慢性淋巴细胞白血病的诊治

慢性淋巴细胞白血病的诊治,定义,慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种进展缓慢的B淋巴细胞增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结等淋巴组织出现大量克隆性B淋巴细胞为特征。本病在西方国家是最常见的成人白血病，在我国、日本及东南亚国家较少见。,临床表现,多见于50岁以上患者，男性多以女性，起病缓慢隐袭，可有疲乏无力、体力下降、盗汗、食欲减退和虚弱等表现，疾病晚期可出现体重减轻、反复感染、出血和严重的贫血症状。80%以上患者有淋巴结肿大，50%的患者有轻到中度的脾脏肿大，部分患者疾病晚期可有肝脏肿大。胸骨压痛罕见。部分患者可出现皮损。CLL易并发自身免疫性疾病，20%的患者直接抗人球蛋白试验阳性，其中近半数有自身免疫性溶血性贫血（AIHA）表现。少数合并免疫性血小板减少症（ITP）、纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）。10%15%患者转化为侵袭性淋巴瘤/白血病，最常见转化为弥漫大B细胞淋巴瘤，称为Richter综合征。,诊断标准, 外周血B淋巴细胞5109/L，且持续3个月。 血涂片中的白血病细胞特征性的表现为小的、成熟淋巴细胞，胞质少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集。涂抹细胞也是CLL的特征。外周血淋巴细胞中幼稚淋巴细胞5109/L和骨髓成熟小淋巴细胞40% 以及免疫学表型特征。淋巴结区包括： 头部和颈部，包括咽淋巴环；腋窝；腹股沟；可触及的脾脏；可触及的肝脏。 体检！,治疗指征,全是症状：过去6个月内非意愿体重减轻10%、难以解释的盗汗1个月、发热（38）2周；进行性脾肿大或脾区疼痛；淋巴结进行性肿大或直径10cm；进行性外周血淋巴细胞增多，2个月内增加50%，或倍增6个月；出现自身免疫性血细胞减少，糖皮质激素治疗无效；骨髓进行性衰竭：表现为血红蛋白和/或血小板进行性减少。,体能状态评分及疾病累积评分,改良疾病累积评分表（M-CIRS）量表 累积系统 评分(0-4分) 心脏 高血压 血管及血液系统 呼吸系统 眼耳鼻喉咽 上消化道 下消化道 肾脏 泌尿系统 肌肉骨骼系统 神经系统 内分泌代谢 精神心理 总分注：合并症的评价MCIRS量表包括14个方面，每个系统疾病的严重程度均分为5级：0： I级 没有损害1： II级 轻微损害，但不干扰正常活动，无需治疗，预后良好2：III级 中度损害，干扰正常活动，需要治疗，预后良好3： IV级 重度损害，可能致残，立即需要治疗，预后较差4： V级 致命性损害，需要紧急治疗，预后严重。若同一系统同时出现一个以上疾病时，只需记录最严重的疾病,体能状态,ECOG(美国东部肿瘤协作组)评分：0 正常生活 有症状，但不需要卧床，生活可以自理50%以上时间不需要卧床，偶需照顾50%以上时间需要卧床，需特殊照顾卧床不起,临床/实验不良预后因素,高龄：患者年龄越大，病情进展可能越差，没有实际年龄界限男性高分期（Rai /或Binet C）体能状态差淋巴细胞倍增时间短（12个月）弥漫性骨髓浸润幼稚淋巴细胞百分比增加高乳酸脱氢酶水平（水平超过正常上限）高2微球蛋白水平（2微球蛋白异常，尤其当水平在4g/ml以上时）可溶性CD23水平升高晚期（Rai /或Binet C）,新的/分子预后不良因素,荧光原位杂交显示17p和11q缺失CD38过度表达（30%）Zap-7020%IGVH（免疫球蛋白重链可变区基因）未突变NOTCH-1（zeta相关蛋白-70）突变脂蛋白脂肪酶高表达特异性micoRNA表达异常,预后指数(IPI),药物治疗分类,初治CLL患者的一线方案选择,需要根据FISH结果、年龄及身体适应性分层治疗 无del(17p)或del(11q) 伴del(17p) 伴del(11q)细胞遗传学不明（未做FISH）：治疗同无del(17p)或del(11q),无del(17p)或del(11q)患者的治疗推荐,年龄70岁或存在伴发疾病(CIRS6分)的患者 Obinutuzumab(GAl01)或者利妥昔单抗联合口服苯丁酸氮芥 低剂量氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗 苯达莫司汀利妥昔单抗(BR)； 苯丁酸氮芥泼尼松利妥昔单抗 CP(环磷酰胺+泼尼松)方案利妥昔单抗； 氟达拉滨利妥昔单抗； 利妥昔单抗、克拉屈滨、苯丁酸氮芥单药治疗,年龄70岁或者70岁但是没有严重伴随疾病(CIRS6分)的患者（化学免疫治疗） FCR(氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗) FR(氟达拉滨+利妥昔单抗) FC(氟达拉滨+环磷酰胺 PCR(喷司他汀+环磷酰胺+利妥昔单抗),伴del(17p)患者的治疗推荐,氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗 氟达拉滨+利妥昔单抗 大剂量甲泼尼龙利妥昔单抗 氟达拉滨+环磷酰胺 苯丁酸氮芥泼尼松利妥昔单抗 环磷酰胺泼尼松利妥昔单抗 无有效方案，推荐临床研究,伴del(11q)患者的治疗推荐,氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗氟达拉滨+环磷酰胺氟达拉滨苯丁酸氮芥泼尼松环磷酰胺 泼尼松,临床试验结果,初诊fit患者（CLL10） FCR vs BR ORR 95% ；CR 39.7% vs 30.8% PFS 55.3月（U-IGVH 42.7月）vs 41.7月（33.6月） 初诊fit患者 CLL11:GA101-Chl vs RTX-Chl PFS 26.7% vs 15.2% COMPLEMENT 1: Oftumumab-Chl vs Chl PFS 22.4月 vs 13.1月P53异常 R/R CLL ibrutinib PFS 28.1月(30月PFS：11q- 74%，无17p/11q 89% ) 初治CLL FCR或阿仑单抗 11月复发/难治 RTX 5.5月， Oftumumab 8月，idelalisib 31月（腹泻/结肠炎）,异基因造血干细胞移植,异基因造血干细胞移植是CLL的唯一治愈手段，但由于CLL主要为老年患者，仅少数适合移植。适应证： Del(17p)TP53缺失突变； Richter综合征。,并发症治疗,Richter综合征：与潜在CLL不相关克隆的Richter综合征患者，应进行大细胞淋巴瘤的标准治疗。对于余下的大多数患者，支持进行临床试验。自身免疫性血细胞减少症：激素是一线治疗。激素无效的患者可选择静脉注射丙种球蛋白（IVIG）、利妥昔单抗、环孢素A及脾切除等。感染：感染的防治包括：CLL化疗前后病毒、细菌、真菌感染的预防和治疗；反复感染者可静脉输注免疫球蛋白；乙肝病毒携带者治疗中的预防等。,疗效标准-1,完全缓解（CR） 需要满足以下全部标准无克隆性淋巴细胞增多无可触及的淋巴结肿大无肝脾肿大无全身症状血红蛋白100g/L中性粒细胞绝对值1.5109/L血小板100109/L,疗效标准-2,完全缓解 (CRi)，但骨髓象恢复不彻底 与完全缓解（标准）相似，不过有1系血细胞持续性减少,疗效标准-3,部分缓解(PR)需满足以下任意2条标准：克隆性淋巴细胞减少50%多达6个淋巴结的淋巴结大小总和减少50%无新发淋巴结肿大之前淋巴结大小无增加加以下标准之一：血红蛋白100g/L或较基线改善50%中性粒细胞绝对值1.5109/L或较基线改善50%血小板100109/L或较基线改善50%,疗效标准-4,疾病进展（PD） 需满足以下任意2条标准（A）：克隆性淋巴细胞较基线升高50%淋巴结大小总和增加50%脾肿大增加50%肝肿大增加50%加以下任意1条标准（B）：中性粒细胞绝对值较基线降低 50%血小板较基线降低50%,疗效标准-5,病情稳定（SD）：无PD+未达到PR疾病进展(PD)：1个A组或 1个B组标准复发：患者达到CR或PR，6个月后PD难治：治疗失败（未获CR或PR）或最