕妇垂直传播（16）的预防 慢性丙型肝炎患者应预防注射甲、乙型肝炎疫苗,C1HCV感染者的家庭成员应至少进行1次抗-HCV检测,C2医务人员应检测抗-HCV；HCV RNA阳性的医务人员应避免有创的 高危操作,EASL. J Hepatol .2011,55(2):245-264,HCV的治疗,EASL. J Hepatol .2011,55(2):245-264,病毒基因型相关的基本疗效和预测因素,预测SVR最重要的基线因素,HCV基因型(A1),IL28B的基因多态性（A1）,肝纤维化分期 (A1),EASL. J Hepatol .2011,55(2):245-264,治疗前的评估,EASL. J Hepatol .2011,55(2):245-264,肝损害和肝纤维化程度的评估,活体组织检查仍是判定炎症分级及肝纤维化分期的标准方法,瞬时弹性成像(TE)可评估慢性丙型肝炎患者的肝纤维化程度,非侵入性血清标志物可诊断明显的肝纤维化(METAVIR评分F2F4),血清检测值的综合分析，TE和血液检测值的综合分析，提高肝纤维化判定的准确性，减少活检来确定肝纤维化程度的需要,A2,A2,A2,C2,EASL. J Hepatol .2011,55(2):245-264,适应证与禁忌症,肝疾病轻微患者,适应症,个体化治疗 (C2),初治患者 (代偿期肝病),考虑治疗 (A2),进展期肝纤维化患者(METAVIR评分F3-F4),立即治疗 (B2),中度肝纤维化的患者 (METAVIR评分F2),尽快治疗 (B2),EASL. J Hepatol .2011,55(2):245-264,慢性丙型肝炎的一线治疗,*不利于应答获得的基线特征：BMI25、胰岛素抵抗、代谢综合征、严重的肝纤维化或硬化、 年龄较大,EASL. J Hepatol .2011,55(2):245-264,治疗的监测,EASL. J Hepatol .2011,55(2):245-264,药物的减量及停用,PEG-IFN 减量,中性粒细胞的绝对值0.75109/L 血小板计数50109/L,PEG-IFN 停用,中性粒细胞的绝对值0.50109/L 血小板计数25109/L 出现严重的无法处理的抑郁症状,RBV 减量,血红蛋白100g/L， RBV应减量， 每次减200mg,RBV 停用,血红蛋白 85g/L,当出现严重的肝脏炎症或严重的败血症时，应停止治疗 (C2),EASL. J Hepatol .2011,55(2):245-264,2011EASL对治疗中病毒学应答的定义,EASL. J Hepatol .2011,55(2):245-264,病毒应答指导的治疗,治疗疗程的确定依赖于治疗过程中的病毒学应答情况所有基因型患者均应在基线、治疗4周、12周检测HCV RNA水平，24周HCV RNA检测在特定患者中有用。HCV RNA消失的时间与获得SVR的可能性直接相关,EASL. J Hepatol .2011,55(2):245-264,2011EASL-基因1, 4型患者RGT,LVL(低病毒载量)：HCV RNA48105 IU/ml RVR：快速病毒学应答；EVR：早期病毒学应答；DVR:延迟病毒学应答；NR：无病毒学应答；PR：部分病毒学应答,EASL. J Hepatol .2011,55(2):245-264,2011EASL-基因2, 3型患者RGT,阴性(RVR),阴性(EVR),阳性,阳性,下降2log或24周仍阳性(NR或PR),停止治疗,阳性,下降2log,但随后阴性(DVR),治疗12-16周,治疗24周,治疗48周,危险因素 (肝纤维化、胰岛素抵抗),0 周 4 周 12 周,HCV RNA,1.与24周的疗程比较，疗程为12-16周的患者复发率较高而使疗效稍有降低，尤其对于基因3型高病毒载量者。RVR:快速病毒学应答；EVR:早期病毒学应答；DVR:延迟病毒学应答；NR:无病毒学应答；PR:部分病毒学应答2. 本图也适用于基因5,6型，但不包括12-16周的疗程 (C2),EASL. J Hepatol .2011,55(2):245-264,目前国外CHC治疗疗效及不足,HCV基因1型患者：标准剂量的聚乙二醇干扰素 (PEG-IFN ) 联合利巴韦林 (RBV) 治疗48周后，40-54%的患者获得SVR (A1)。HCV基因2或3型患者： 标准剂量的聚乙二醇干扰素 (PEG-IFN) 联合利巴韦林(RBV)治疗24周后，65-82%的患者获得SVR (A1)。 EASL. J Hepatol .2011,55(2):245-264,我国CHC治疗优势和劣势,优势：好宿主 IL28B的基因多态性：多为CC型，约占80左右。故SVR率可达70%-80%。 劣势：坏病毒 我国基因1型占绝大多数。我国HCV基因型以1b为主，约占83%；2型占14%；3型占2%。基因型1a 罕见。仍有部分病人达不到SVR 或治疗后复发。,HCV 基因1型是全球及我国的主要流行型,DAAs治疗时代的来临,2011 EASL指南: 2种NS3/4蛋白酶抑制剂Boceprevir和Telaprevir被批准用于初治或对既往PEG-IFN+RBV的标准治疗无应答的HCV 基因1型感染者，可从根本上改变基因1型慢丙肝治疗策略。,EASL. J Hepatol .2011,55(2):245-264,DAAs治疗时代的来临,Ghany MG et al. Hepatology. Oct 2011, 54(4):1433-1444,DAAs治疗机制,Boceprevir（BOC）和Telaprevir 是两种新型的丝氨酸蛋白酶抑制剂，能可逆性与HCV非结构蛋白酶(NS3/4A)活性位点结合，竞争性抑制该酶活性,从而起到直接抗HCV病毒的作用。,Kwo PY et al Lancet 2010;376:705.Schiff E et al J Hepatol 2008;48:S46.,DAAs治疗时代的来临,DAAs：direct-acting antiviral agents现有二种NS3/4蛋白酶抑制剂已被批准用于临床：Boceprevir（BOC）： 2011.5.13 获FDA批准； 2011.7.18 获欧盟批准。Telaprevir (TVR)： 2011年AASLD指南推荐,EASL. J Hepatol .2011,55(2):245-264,美国肝病学会2011年基因1型丙型肝炎诊治指南,Ghany MG et al. Hepatology. Oct 2011, 54(4):1433-1444,2011年AASLD推荐用药,慢性丙型肝炎患者标准治疗方案(SOC)：Peginterferon (PegIFN) 和 Ribavirin (RBV)联合使用对未经治疗患者（初治患者）基因1型慢性丙肝感染的最佳疗法是采用Boceprevir（BOC,博赛普韦）或Telaprevir（TVR, 特拉普韦）联合（不得单独使用） PegIFN 和 RBV (A1)三联治疗 对经治患者推荐方案：采用常规IFN 或 PegIFN 和/或RBV治疗后病毒学复发患者或部分应答者，推荐Boceprevir或Telaprevir 与PegIFN 和基于体重的RBV再治疗 (A1),Ghany MG et al. Hepatology Oct 2011,AASLD指南更新的推荐要点,12：Boceprevir(BOC,博赛普韦 ) Telaprevir (TVR,特拉普韦 )可用于基因1型慢性丙型肝炎以PegIFN+RBV为基础的三联联合优化治疗；但不得单独应用（A1）39：初治丙型肝炎患者（伴或不伴肝硬化时）的三联联合治疗方法，导入（BOC）与随后（TVR）治疗，停药原则1014：再治丙型肝炎患者的三联联合治疗方法与停药原则1517：出现并发症，如贫血，病毒学突破时的处理办法18：IL28B基因型是SOC和新的三联治疗的强有力的预测因素，对于判断治疗应答和疗程都有帮助,Ghany MG et al. Hepatology Oct 2011,博赛普韦不同疗法与SOC的比较,Ghany MG et al. Hepatology Oct 2011Poordad F. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206,n=1097,特拉普韦不同疗法与SOC的比较,Ghany MG et al. Hepatology Oct 2011Jacobson IM. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416,Ghany MG et al. Hepatology Oct 2011Poordad F. N Engl J Med 2011;364:1195-1206 Jacobson IM. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416,谢谢！,丙型肝炎治疗的展望之一,DAA联合PegINF/RBV三联或四联短疗程